補腎通淋口服製劑及製備方法
2023-05-20 05:26:41 1
專利名稱：補腎通淋口服製劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及中成藥補腎通淋口服製劑的製備，具體是補腎通淋口服製劑及製備方法。補腎通淋口服製劑具有補腎通淋，化瘀散結的功效，主治腎陽不足，溼熱淤血互結所致的慢性前列腺炎(非特異性)。症見小溲滴瀝不爽，小腹脹滿疼痛，陰囊溼冷，畏寒倦怠，精神萎靡，腰膝酸軟，尿赤或尿有白濁，舌淡或紫暗有瘀點，苔薄或薄白，脈沉細弦澀，尺弱。
背景技術：
慢性前列腺炎是成年男子的常見病，多發病，其發病率約佔泌尿門診疾病的25％，以慢性者居多。該病病程長，症狀複雜，容易復發，嚴重者可影響性功能而導致不育。對於慢性前列腺炎的治療，目前通常採用抗菌藥物治療，但對於非細菌性前列腺炎和前列腺疼痛使用抗菌素無效，目前只能採用超短波、熱水坐浴、局部藥物離子透入、射頻、微波、電療、鋅離子導入等輔助性治療手段，但其療效均需進一步肯定。1996年10月在武漢召開的「全國前列腺疾病診斷與治療專題學術大會」指出「對於慢性前列腺炎應在中醫中藥、針灸或中西醫結合領域進行研究」。慢性前列腺炎屬中醫「淋」、「濁」等範疇，其主要症狀有小溲滴瀝不爽，尿有白濁，並伴有小腹疼痛、腰膝酸軟等，分析病因主要是腎陽不足、溼熱淤血互結所致。
發明內容
本發明的目的是提供一種補腎通淋口服製劑及製備方法。以中醫理論為基礎立法組方，通過動物試驗和藥效學試驗反覆篩選尋找到了一個適合的製劑及製備工藝。本發明所述的補腎通淋口服製劑尤其是補腎通淋顆粒，作用快、效果好、服用方便、無副作用，是一類用於治療慢性前列腺炎的新型中藥製劑產品，對慢性前列腺炎有明確的療效。
補腎通淋口服製劑以補骨脂、黃芪為君藥，補骨脂取其辛苦澀溫之性，溫腎助陽；黃芪借其幹溫之性，以補氣昇陽。赤芍入血脈，怯瘀止痛，消癰腫；王不留行善利血脈，活血通經、善治諸淋；桃仁活血化瘀；海藻既可軟堅散結，又可利水，以上四味藥合用可消瘀散結，共為臣藥。茯苓健脾利溼，使水液下行；肉桂辛熱，輔補骨脂以溫腎；牛膝補肝腎，活血化瘀，利尿通淋，又能引藥下行，直達病所；溼邪淤血，積久化熱，故以黃柏清熱散結；七情所傷、肝氣不舒也是本病的誘發之因，且中厥陰肝經之絡，循陰器，抵少腹，每每生殖器官為病與肝有關，故方中加柴胡一味，一則疏肝解鬱，二則和解少陽之樞，以促進三焦氣化，合為佐藥，以上活血化瘀、軟堅散結、清熱利溼、舒肝理氣藥共用，使瘀消結散，尿道自暢，綜觀本方補中有散，利化並用，溫腎助陽而無燥熱傷陰之弊，通利化瘀而無怯邪傷正之嫌，是用治療腎陽不足、溼瘀互結之慢性前列腺炎的有效方劑。
補腎通淋口服製劑尤其是補腎通淋顆粒包括補骨脂、黃芪、赤芍、桃仁、海藻、王不留行、茯苓、牛膝、肉桂、黃柏和柴胡十一味藥構成，具有補腎通淋化瘀散結之功效，用於淋、濁證(慢性前列腺炎)所致的尿流不暢、小腹墜脹疼痛、腰膝酸軟、倦怠乏力、尿頻、尿濁等症。
本發明的主藥原料組成和配比包括補骨脂100-200g(鹽水炒制)，黃芪105-190g，赤芍100-150g，桃仁75-130g，海藻95-155g，王不留行80-160g(炒制)，茯苓100-160g，牛膝70-150g，肉桂75-150g，黃柏50-150g，柴胡20-200g(醋炒制)；還包括澱粉、蔗糖、乳糖或糊精輔料等。
本發明補腎通淋口服製劑的製備方法為補骨脂粉碎成最粗粉，加2-4倍量(L/KG藥材)65-95％乙醇水溶液浸漬2-3次，每次8-24小時，第一次乙醇浸漬液留取30％-65％備用，其餘與後面浸漬所得液合併，回收乙醇後得濃縮藥液備用。
取經乙醇浸漬後剩餘的藥渣，與其餘10味藥一併加水煎煮2-3次，第一次加5-20倍量(L/KG藥材)水，以後每次加3-15倍量(L/KG藥材)水，每次煎煮0.5-3.5小時，合併煎液，加入上述所得濃縮藥液，減壓蒸餾，濃縮成相對密度為1.25-1.40(60℃)的稠膏。
