芳香脲類化合物在製備治療實體瘤藥物中的用途
2023-04-29 15:58:06
芳香脲類化合物在製備治療實體瘤藥物中的用途
【專利摘要】本發明涉及N-（（4-氯-3-三氟甲基）苯基）-N』-（（2-氟-4-（2-氨基甲醯基)-4-吡啶基氧）苯基）脲在製備治療實體瘤的藥物中的用途。
【專利說明】芳香脲類化合物在製備治療實體瘤藥物中的用途 發明領域
[0001] 本發明涉及N- ((4-氯-3-三氟甲基）苯基）-Ν' - ((2-氟-4- (2-氨基甲醯 基）-4_吡啶基氧）苯基）脲在製備治療實體瘤藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 隨著對腫瘤分子生物學的深入研究，通過對多種致癌蛋白激酶進行抑制的靶向治 療法已成為抗腫瘤治療的重要組成部分，並已在各類腫瘤的治療中獲得了重大進展。在細 胞中，蛋白激酶通過對上遊蛋白、下遊蛋白及自身的磷酸化來傳達及放大信息，控制細胞的 生長、分化和凋亡。
[0003] 由拜耳研發的索拉非尼（Sorafenib)是於2005年批准的首個治療晚期腎癌的RAF 激酶抑制劑，2007年又被批准為轉移性肝癌的治療藥物。進一步的研究使拜耳的科學家們 認為，索拉非尼實際上能拮抗多重激酶，它通過同時拮抗RAF激酶以及幾種血管生成細胞 生長因子受體(例如VEGFR、I 3DGFR等）來抑制癌細胞的生長與轉移（Keating GM，Santoro A. Drugs2009,69 (2) :223 - 240)。腎癌及肝癌均是轉移性極強的癌症，其中腎癌的主要病 理類型是透明細胞癌（clear cell carcinoma)，其發病機制與VHL抑癌基因的突變相關。 一旦VHL基因發生突變，即便在正常非缺氧生理狀態下，其編碼的胺基酸蛋白（pVHL) 也會導致缺氧誘導因子-I ct (hypoxia-inducible factor-1 a，HIF-1 α )的異常激活； HIF-Ia再刺激VEGF與TOGF-β等細胞生長因子的表達合成，參與腫瘤組織的新生血 管生成。此外，大多數的腎癌具EGFR表達，且表達程度與預後相關，HIF-Ia通過激活 TGF-a產生自分泌作用與EGFR結合，從而促進細胞增殖與生存。無論何種生長因子與 其受體的結合，通常均需通過Raf/MEK/ERK通路發揮作用（Gunaratnam L，et al. J Biol Chem. 2003, 278:44966-44974)。
[0004] 早在1971年，Judah Folkman即提出血管生成理論（Angiogenesis)來解釋腫瘤 的增長與轉移（metastasis)。他們的實驗顯示血管內皮細胞生長因子抑制劑，內皮抑素 (endostatin)與人血管抑素（angiostatin)可以抑制小鼠上腫瘤的增長。他認為腫瘤細 胞在自身分裂繁殖到一定程度後（1-2立方毫米)，必須藉助新生的腫瘤血管提供養分與氧 氣來幫助其進一步增長與擴散（Folkman J，Klagsbrun M. Sciencel987, 235 (4787) : 442 -7)。在血管形成過程中，癌細胞分泌出血管內皮細胞生長因子（VEGF)與細胞摸上的受 體（VEGFR)結合，刺激血管內皮細胞的生長、分裂、繁殖；同時細胞釋放出蛋白水解酶 (proteolytic enzymes)和基質金屬蛋白酶（MMP)降解周圍基質，細胞得以前移、增長、形 成管道化血管環和新基底膜，最終形成新生血管。文獻進一步顯示，多種不同的生長因子 同時參與新生腫瘤血管的形成；除VEGF外，還有血小板衍生生長因子（Platelet-derived growth factor, F1DGF)和成纖維細胞生長因子（Fibroblast Growth Factor, FGF)等。癌 細胞分泌的roGF和FGF等生長因子通過招募和刺激纖維細胞、平滑肌細胞、外膜細胞的生 長形成新的癌細胞血管基質，幫助新生血管的形成。與正常血管不同，這種新生腫瘤血管往 往結構不規整，血管基質不完善，滲透性高，所以腫瘤細胞得以滲透到血液中，擴散並附著 在身體的其它部位上生長繁殖形成癌症轉移（metastasis)。臨床研究證明，抑制這一過程 能有效地阻止腫瘤的增長和轉移，延長患者壽命（Folkman J. Scientific Americanl996， 275(3) :150 - 4)。已知參與癌細胞新生血管形成的生長因子受體有VEGFR-I (Flt-1)， VEGFR-2 (KDR，或Flk-1)，血小板衍生生長因子（PDGF)受體PDGFR-α及PDGFR-β，和成 纖維細胞生長因子（FGF)受體FGFR1-4等；另一方面，結構相似的VEGFR-3 (Flt-4)受體 主要參與新生淋巴管的形成（Lymphangiogenesis)，在癌症通過淋巴系統轉移的過程中扮 演重要的角色，這些受體都可以作為對抗實質腫瘤增長與轉移的靶點（Steven A. Stacker. Lymphangiogenesis in Cancer Metastasis, Springer. 2009ρρ· 27 - )〇
