一種埃羅替尼中間體的製備方法與流程
2023-05-20 13:22:16
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種埃羅替尼中間體的製備方法。
背景技術：
鹽酸埃羅替尼(erlotinibhydrochloride)是美國osipharmaceuticals公司開發的一種酪氨酸酶抑制劑，目前臨床主要用於非小細胞肺癌的治療。其化學名為：n-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽。化學結構如下所示：
埃羅替尼的合成路線主要是美國輝瑞公司報導的美國專利us5747498a，其合成路線如下：
上述合成路線中，erlo-4的合成需加熱至160℃左右，且反應收率不高，因此開發一種合成erlo-4的新方法用於合成埃羅替尼成為研究的重點。
技術實現要素：
本發明提供一種合成埃羅替尼的方法，其特徵在於包括如下步驟：
(1)化合物1與多聚甲醛在催化量三氟化硼乙醚的條件下反應生成化合物2；
(2)化合物2與氨水在催化量四丁基溴化銨及超聲條件下反應生成化合物3；
(3)化合物3與氯化亞碸反應生成化合物4；
(4)化合物4與間氨基苯乙炔反應生成埃羅替尼。
上述合成埃羅替尼的方法，其特徵在於步驟(1)中化合物1與多聚甲醛的摩爾比為1:10-20，反應溫度為50-60℃；步驟(2)中超聲反應時間為5-30min，反應溫度為室溫，超聲頻率為30-50khz；步驟(3)反應溫度為60-80℃；步驟(4)反應溫度為70℃至回流溫度，溶劑為異丙醇；上述步驟(1)、(3)中任選加入有機溶劑，所述有機溶劑優選dmf、dma或thf。
本發明的另一實施方案中提供一種用於合成埃羅替尼的中間體，其特徵在於所述中間體具有化合物2所示結構：
本發明的另一實施方案提供中間體化合物2在製備埃羅替尼中的用途。
本發明的另一實施方案提供中間體化合物2在製備化合物3中的用途。
本發明的另一實施方案提供一種製備中間體化合物2的方法，其特徵在於包括如下步驟：
化合物1溶於有機溶劑中，室溫下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加熱50-60℃反應3-5h，生成化合物2；有機溶劑優選dmf、dma或thf。
本發明的另一實施方案提供一種製備中間體化合物3的方法，其特徵在於包括如下步驟：
將化合物2加入氨水中，室溫下加入催化量的四丁基溴化銨，超聲5-30min，生成化合物3；超聲頻率為30-50khz。
上述製備中間體化合物3的方法，還包括如下步驟：
將化合物1溶於有機溶劑中，室溫下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加熱50-60℃反應3-5h，生成化合物2；有機溶劑優選dmf、dma或thf。
與現有技術相比本發明的優點在於：
(1)本發明提供一種製備埃羅替尼的新中間體即化合物2，該中間體可由化合物1在多聚甲醛、三氟化硼乙醚作用下，於50-60℃即可反應生成中間體化合物，所用試劑廉價易得，反應條件溫和，轉化率達99％；
(2)本發明由化合物2製備化合物3的反應條件溫和，反應時間短，轉化率高。
具體實施方式
為了便於對本發明的進一步理解，下面提供的實施例對其做了更詳細的說明。但是這些實施例僅供更好的理解發明而並非用來限定本發明的範圍或實施原則，本發明的實施方式不限於以下內容。
實施例1
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶於dmf(10ml)中，室溫下加入多聚甲醛(300mg，10mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加熱至50℃，攪拌反應，tlc檢測反應原料(化合物1)完全消失(約反應5h)，停止加熱降至室溫，將反應液倒入冰水中(約100ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空乾燥得白色固體292mg(收率約為98.9％)，即為化合物2(esi-ms(m/z)：296.11[m+h]+，318.09[m+na]+，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.23(s,1h,h-2),7.50(s,1h,h-5),7.18(s,1h,h-8),4.28-4.20(m,8h,ch2×4),3.43(s,3h,ch3o),3.40(s,3h,ch3o))。
實施例2
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶於thf(10ml)中，室溫下加入多聚甲醛(600mg，20mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加熱至60℃，攪拌反應，tlc檢測反應原料(化合物1)完全消失(約反應3h)，停止加熱降至室溫，將反應液倒入冰水中(約100ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空乾燥得白色固體293mg(收率約為99.2％)，即為化合物2(結構確證數據與實施例1一致)。
