高磷血症治療劑的製作方法
2023-05-20 17:16:36 2
專利名稱：高磷血症治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有能螯合鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂作為有效成分的藥物發明。上述藥物可用來作為高磷血症治療和/或預防劑。
背景技術：
慢性腎機能不全患者通常必須在長期內定期接受透析治療，但每每呈現血漿中磷濃度上升的狀態(4.5mg/dl以上)，從而發生所謂高磷血症。對於高磷血症還沒有開發出直接針對病因的療法，因而一般是通過飲食療法來降低磷的吸收，或作為對症療法，經口給藥能在消化器官內吸收磷酸離子的高磷血症治療劑的方法。一般來說，作為高磷血症治療劑，可以使用氫氧化鋁凝膠或沉降的碳酸鈣。
國際公開WO95/05184號公報中記載了用聚丙烯醯胺、聚乙烯亞胺等聚合物(較好的是用表氯醇等交聯劑交聯了的)除去生物體內的磷酸離子的方法。該公報中還提出，以Dowex為代表的強鹼性陰離子交換樹脂由於磷酸離子的吸附力弱而使給藥量增大，而且由於吸附膽汁酸鹽因而不好，進而說明上述聚合物與先有樹脂相比，可以確認在這一點上有所改善。
可以作為高磷血症治療劑使用的氫氧化鋁凝膠除每日給藥量大外還有味道不好這樣的問題，患者服用時伴隨著困難。此外，因胃酸而從氫氧化鋁凝膠中離解生成的鋁離子會從腸道吸收，因而長期服用會使鋁沉積到腦或骨中，有時會引起所謂鋁骨症或鋁腦症，或小球性貧血等。另一方面，可以作為高磷血症治療劑使用的沉降碳酸鈣也有因胃酸而離解生成的鈣離子會成為高鈣血症的原因等缺點。
在呈現高磷血症的慢性腎機能不全的病態下，有時每每並發缺鐵性貧血或代謝性酸中毒等，眾所周知，在這樣的狀態下若給藥氫氧化鋁凝膠則會使貧血進一步惡化。此外，還知道，可以作為能吸收膽汁酸的膽甾醇降低劑使用的降膽敏(聚苯乙烯類強鹼性陰離子交換樹脂製劑「Questran」,Bristol Mayers-Squibb公司)也吸收鐵，從而抑制了通過腸道的鐵吸收，使血中、組織中的鐵濃度和白細胞比容值降低，因而使缺鐵性貧血加劇(Digestive Diseases,Vol.17,No.3p.263-269,1972；Clin.Res.Vol.18,p.38,1970)。同樣，國際公開WO94/27621號公報中記載了藉助於含氨基的聚合物來結合鐵離子的方法，有氨基的聚苯乙烯類和丙烯酸類樹脂若原樣給藥，也有出現上述副作用(缺鐵性貧血)的可能性。
發明公開因此，本發明的目的是提供對高磷血症的治療和/或預防有效而無副作用的藥物。更具體地說，是提供有優異的磷酸脫除能力而且可以選擇性脫除磷酸的高磷血症治療和/或預防劑。此外，本發明的另一個目的是提供高磷血症的治療和/或預防方法。
本發明者等人為了達到上述目的而重複進行種種研究的結果，發現螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂在生物體內能高效率吸附磷酸離子，而且在用這種樹脂作為藥物的情況下沒有鋁骨症、鋁腦症、高鈣血症、缺鐵性貧血等副作用。本發明就是在這些發現的基礎上完成的。
即，本發明提供含有螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂作為有效成分的藥物、且較好作為高磷血症的治療和/或預防劑使用的上述藥物。
按照本發明的較好方面，提供含有螯合了鐵離子的聚胺型弱鹼性陰離子交換樹脂作為有效成分的上述藥物。此外，按照另一個較好的方面，提供含有螯合了鐵離子的丙烯酸類弱鹼性陰離子交換樹脂作為有效成分的上述藥物。
這些藥物，較好的是高磷血症的治療和/或預防劑，典型地是以含有上述有效成分和製劑學上可接受的添加劑的藥物用組合物形態提供的。
按照本發明的又一個方面，提供螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂的用途，即用於上述定義的藥物、較好的是高磷血症的治療和/或預防劑製造的用途。按照本發明的較好的方面，提供該弱鹼性陰離子交換樹脂是聚胺型或丙烯酸類樹脂的上述用途。