取所得稠膏，與常用的輔料包括糊精、澱粉或糖粉中一種或幾種的混合，及其其它適宜輔料混合，然後再用留取備用的乙醇浸漬液、水或乙醇作為溶劑製成顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膠囊劑、滴丸劑或液體製劑口服劑型。
所述的補腎通淋顆粒的製備方法如下補骨脂粉碎成最粗粉，加2-4倍量(L/KG藥材)65-95％乙醇水溶液浸漬2-3次，每次8-24小時，第一次乙醇浸漬液留取30％-65％備用，其餘與後面浸漬所得液合併，回收乙醇後得濃縮藥液備用。
取經乙醇浸漬後剩餘的藥渣，與其餘10味藥一併加水煎煮2-3次，第一次加5-20倍量(L/KG藥材)水，以後每次加3-15倍量(L/KG藥材)水，每次煎煮0.5-3.5小時，合併煎液，加入回收乙醇後所得濃縮藥液，減壓蒸餾，濃縮成相對密度為1.25-1.40(60℃)的稠膏。
取所得稠膏，與糊精、糖粉混合均勻，70℃下恆溫減壓乾燥，得幹浸膏。
將上述幹浸膏粉成細粉，用留取備用的第一次乙醇浸漬液、水或乙醇作為溶劑製成顆粒，乾燥，整粒，即得。
所述的補骨脂最粗粉是指能全部通過10目篩(篩孔內徑2000μm±70μm)，但混有能通過50目篩(篩孔內徑355μm±13μm)不超過20％的粉末。
所述留取第一次乙醇浸漬液備用的操作是為了方便以後的製備操作，若直接與後面所得乙醇浸漬液合併，在後面製備時採用乙醇溶液或水替代乙醇浸漬液所製得的製劑與前述製法所的製劑具有同樣的效果。
所述的65％-95％乙醇溶液改用適宜濃度的甲醇、異丙醇或其他適宜溶劑的水溶液也可以達到類似的效果。
本發明以中醫理論為基礎，通過合理組方和適合的製備工藝製成的補腎通淋口服製劑尤其是補腎通淋顆粒對動物灌胃給藥在18克生藥/千克體重、9克生藥/千克體重和4.5克生藥/千克體重劑量下，對小鼠巴豆油性耳腫、大鼠角叉菜膠足腫，以及醋酸所致小鼠毛細血管通透性增強均有顯著的抑制作用。在上述給藥劑量下，對大鼠溫熱刺激和小鼠化學刺激還有非常顯著的鎮痛作用。9克生藥/千克體重和4.5克生藥/千克體重劑量下可明顯對抗氫化可的松引起的小鼠胸腺萎縮及脾臟係數下降，並可使小鼠血清總蛋白的含量明顯增加，具有一定的補腎、促進蛋白質代謝的作用。體外實驗對金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯氏菌，乙型溶血性鏈球菌，變形桿菌具有明顯的抑制作用，尤其是對金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌的抑菌作用較強。補腎通淋口服製劑尤其是補腎通淋顆粒在2克生藥每公斤體重和4克生藥每公斤體重劑量下，可明顯抑制角叉菜膠致急性前列腺炎大鼠的前列腺增重，並使炎症組織中PGE2的含量降低。
另外該藥對丙酸睪丸素致小鼠前列腺的增生還具有預防和治療作用。一次灌胃給予補腎通淋顆粒2克生藥每公斤體重和4克生藥每公斤體重後，能明顯延遲高分子右旋糖酐引起家兔眼球結膜微循環障礙出現的時間，增加毛細血管交叉網點數，有明顯改善微循環障礙的作用。
此外，補腎通淋顆粒灌胃給藥，對大鼠溫熱刺激和小鼠化學刺激的陣痛作用也非常顯著，尤其是對大鼠水浴甩尾反應的鎮痛作用可延長至4小時，表現為作用時間長的特點。補腎通淋口服製劑尤其是補神通淋顆粒通過動物實驗從治本和治標兩個方面證明了該藥的藥理作用，即具有顯著的補腎及抗急性炎症的作用，其抗炎症的作用機理可能與抑制某些炎症介質如PGE2的釋放有關；能有效預防和治療慢性前列腺增生，並有改善微循環的功能，與陽性對照藥前列康比，對炎症和前列腺增生作用相當，但改善微循環的功能更加明顯。
