N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶體的多晶的製作方法

2023-04-28 23:48:11 3

專利名稱：N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶體的多晶的製作方法
技術領域：
本發明涉及N-[8_(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶體多晶型、非晶型 N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉、含有它們的藥物組合物、其製備方法和利用它們 促進活性劑的遞送的方法。
背景技術：
美國專利US 5，650，386中披露了^[8-(2_羥基苯甲醯基)氨基]辛酸及其鹽及 其在促進遞送各種活性劑中的應用。

發明內容
發明概述本發明涉及N-[8_(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉(「SNAC")的多晶型，包 括SNAC的兩種水合物、甲醇/水共溶劑合物和乙醇/水共溶劑合物。更具體地說，本發明 提供了 SNAC的六種多晶型(下文稱作晶型I-VI)。本發明還提供了 SNAC的非晶型。本發明的一個實施方案為藥物組合物，其包含(A) (i) SNAC的晶型I-VI中的一種 或多種和/或(ii)非晶型SNAC;和(B)活性劑，諸如肝素。按照優選的實施方案，藥物組 合物包含以重量計至少約 20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99. 1,99. 2,99. 3， 99. 4，99. 5，99. 6，99. 7，99. 8或99. 9%的SNAC的晶型I-VI之一或非晶型SNAC,基於藥物組 合物中100%的SNAC總重量。按照另一個優選的實施方案，藥物組合物包含以重量計至少 約 20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99. 1,99. 2,99. 3,99. 4,99. 5,99. 6,99. 7， 99. 8或99. 9%的SNAC的晶型I-VI之一，基於藥物組合物中100%的晶體SNAC總重量。本發明的另一個實施方案為對動物(諸如人)施用活性劑或促進其遞送的方法， 通過施用本發明的藥物組合物來進行。另一個實施方案為對需要治療的動物(諸如人)治療血栓形成的方法，所述方法 通過口服施用抗血栓形成的有效量的包含肝素的本發明藥物組合物來實施。另一個實施方案為製備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟將SNAC的晶型III、 V或VI或其混合物加熱至至少50°C (但優選低於110°C )下維持足以形成SNAC的晶型I 的時間。另一個實施方案為製備SNAC的晶型I的方法，包括下列步驟將非晶型SNAC在約 30至約90°C，且優選在約40至約80°C下加熱足以形成SNAC的晶型I的時間。另一個實施方案為製備SNAC的晶型I的方法，包括凍幹SNAC的晶型I之外的任一晶型而形成晶型I的步驟。例如，該方法可以包括凍幹SNAC的晶型II-VI中的一種或多 種和/或非晶型SNAC而形成晶型I。另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括磨碎(例如球磨)或直接壓制的 SNAC的晶型I與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的混合物。可以通 過研磨(例如球磨)或壓制(例如直接壓制)SNAC的晶型I與至少一種活性劑和/或可藥 用添加劑的混合物來製備藥物組合物。另一個實施方案為製備SNAC的晶型II的方法，包括下列步驟在不攪拌下乾燥 (例如滾筒乾燥)SNAC的溶劑合物(例如乙醇溶劑合物或甲醇溶劑合物)並且使乾燥的 SNAC以足以形成SNAC的晶型II的時間接觸溼氣。優選乾燥和接觸步驟在密閉容器內進 行。將乾燥的SNAC貯存在潮溼環境中以使任何剩餘的非晶型II SNAC轉變成晶型II。另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括SNAC的晶型II與至少一種活性劑 和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的直接壓制的混合物。可以通過壓制SNAC的晶型 II與至少一種活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述)的混合物製備藥物組合物。另一個實施方案為製備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使SNAC的晶型I、 II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的時間暴露於具有75%、80%、85%、90%或 90%以上相對溼度的環境。另一個實施方案為製備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟在足以形成晶型 III的時間內使非晶型接觸溼氣(即具有大於0%且優選大於5或10% I的相對溼度的環 境)。另一個實施方案為製備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟將SNAC的晶型I、 II、IV、V或VI或非晶型SNAC或其混合物(與或不與一種或多種活性劑和/或可藥用添加 劑(諸如如下所述的那些)以足以形成晶型III的時間進行溼法制粒。一種實施方案為對 SNAC的晶型I進行溼法制粒。另一個實施方案為製備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使SNAC的晶型V 或VI或其混合物以足以形成晶型III的時間暴露於具有30%、35%、40%、50%或50%以 上相對溼度的環境。另一個實施方案為製備SNAC的晶型III的方法，包括下列步驟使SNAC的晶型VI 以足以形成晶型III的時間暴露於接觸具有10%、20%、30%或30%以上相對溼度的環境。另一個實施方案為製備SNAC的晶型III的方法，包括使SNAC從水中結晶的步驟。另一個實施方案為製備SNAC的晶型III的方法，包括對SNAC的晶型I以足以形 成晶型III的時間進行溼法制粒的步驟。另一個實施方案為藥物組合物，諸如片劑，包括直接壓制SNAC的晶型III和一種 活性劑和/或可藥用添加劑(諸如如下所述的那些)的混合物。可以通過直接壓制SNAC 的晶型III和一種活性劑和/或可藥用添加劑的混合物來製備藥物組合物。另一個實施方案為製備SNAC的晶型IV的方法，包括下列步驟將SNAC的晶型I、 II、IV、V或VI或其混合物加熱至約110或150°C -SNAC的熔點的溫度下(例如在150或 170°C )維持足以形成晶型IV的時間。另一個實施方案為製備SNAC的晶型V的方法，包括使SNAC在至少30、40或50% 的相對溼度下從甲醇溶液中結晶的步驟。優選甲醇基本上或完全不含水。不受限於任何具體的理論，認為甲醇溶劑合物可以在一段時間內將甲醇交換成空氣中的水，從而產生晶型V 的甲醇-水溶劑合物。例如，可以通過在至少30、40或50%的相對溼度下製備SNAC (例如 SNAC的晶型I-IV或VI或其混合物)在甲醇中的飽和溶液並且將該溶液冷卻至例如室溫或 室溫以下(諸如在冰浴中)製備晶型V。可以過濾並且乾燥所得沉澱。另一個實施方案為製備SNAC的晶型V的方法，包括使用甲醇平衡SNAC的晶型 I-IV或VI的步驟。優選甲醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通過在至少30、40或 50%的相對溼度下將晶型I-IV或VI的任一種或其混合物在甲醇中製備成漿並且將該漿化 的混合物在環境溫度下維持足以形成晶型V(例如幾天)的時間來製備晶型V。另一個實施方案為製備SNAC的晶型VI的方法，包括在至少30、40或50%的相對 溼度下使SNAC從乙醇溶液中結晶的步驟。優選乙醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以 通過在至少30、40或50%的相對溼度下製備SNAC(例如SNAC的晶型I-V或其混合物)在 乙醇中的飽和溶液並且將該溶液冷卻至例如室溫或室溫以下來製備晶型VI。另一個實施方案為製備SNAC的晶型VI的方法，包括在至少10、20或30%的相對 溼度下將晶型I-V的任一種在乙醇中漿化的步驟。優選乙醇溶液基本上或完全不含水。例 如，可以通過將晶型I-V的任一種加入到乙醇中形成沉澱並且將該漿化混合物在環境溫度 下維持足以形成晶型VI的時間來製備晶型VI。另一個實施方案為製備非晶型SNAC的方法，通過使SNAC的晶型III (例如在真空 中)脫水足以形成非晶型SNAC的時間來進行。