進而，按照本發明的另一個方面，提供高磷血症的治療和/或預防方法，其中包括對患者給藥治療和/或預防有效量的、螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂的步驟。按照本發明的較好方面，提供該弱鹼性陰離子交換樹脂是聚胺型或丙烯酸類樹脂的上述方法。
附圖簡單說明第1圖是顯示在弱鹼性陰離子交換樹脂上螯合了鐵離子的樹脂(WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67-Fe)和沉降碳酸鈣的磷酸吸附量隨pH的變化圖。
發明實施的最佳形態本發明涉及含有螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂、較好的是聚胺型或丙烯酸類弱鹼性陰離子交換樹脂作為有效成分、可以作為高磷血症的治療和/或預防劑使用的藥物的發明。
可以用來作為製造本發明藥物的原料的弱鹼性陰離子交換樹脂，只要是能吸附磷酸離子的，就沒有特別限制。作為較好的弱鹼性陰離子交換樹脂，可以列舉以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物和二亞乙基三胺等反應物、或者烯丙基胺、乙烯基胺等為主成分的化合物的聚合物的聚胺型樹脂(也包括聚胺型的螯合樹脂)，或者丙烯酸或甲基丙烯酸與二甲胺基丙胺等組成的醯胺化合物與二乙烯基苯的共聚物的丙烯酸類樹脂。此外，上述弱鹼性陰離子交換樹脂的一部分用三甲胺或二甲基乙醇胺等強鹼性交換基取代了的，也可以用。
更具體地說，可以使用先有技術上用於水、糖液等的處理等的已知樹脂，例如ダイヤイオンWA10、同品牌WA20、同品牌WA21、同品牌WA30(均為三菱化學公司制)，ァンパミ-ライトIRA-35、同品牌IRA-67(IRA-68)、同品牌IRA-93ZU、同品牌IRA-94S、IRA-478(均為オルガノ公司銷售)，WGR-2(道化學公司制)等。
可以作為本發明藥物有效成分使用的、螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂，可以通過諸如向氯化鐵等金屬鹽的水溶液中添加所述弱鹼性陰離子交換樹脂、攪拌，或通過把這些樹脂裝填到柱中、讓氯化鐵等金屬鹽水溶液通過後用水洗滌，以結合(吸附)了鐵離子和氯離子的樹脂(Cl形)形式製造。
此外，螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂還可以通過用氫氧化鈉液等鹼液處理用上述方法得到的樹脂(Cl形)以去除氯離子之後再用水洗，以結合(吸附)了鐵離子和氫氧根，或進一步脫除了這種樹脂中的氫氧根的樹脂(OH形)形式製造。
若用上述方法製造螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂，則因樹脂的種類等而異，通常可以得到乾燥樹脂1g中含鐵0.2～50mg左右的樹脂。當然，弱鹼性陰離子交換樹脂中所含的鐵量不限定於這個範圍，而且螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂的製造方法也不限於上述方法。
本發明的藥物含有螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂、較好的是上述OH形樹脂作為有效成分，但也可以含有2種以上上述樹脂的組合。作為本發明的藥物，也可以將以球形品或破碎品等的形態製備的上述樹脂原樣對患者給藥，但一般來說，較好的是用本行業廣泛使用的1種或2種製劑用添加劑製成藥物用組合物再對患者給藥。作為藥物用組合物，可以適當選擇諸如粉末劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑等的形態。例如，含有螯合了鐵離子的樹脂(Cl形)的組合物配製之後，施用了羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物-L等腸溶性包衣的藥物組合物，也是可以用的。