動物急性毒性試驗表明，給小鼠一次灌胃給藥最大濃度、最大體積的補腎通淋口服製劑，即每20克體重1毫升，每毫升相當於生藥3.32克給藥劑量，結果未見明顯不良反應，動物生長良好，未見死亡，本實驗表明，補腎通淋口服製劑對小鼠灌胃最大耐受劑量大於166克生藥量每公斤體重，相當於臨床推薦劑量的553倍。
通過對Wistar大鼠灌胃進行的補腎通淋口服製劑動物長期毒性試驗表明，10克生藥/千克體重/天，30克生藥/千克體重/天和90克生藥/千克體重/天給藥三個月，其生長發育，體重增長與對照組未見明顯差異，高劑量組在第8周～第10周體重增長緩慢。各給藥組血常規、凝血時間、肝腎功能、膽固醇、血糖等生化指標與對照組沒有明顯差異，病理檢查表明，各給藥組的心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、甲狀腺、前列腺、睪丸、胸腺、胃及十二指腸、膀胱等臟器組織未見明顯病理性改變。實驗結果表明，30克生藥/千克體重是補腎通淋口服製劑的安全劑量，相當於臨床推薦劑量的100倍。
通過多中心隨機單模擬、陽性藥平行對照的II、III期臨床研究，根據對II期(199名)、III期(410名)患有慢性前列腺炎(腎陽不足兼溼瘀阻滯證)患者的臨床研究，結果表明補腎通淋口服製劑能明顯改善慢性前列腺炎腎陽不足兼溼瘀阻滯證患者的腰骶酸楚或冷痛、陽事不舉、性慾淡漠、餘瀝不盡、尿道灼熱、會陰疼痛或不適、睪丸疼痛、陰囊潮溼、白濁症狀；明顯降低前列腺液白細胞，增加前列腺液卵磷脂小體，改善前列腺質地；臨床試驗顯示，臨床控制率為33.3％，顯效率為35.7％，有效率為23.8％，總有效率為92.8％。是一種新的治療淋、濁證的中藥製劑。
具體實施例方式
以下通過具體的實施方式對本發明進行更加詳細的描述實施例1處方補骨脂(鹽水炒製取淨補骨脂加鹽水拌勻，悶透，置鍋內，以文火加熱，炒至微鼓起時，取出，放涼)10.38kg，黃芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒製取淨王不留行置熱鍋中，用文火炒至大多數爆開白花，取出，放涼)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黃柏6.93kg，柴胡(醋炒製取柴胡片，加米醋拌勻，悶透，置鍋內，炒幹，取出，放涼)6.93kg。
製備工藝(1)將補骨脂粉碎成最粗粉，加3倍量(L/KG藥材)80％乙醇水溶液浸漬2次，每次12小時，第一次乙醇浸漬液留取14L留作制粒用，其餘與後面浸漬所得液合併，回收乙醇後得濃縮藥液備用。
(2)取步驟(1)經乙醇浸漬後剩餘的藥渣，與其餘10味藥一併加水煎煮2次，第一次加10倍量(L/KG藥材)水，第二次加8(L/KG藥材)倍量水，每次煎煮2小時，合併煎液，加入步驟(1)所得濃縮藥液，減壓蒸餾，濃縮成相對密度為1.32(60℃)的深棕色稠膏。
(3)將步驟(2)所得稠膏，加入糊精19.6公斤、糖粉30.1公斤混合均勻，70℃恆溫減壓乾燥，得幹浸膏70公斤。
(4)上述幹浸膏粉成細粉，用步驟(1)留取備用的乙醇浸漬液制粒，70℃乾燥，整粒。所得顆粒能通過65目篩(250μm±9.9μm)和不能通過10目篩(2000μm±70μm)的顆粒重量之和佔顆粒總量的4.1％，水分4.8％，補骨脂素含量0.8178mg/g。
(5)將步驟(4)所的幹顆粒分裝成每袋7克，得補腎通淋顆粒9980袋。
由實施例1所得補腎通淋顆粒通過對患有慢性前列腺炎(腎陽不足兼溼瘀阻滯證)患者(II期199名，III期410名)的臨床研究，結果表明補腎通淋顆粒能明顯改善慢性前列腺炎腎陽不足兼溼瘀阻滯證患者的腰骶酸楚或冷痛、陽事不舉、性慾淡漠、餘瀝不盡、尿道灼熱、會陰疼痛或不適、睪丸疼痛、陰囊潮溼、白濁症狀；明顯降低前列腺液白細胞，增加前列腺液卵磷脂小體，改善前列腺質地，總有效率為92.8％。