實施例3
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶於dmf(10ml)中，室溫下加入多聚甲醛(300mg，10mmol)，加熱至50℃，攪拌反應(約反應5h)，tlc檢測顯示反應液中化合物1仍為主點，即在不加三氟化硼乙醚的情況下，幾乎反應。
實施例4
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶於原甲酸三乙酯(10ml)中，室溫下加入催化量的對甲苯磺酸，加熱至回流溫度反應4h後，停止加熱降至室溫，將反應液倒入冰水中(約100ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結晶，抽濾，濾餅用乙腈洗1-2次，真空乾燥得白色固體186mg(收率約為63.0％)，即為化合物2(結構確證數據與實施例1一致)。
實施例5
稱取化合物2(295mg，1.0mmol)置於氨水(10ml)中，室溫下加入催化量的四丁基溴化銨，超聲反應5min，超聲頻率為50khz，tlc檢測反應原料(化合物2)完全消失，用二氯甲烷稀釋(30ml)，依次用水、飽和nacl洗滌，有機相濃縮後，加入15ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空乾燥得白色固體292mg(收率約為99.2％)，即為化合物3(熔點：182℃，esi-ms及1hnmr與文獻europeanjournalofmedicinalchemistry，volume43,issue7,july2008,pages1478–1488報導一致)。
實施例6
稱取化合物2(295mg，1.0mmol)置於氨水(10ml)中，室溫下加入催化量的四丁基溴化銨，超聲反應30min，超聲頻率為30khz，tlc檢測反應原料(化合物2)完全消失，用二氯甲烷稀釋(30ml)，依次用水、飽和nacl洗滌，有機相濃縮後，加入15ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空乾燥得白色固體291mg(收率約為98.9％)，即為化合物3(結構確證數據與實施例5一致)。
實施例7
稱取化合物3(294mg，1.0mmol)溶於dmf(1ml)中，室溫下加入氯化亞碸(2ml)，加熱至80℃，反應4-5小時，tlc檢測反應原料(化合物3)完全消失，停止加熱，蒸除氯化亞碸，加入少量石油醚(1ml)出現大量固體，蒸除石油醚，用二氯甲烷稀釋(40ml)，依次用飽和nahco3、飽和nacl洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮、乾燥得微黃色固體(295mg，收率約為94.3％)即為化合物4(hplc檢測純度為99.1％，1hnmr(dmso-d6):δ8.88(s,1h),7.50(s,1h),7.46(s,1h),4.38-4.35(m,4h),3.78-3.75(m,4h),3.37-3.34(m,6h))。
實施例8
稱取化合物3(589mg，2.0mmol)溶於dmf(2ml)中，室溫下加入氯化亞碸(4ml)，加熱至60℃，反應4-5小時，tlc檢測反應原料(化合物3)完全消失，停止加熱，蒸除氯化亞碸，加入少量石油醚(1ml)出現大量固體，蒸除石油醚，用二氯甲烷稀釋(60ml)，依次用飽和nahco3、飽和nacl洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮、乾燥得微黃色固體(598mg，收率約為95.6％)即為化合物4(hplc檢測純度為99.5％，結構確證數據與實施例7一致)。
實施例9
稱取化合物4(313mg，1.0mmol)加入異丙醇(5ml)中，室溫下加入間氨基苯乙炔(200mg)，加熱至回流溫度(升溫過程中溶液逐漸澄清，稍後有大量白色固體出現)，反應3-4小時，tlc檢測反應原料(化合物4)完全消失，停止加熱，降至室溫，抽濾，濾餅用熱的異丙醇洗滌2次，真空乾燥得白色固體(395mg)，經正丁醇重結晶得埃羅替尼純品(380mg，收率約為96.6％，1hnmr與現有技術一致，hplc檢測純度為99.5％)。
實施例10
稱取化合物4(626mg，2.0mmol)加入異丙醇(10ml)中，室溫下加入間氨基苯乙炔(400mg)，加熱至70℃(升溫過程中溶液逐漸澄清，稍後有大量白色固體出現)，反應3-4小時，tlc檢測反應原料(化合物4)完全消失，停止加熱，降至室溫，抽濾，濾餅用熱的異丙醇洗滌2次，真空乾燥得白色固體(792mg)，經正丁醇重結晶得埃羅替尼純品(750mg，收率約為95.3％，hplc檢測純度為99.7％)。