雖然不拘泥於何種特定的理論，但本發明藥物在生物體內發揮磷酸脫除作用的理由可以說明如下。弱鹼性離子交換樹脂若經口給藥，則對於樹脂中的氮原子(在胃液內帶正電荷)就會有氯離子結合，或者樹脂上離子型結合的羥基的一部分或全部會置換成氯離子，因此，該樹脂在胃內部變成含氯離子的形態。然後，這種形態的樹脂到達腸道內(弱鹼性)時，氯離子就會被磷酸離子取代，使腸道內的磷酸離子吸附到樹脂上，並使被磷酸離子置換出來的氯離子重新回到生物體內。
本發明藥物的有效成分-螯合了鐵離子的弱鹼性離子交換樹脂(尤其OH形)之所以較好的理由可以考慮如下。即，螯合了鐵離子的弱鹼性離子交換樹脂，由於鐵部位有配體，因而也可以通過配位結合高效率地吸附磷酸離子。此外，由於該樹脂上螯合了選擇性高的鐵離子，因而不會吸附生物體內存在的有用金屬離子(鐵離子、鋅離子、鈣離子、鎂離子等)，而且對生物體內氯離子的平衡等生物體內除磷酸以外的電解質平衡不產生實質性影響，而只能選擇性去除磷酸離子。進而，本發明的藥物也有實質上不吸附膽酸、脫氧膽酸、牛磺膽酸等膽汁酸、而只能選擇性吸附去除磷酸這樣的特徵。
要說明的是，螯合了鐵離子的弱鹼性離子交換樹脂雖然在人工胃液中鐵離子有時有某種程度脫離，但已經確認在人工腸液中鐵離子完全不脫離。因此，本發明的藥物即使到達腸道而與腸液接觸也沒有鐵離子脫離，可以認為幾乎不會發生對生物體的影響。進而，鐵離子在生物體中是難以吸收的，而且鐵本身實質上沒有毒性，因而，本發明藥物中的鐵離子即使有少量脫離，也可以認為不會對生物體產生不良影響。因此，對於不能適應鐵離子增加的患者來說，理想的是採用對Cl型樹脂實施了腸溶性包衣的藥物組合物，以完全抑制胃內部的鐵離子脫離。
本發明藥物的有效成分是化學上非常穩定的，由於完全不通過消化道吸收，因而，由於樹脂本身的原因而發生毒性等副作用的可能性極小。
成為本發明藥物的適用對象的高磷血症種類沒有特別限定，但對於伴隨著透析療法必然產生的腎機能低下的疾病例如慢性腎機能不全的患者，為了治療和/或預防起因於透析療法的高磷血症之目的，可對其給藥。本發明藥物的給藥量沒有特別限定，但一般來說，成人每一日可以給藥1～100g、較好的是5～30g左右。
實施例以下用實施例進一步具體說明本發明，但本發明不限於這些實施例。
例1螯合了鐵離子的樹脂的製造(a)粒徑約400～600μm的弱鹼性陰離子交換樹脂(商品名ダイヤイオン WA10、同品牌WA20、同品牌WA21三菱化學公司制；IRA-67オルガノ公司銷售)各取10g，分別添加10％氯化鐵(FeCl3·6H2O)溶液100mL，攪拌24小時。濾取離子交換樹脂，用精製水充分洗滌後，減壓下於40～80℃乾燥，得到吸附了鐵離子和氯離子的樹脂(Cl形)〔WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67-Fe〕。
(b)用與上述步驟(a)同樣的方法得到的樹脂(但在減壓乾燥前的狀態)裝填到柱中，用1mol/L氫氧化鈉液70mL通液約1～2日。然後，樹脂用精製水充分洗滌，在減壓下於40～80℃乾燥，得到吸附了鐵離子的樹脂(OH形)。
(c)將與上述步驟(b)同樣的方法得到的樹脂粉碎，得到粒徑150μm以下的粉碎品。
(d)除用事先粉碎到粒徑150μm以下的樹脂外，還用與上述步驟(a)和步驟(b)同樣的方法處理，得到吸附了鐵離子的樹脂(OH形)。
例2實施了腸溶性包衣的藥物組合物的製造螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂(用與例1步驟(a)同樣的方法得到的WA20-Fe)150g在流態床包衣機(ユニダラツト，大河原製作所)中流動，用下述包衣液500g在下述條件下包衣，得到實施了腸溶性包衣的樹脂(WA-20-Fe-C)。這種樹脂的包衣量是8％。
(a)包衣液羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP50，信越化學公司制)30g分散在乙醇510g中，進一步加精製水60g、溶解，製備了包衣液。