[0005] 綜上所述，最近二十年來人們對癌症的發生、生長、存活及轉移在分子層面上的認 識取得了非凡的進步，更重要的是，多個臨床研究實例都證明了用小分子或大分子藥物抑 制激酶或生長因子來治療癌症的療效；研究血管生成（Angiogenesis)的不懈努力也終於 證明了抑制血管內皮細胞生長因子或者受體的臨床療效，從阻抗癌細胞周圍血管形成的角 度來延緩癌症的增長與擴散，延長患者壽命。
[0006] 由於激酶的高度同源性及多樣性，目前研發的小分子抗癌藥物大多為多重激酶抑 製劑，幸運的是與以前擔心的不同，較低的激酶選擇性並沒有影響藥物的療效；相反，優選 的多重激酶抑制劑可能更利於對抗成因複雜，形式多樣的癌症，並可一藥多用。
[0007] 血管內皮生長因子（VEGF)是腫瘤血管生成過程中最重要的細胞生長因子，腫 瘤血管對VEGF高度敏感，在很多腫瘤細胞中VEGF mRNA濃度顯著地高於正常細胞，這些 腫瘤包括肺癌（Mattern et al. Br. J Cancerl996, 73, 93,1)，甲狀腺癌（Viglietto et al. 0ncogenel995, 11，1569)，乳腺癌（Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86)，胃腸癌 (Brown et al. Cancer Res. 1993,53,4727;Suzuki et al. Cancer Res. 1996,56,3004)，腎 癌和膀胱癌（Brown et al. Am. J Palhol. 1993, 143L1255),卵巢癌（Olson et al. Cancer Res.1994,54,1255),宮頸癌（Guidi et al.J Nat'l Cancer30Inst.l995,87，12137)、 以及血管肉瘤（Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859)和多種盧頁內腫瘤（Plateet al. Naturel992, 359, 845;Phillips et al. Int. J Oncol. 1993, 2, 913 ; Berkman et al.J Clin. Invest.，1993, 91; 153)。所以繼貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼作為血管形成抑制劑 成功地應用於臨床以來，研發新型血管形成抑制劑(如VEGFR-2及TOGFR-β抑制劑等)作為 廣譜抗癌藥物已成為十分熱門的領域，並已取得了新的、前景看好的臨床試驗結果。
[0008] 發明簡述
[0009] 本發明涉及N- ((4-氯-3-三氟甲基）苯基）-Ν' - ((2-氟-4- (2-氨基甲醯 基）-4-吡啶基氧）苯基)脲(即式1化合物）或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物在製備治 療實體瘤的藥物中的用途或應用。
[0010]
【權利要求】
1. 式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物在製備治療實體瘤的藥物中的 用途：
2. 如權利要求1所述的用途，其中所述實體瘤是腎癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、結腸癌、卵 巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、白血病、黑色素瘤、胃癌、結腸直腸癌、內分泌癌、急性髓樣 白血病（AML)、骨髓增生異常症候群（MDS)、間皮癌、血管肉瘤、腎上腺皮質腺癌、子宮內膜 癌及神經膠質瘤。
【文檔編號】A61P35/00GK104288147SQ201310300560
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年7月17日 優先權日:2013年7月17日
【發明者】張世喜 申請人:湖南有色凱鉑生物藥業有限公司