實施例2處方補骨脂(鹽水炒制)10.38kg，黃芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒制)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黃柏6.93kg，柴胡(醋炒制)6.93kg。
製備工藝(1)補骨脂粉碎成最粗粉，加3倍量(L/KG藥材)83％乙醇水溶液浸漬2次，每次12小時，第一次乙醇浸漬液留取14L留作制粒用，其餘與後面浸漬所得液合併，回收乙醇後得濃縮藥液備用。
(2)同實施例1步驟(2)。
(3)將步驟(2)所得稠膏，加入糊精19.6公斤、糖粉30.1公斤混合均勻，70℃恆溫減壓乾燥，得幹浸膏68.4公斤。
(4)上述幹浸膏粉成細粉，用步驟(1)留取備用的乙醇浸漬液制粒，70℃乾燥，整粒。能通過65目篩(250μm±9.9μm)和不能通過10目篩(2000μm±70μm)的顆粒重量之和佔總量的3.8％，水分4.1％，補骨脂素含量0.8081mg/g。
(5)將步驟(4)所的幹顆粒分裝成每袋7克，得補腎通淋顆粒9700袋。
實施例2表明在適當範圍內改變用於浸漬補骨脂的溶劑中乙醇濃度，對補骨脂素的提取效果影響不大，所得腎通淋顆粒各項質量指標符合規定。
實施例3處方補骨脂(鹽水炒制)10.38kg，黃芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒制)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黃柏6.93kg，柴胡(醋炒制)6.93kg。
製備工藝(1)補骨脂粉碎成最粗粉，加3倍量(L/KG藥材)72％乙醇水溶液浸漬3次，每次8小時，第一次乙醇浸漬液留取14L留作制粒用，其餘與後面浸漬所得液合併，回收乙醇後得濃縮藥液備用。
(2)同實施例1步驟(2)。
(3)將步驟(2)所得稠膏，加入糊精19.6公斤、糖粉30.1公斤混合均勻，70℃恆溫減壓乾燥，得幹浸膏69.5公斤。
(4)上述幹浸膏粉成細粉，用步驟(1)留取備用的乙醇浸漬液制粒，70℃乾燥，整粒，能通過65目篩(250μm±9.9μm)和不能通過10目篩(2000μm±70μm)的顆粒重量之和佔總量的3.9％，水分4.3％，補骨脂素含量0.8029mg/g。
(5)將步驟(4)所的幹顆粒分裝成每袋7克，得補腎通淋顆粒9800袋。
實施例3表明在適當範圍內改變用於浸漬補骨脂的溶劑中乙醇濃度和浸漬次數，對補骨脂素的提取效果影響不大，所得腎通淋顆粒各項質量指標符合規定。
實施例4處方補骨脂(鹽水炒制)10.38kg，黃芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒制)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黃柏6.93kg，柴胡(醋炒制)6.93kg。
製備工藝(1)同實施例1步驟(1)。
(2)取步驟(1)經乙醇浸漬後剩餘的藥渣，與其餘10味藥一併加水煎煮3次，第一次加8倍量(L/KG藥材)水，以後每次加6倍量(L/KG藥材)水，每次煎煮2小時，合併煎液，加入步驟(1)所得濃縮藥液，減壓蒸餾，濃縮成相對密度為1.32(60℃)的深棕色稠膏。
(3)將步驟(2)所得稠膏，加入糊精19.6公斤、糖粉30.1公斤混合均勻，70℃恆溫減壓乾燥，得幹浸膏70.5公斤。
(4)上述幹浸膏粉成細粉，用步驟(1)留取備用的乙醇浸漬液制粒，70℃乾燥，整粒。能通過65目篩(250μm±9.9μm)和不能通過10目篩(2000μm±70μm)的顆粒重量之和佔總量的4.3％，水分4.0％，補骨脂素含量0.829mg/g。