(b)包衣條件吸氣溫度35℃排氣溫度25℃噴霧壓力2.5kg/cm2包衣液流速 4.8g/min例3本發明藥物的磷酸離子吸附能力先用氫氧化鈉液或鹽酸調整到pH為約2～8的範圍內的0.02％磷酸二鈉溶液100mL中，添加螯合了鐵離子的樹脂〔用例1步驟(a)的方法製備的WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67Fe〕或沉降碳酸鈣(CaCO3)0.05g。各混合物分別在37℃攪拌1小時後過濾，用磷鉬藍比色法測定濾液中的磷酸離子(PO4-3)。結果顯示在
圖1中。
從圖1中所示的結果可以看出，螯合了鐵離子的樹脂WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67-Fe在pH4以上(中性到弱鹼性)能很好地吸附磷酸離子。因此，可以期待這些樹脂全都具有腸道內磷酸去除效果。而且，與作為高磷血症第一選擇藥使用的沉降碳酸鈣劑比較，這些樹脂具有同等以上的磷酸吸附能力。
例4本發明藥物中鐵離子的脫離螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂(Cl形)〔用與例1(a)同樣的方法製備的WA10-Fe、WA20-Fe、WA21-Fe、IRA-67-Fe〕0.25g添加到日本藥局方13改正的崩解試驗法中記載的第1液(人工胃液，pH1.2)或第2液(人工腸液，pH6.8)25mL中，混合物在37攪拌2小時後過濾，測定濾液中的鐵含量。結果列於表1中。
(a)第1液的配製法向氯化鈉2.0g中添加鹽酸7mL和水，配成1000mL。此液是無色透明的，其pH約為1.2。
(b)第2液的配製法向0.2mol/L磷酸二氫鉀液250mL中添加0.2mol/L氫氧化鈉液118mL和水，配成1000mL。此液是無色透明的，其pH約為6.8。
表1
*吸附鐵後粉碎到150μm以下者。
**粉碎到150μm以下後吸附鐵者。
從表1中所示的結果可以看出，螯合了鐵離子的鹼性陰離子交換樹脂的鐵離子結合量，即使是有同一化學結構的交換基的樹脂，也因其交聯度、形狀(ポ-ラス(銫榴石)，ハイポ-ラス(高銫榴石pollux)，凝膠型)的不同或粉碎等而有所差異，但在乾燥狀態下每1g含有約0.5～30mg的鐵。
螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂，雖然結合鐵的一部分會在第1液中脫離，但其比例因樹脂種類的不同而有若干差異。另一方面，在第2液中，無論哪一種樹脂都完全不能確認鐵離子的脫離。關於WA21，當試驗粉碎等的不同而引起鐵脫離率的不同時，可以確認有所變化。要說明的是，粉碎的樹脂的磷酸離子吸附能力，與未粉碎品比較，有同等或稍高的值。
實施例5本發明藥物對金屬離子的吸附向氯化亞鐵(FeCl2)、氯化鋅(ZnCl2)、氯化鎂(MgCl2)、氯化鈣(CaCl2)的各0.2mM溶液(原液)100mL中添加試樣(用例1步驟(a)的方法製造的樹脂WA10-Fe、IRA-67-Fe、和有膽汁酸吸附作用而作為膽甾醇降低劑已知的降膽敏)1g，混合物在室溫攪拌1小時後過濾。對濾液和原液，用毛細管電泳裝置進行Fe+2、Zn+2、Mg+2和Ca+2等各離子的測定，從原液與濾液的離子濃度差求出各樹脂對金屬離子的吸附量。結果列於表2中。從表2中所列的結果可以看出，螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂對任何一種離子都不吸附。
毛細管電泳的測定條件裝置惠普公司，3D CE；柱熔融二氧化矽(內徑75μm，長度53cm)；緩衝液10mM咪唑與5mM乳酸的混合液，pH4.5(用1M乙酸調整)；注入法加壓法，在50mbar,2.5sec；電壓+20KV；檢測器光二極體陣列信號280nm參照210nm表2
例6本發明藥物對膽汁酸的吸附作為試驗藥物，採用的是用例1步驟(a)和步驟(b)的方法製造的WA10-Fe和IRA67-Fe，而作為對照藥物，採用的是降膽敏。等量含有試樣的2mg/ml懸浮液與5mM濃度的膽汁酸水溶液的混合物在37℃攪拌1小時，用色譜盤(0.45μm)過濾試樣中吸附的膽汁酸，從濾液中的膽汁酸量求出試樣中吸附的膽汁酸的吸附量。膽汁酸的定量是通過採用工ンザパミイル2(第一化學藥品公司)的酶法進行的。結果列於表3中。
表3<
如表3中所示，作為膽甾醇降低劑的降膽敏是吸附了膽汁酸的，相比之下，螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂完全不吸附膽汁酸。
例7本發明藥物對大鼠的作用(a)作為實驗動物，使用的是S.D.品系雄性大鼠(7周齡，日本チヤ-ルスリパ-)。動物在恆溫(25±5℃)·恆溼(55±10％)的代謝籠內，在正常粉末餌料CE-2(日本クレァ制)20g/動物的限制給餌下，進行1周預備飼養後，供給實驗。預備飼養的大鼠以體重為指標分組，分成1組5隻，弱鹼性陰離子交換樹脂WA20、此樹脂用與例1步驟(a)同樣的方法螯合了鐵離子的WA20-Fe、以及對此樹脂進一步實施了腸溶性包衣的樹脂(WA20-Fe-C)各以10％添加到餌料中，在限制給餌下(80g/kg/日)飼養7日。測定第7天排洩的尿中的磷量(1日量)和給藥期間排洩的糞便中的磷量(7日量)。以同樣方式，也進行只以正常粉末餌料(72g/kg/日)飼養的那一組(對照組)的磷量的測定。
尿中的磷量(無機磷量)是用自動分析儀(COBAS PARA)測定的。糞便中的磷量是在糞便乾燥後用半微量クルダ-ル裝置通過溼式氧化使有機物分解，再用磷鉬藍比色法測定磷酸離子的。結果列於表4(對尿中磷排洩量的作用)和表5(對糞便中磷排洩量的作用)中。
表4
n=5**p＜0.01時與對照組相比顯著不同(t試驗)表5
n=5**p＜0.01時與對照組相比顯著不同(t試驗)(b)對於用弱鹼性陰離子交換樹脂WA10、WA20、WA21按照與例1步驟(d)同樣的方法製造的OH形粉碎品WA10-Fe、WA20-Fe和WA21-Fe，以及沉降碳酸鈣，進行與上述同樣的試驗，比較各離子交換樹脂的磷酸吸附能力。結果列於表6(各種樹脂對尿中磷排洩量的作用)和表7(各種樹脂對糞便中磷排洩量的作用)中。
表6
n=5**p＜0.01時與對照組相比顯著不同(t試驗)
表7
n=5**p＜0.01時與對照組相比顯著不同(t試驗)從表4和表5中所列的結果可以看出，在弱鹼性陰離子交換樹脂WA20上螯合了鐵離子的樹脂WA20-Fe和例2中實施了腸溶性包衣的樹脂(WA20-Fe-C)，與對照組比較，尿中磷量顯著地減少了，同時糞便中磷量顯著地增加了。因此，可以確認這些樹脂具有消化道內磷酸去除效果。即使對於實施了腸溶性包衣的樹脂(WA20-Fe-C)也能得到與其它樹脂同樣的結果，因此可以確認，這種樹脂也能吸附腸道內的磷酸離子。
此外，如同從表6和表7中所示的結果可以看出的，用弱鹼性陰離子交換樹脂WA10、WA20、WA21粉碎後又螯合了鐵離子的樹脂WA10-Fe、WA20-Fe和WA21-Fe以及沉降碳酸鈣給藥的那些組，與對照組比較，全都是尿中排洩的磷量顯著減少了，而糞便中排洩的磷量顯著增加了。因此，證明了這些樹脂具有生物體內磷酸去除效果。
要說明的是，這些樹脂雖然具有同一化學結構交換基，但各自的磷酸吸附能力有若干差異。這一結果可以認為是由於各樹脂中的交聯度和形狀等不同所致。這些樹脂中，WA10-Fe的磷酸去除能力與沉降磷酸鈣大致相同，因而可以確認這種樹脂有優異的磷酸去除能力。
例8本發明藥物對腺嘌呤誘發慢性腎機能不全大鼠的作用(a)作為實驗動物，使用的是S.D.品系雄性大鼠(6周齡，日本チヤ-ルスリパ-)。動物在恆溫(25±5℃)·恆溼(55±10％)的代謝籠內在正常粉末餌料CE-2以20g/動物的限制給餌下進行1周預備飼養後，以體重為指標按1組6～8隻分組供給實驗。實驗進行如下用含0.5％腺嘌呤的CE-2飼養4周的組(對照組)，和用向上述含有0.5％腺嘌呤的CE-2中分別添加用與例1步驟(c)同樣的方法得到的弱鹼性陰離子交換樹脂的OH形粉碎品WA10-Fe與WA21-Fe各10％的餌料飼養4周的各組，分別進行血中磷濃度測定。血中磷濃度(無機磷濃度)是通過在實驗起始日和最終日從尾靜脈採血，用自動分析儀(EKTACHEMKODAK)測定的。此外，對沉降碳酸鈣也實施同樣的試驗，比較其作用。結果列於表8中。