(5)將步驟(4)所得的幹顆粒分裝成每袋7克，得補腎通淋顆粒9900袋。
實施例4表明在適當範圍內改變水提取步驟的溶劑用量和提取次數，對補骨脂素的提取效果影響不大，所得腎通淋顆粒各項質量指標符合規定。
實施例5處方補骨脂(鹽水炒制)10.38kg，黃芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒制)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黃柏6.93kg，柴胡(醋炒制)8.65kg。
製備工藝同實施例1。
權利要求
1.一種補腎通淋口服製劑，其特徵在於它的主藥原料組成和配比包括補骨脂100-200g，黃芪105-190g，赤芍100-150g，桃仁75-130g，海藻95-155g，王不留行80-160g，茯苓100-160g，牛膝70-150g，肉桂75-150g，黃柏50-150g，柴胡20-200g。
2.根據權利要求1所述的補腎通淋口服製劑，其特徵在於所述的補腎通淋口服製劑是顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膠囊劑、滴丸劑或液體製劑口服劑型。
3.根據權利要求1所述的補腎通淋口服製劑，其特徵在於所述的補骨脂為鹽水炒制；所述的王不留行為炒制；所述的柴胡為醋炒制。
4.權利要求1所述的補腎通淋口服製劑的製備方法，其特徵在於它是經過下述步驟1)取補骨脂最粗粉，加2-4倍量的65-95％乙醇水溶液常溫下浸漬2-3次，每次8-24小時，第一次乙醇浸漬液留取30％-65％備用，其餘與後面浸漬所得浸漬液合併，回收乙醇後得濃縮藥液備用；2)取步驟(1)經乙醇浸漬後剩餘的藥渣，與其餘10味藥一併加水煎煮2-3次，第一次加5-20倍量水，以後每次加3-15倍量水，每次煎煮0.5-3.5小時，合併煎液，加入步驟(1)所得的濃縮藥液，減壓蒸餾，濃縮成相對密度為1.25-1.40(60℃)的稠膏；3)取步驟(2)所得稠膏，與常用的輔料包括糊精、澱粉或糖粉中一種或幾種的混合，及其其它適宜輔料混合，然後再用步驟(1)留取備用的乙醇浸漬液、水或乙醇作為溶劑製成顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膠囊劑、滴丸劑或液體製劑口服劑型。
5.根據權利要求4所述的補腎通淋口服製劑的製備方法，其特徵在於所述的補腎通淋顆粒劑的製備方法是1)取權利要求4步驟(2)所得稠膏，與適量糊精、糖粉混合均勻，70℃恆溫減壓乾燥，得幹浸膏；2)將上述幹浸膏粉成細粉，用權利要求4步驟(1)留取備用的乙醇浸漬液、水或乙醇作溶劑制粒，乾燥，整粒，即可。
6.根據權利要求4所述的補腎通淋口服製劑的製備方法，其特徵在於所述的補骨脂最粗粉是指能全部通過10目篩，但混有能通過50目篩不超過20％的粉末。
全文摘要
本發明是補腎通淋口服製劑及製備方法。本發明的主藥原料組成和配比包括補骨脂100－200g，黃芪105－190g，赤芍100－150g，桃仁75－130g，海藻95－155g，王不留行80－160g，茯苓100－160g，牛膝70－150g，肉桂75－150g，黃柏50－150g，柴胡20－200g；本發明通過加入澱粉、蔗糖、乳糖或糊精等輔料製成顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膠囊劑、滴丸劑等劑型，是一類用於治療慢性前列腺炎的新型中藥製劑產品，對慢性前列腺炎有明確的療效。
文檔編號A61P13/00GK1530127SQ0311949
公開日2004年9月22日 申請日期2003年3月14日 優先權日2003年3月14日
發明者宋德成 申請人:天津太平洋製藥有限公司