表8<
>*p＜0.05，**p＜0.01時與對照組相比顯著不同(t試驗)如表8中所示，大鼠若用含有腺嘌呤的餌料飼養4周，則血中磷濃度比實驗起始日上升到約2倍，可確認伴隨高磷血症的慢性腎機能不全大鼠成立。與此相反，用有螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂WA10-Fe、WA21-Fe以及沉降碳酸鈣的混合餌料飼養的各組，與對照組相比，血中磷濃度都顯著減少了。
(b)S.D.品系雄性大鼠(6周齡，日本チヤ-ル天リパ-)在恆溫(25±5℃)·恆溼(55±10％)的代謝籠內在CE-2的限制給餌下(20g/動物)進行1周預備飼養。然後，用含腺嘌呤0.5％的CE-2進一步飼養4周，製備腎機能不全大鼠。同時，非腎機能不全大鼠組(正常組)用CE-2飼養4周。腎機能不全大鼠以攝食含腺嘌呤餌料滿3周時測定的血中磷濃度為指標按1組4～7隻分組，供給實驗。
實驗進行如下用CE-2飼養1周的組(對照組)，以及用CE-2中分別添加用與例1步驟(d)同樣的方法得到的弱鹼性陰離子交換樹脂OH形粉碎品WA10-Fe或用與例1步驟(b)同樣的方法得到的OH形IRA-67-Fe各5％的餌料飼養1周的各組，分別進行血中磷濃度測定。正常組用CE-2飼養1周，進行同樣操作。採血是在攝食含腺嘌呤餌料滿3周和實驗最終日從尾靜脈進行的。對沉降碳酸鈣也實施同樣的實驗，比較其作用。結果列於表9和表10中。
表9
**p＜0.01時與對照組相比顯著不同(t試驗)表10
**p＜0.01時與對照組相比顯著不同(t試驗)如表9和表10中所示，攝食含腺嘌呤餌料4周誘發了慢性腎機能不全之後用正常餌料飼養1周的大鼠(對照組)，與正常組相比，即使在慢性腎機能不全發病後也可以確認血中磷濃度顯著上升(t試驗時1％顯著不同)。與此相反，慢性腎機能不全發病後用有弱鹼性陰離子交換樹脂WA10-Fe或IRA-67-Fe或沉降碳酸鈣的混合餌料飼養1周的組，與對照組相比，血中磷濃度顯著減少了。
從這些結果可以看出，含有螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂的本發明藥物，對於腎機能不全時的高磷血症，無論是發病過程中還是發病後給藥，都能發揮其療效。
產業上利用的可能性本發明藥物對磷酸離子有優異的吸附性和選擇性，能高效率地吸附生物體內的磷酸離子，因而可用於高磷血症的治療和/或預防。本發明藥物具有幾乎不吸收磷酸離子以外的離子這樣的優異特徵，因而不破壞生物體內必需的金屬離子的平衡，使高磷血症的有效治療和/或預防成為可能。
權利要求
1．一種藥物，其中包含螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂作為有效成分。
2．權利要求1記載的藥物，該藥物可用來作為高磷血症的治療和/或預防劑。
3．權利要求1或2記載的藥物，其中，該樹脂是聚胺型的弱鹼性陰離子交換樹脂。
4．權利要求1或2記載的藥物，其中，該樹脂是丙烯酸類弱鹼性陰離子交換樹脂。
5．權利要求1～4中任何一項記載的藥物，該藥物適用於腎機能不全引起的高磷血症。
6．權利要求1～5中任何一項記載的藥物，其中，每1g樹脂中含有0.2～50mg鐵。
7．螯合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂的用途，用於製造含有該樹脂作為有效成分的藥物。
8．權利要求7記載的用途，用於製造用作高磷血症的治療和/或預防劑的藥物。
全文摘要
含有通過螯合鍵結合了鐵離子的弱鹼性陰離子交換樹脂、較好的是聚醯胺或丙烯酸類樹脂作為有效成分的藥物。此類藥物對磷酸離子的吸附性和選擇性是優異的,從而高效率地吸附生物體內的磷酸離子,這使其可用於治療和/或預防高磷血症。
文檔編號A61K31/785GK1230118SQ9719793
公開日1999年9月29日 申請日期1997年7月17日 優先權日1996年7月19日
發明者佐佐木義幸, 石井豐 申請人:日研化學株式會社