圖1、6、11、16、21、26和43分別為如實施例1-6和14中製備的SNAC的晶型I-VI 和非晶型SNAC(含有約10%的SNAC晶型III)的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。圖2、7、12、17、22、27和44分別為如實施例1-6和14中製備的SNAC的晶型I-VI 和非晶型SNAC(含有約10%的SNAC晶型III)的差示掃描量熱(DSC)分析。圖3、8、13、18、23、28和45分別為如實施例1-6和14中製備的SNAC的晶型I-VI 和非晶型SNAC(含有約10%的SNAC晶型III)的熱重分析(TGA)。圖4、9、14、19、24、29和46分別為如實施例1-6和14中製備的SNAC的晶型I-VI 和非晶型SNAC(含有約10%的SNAC晶型III)的FTIR光譜。圖5、10、15、20、25、30，和47分別為如實施例1 _6和14中製備的SNAC的晶型I-VI 和非晶型SNAC(含有約10%的SNAC晶型III)的溼度吸收/解吸光譜。圖31和32為口服施用如實施例7中製備的SNAC的晶型I或III和肝素的膠囊 後短尾猴體內血漿肝素濃度與時間關係的示意圖。圖33為口服施用如實施例7中製備的SNAC的晶型I或III和肝素的膠囊後短尾 猴體內血漿肝素濃度與時間關係的示意圖。圖34和35為口服施用如實施例8中製備的SNAC的晶型I或III和肝素的膠囊 後短尾猴體內血漿肝素濃度與時間關係的示意圖。圖36為口服施用如實施例8中製備的SNAC的晶型I或III和肝素的膠囊後短尾 猴體內血漿肝素濃度與時間關係的示意圖。圖37為在37°C下和15分鐘內溶於去離子水的SNAC的晶型I或III的沉澱的量
5按重量計的示意圖(實施例9)。 圖38為在37°C下和15分鐘內溶於去離子水的SNAC的晶型I、II、III或IV的沉 澱的量按重量計的示意圖(實施例9)。 圖39表示球磨前後SNAC的晶型I的XRPD (實施例11)。圖40表示溼法制粒前後SNAC的晶型I的XRPD (實施例12)。圖41表示壓制前後SNAC的晶型I的XRPD (實施例13)。圖42表示壓制前後SNAC的晶型III的XRPD(實施例13)。
具體實施例方式發明詳述紅術語「多晶型物」指的是物質在結晶學上不同的晶型。本文所用的術語「水合物」包括(但不限於)(i)含有以分子形式結合的水的物 質和(ii)含有一個或多個結晶水分子的結晶物質或含有游離水的結晶物質。本文所用的術語「SNAC」指的是N-[8_(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉。除非 另有說明，本文所用的術語「SNAC」指的是SNAC的所有多晶型物。本文所用的術語「SNAC 1/3水合物」指的是SNAC晶體的晶型，其中水的一個分子 與SNAC的三個分子結合。本文所用的術語「SNAC三水合物」指的是SNAC晶體的晶型，其中水的三個分子與 SNAC的每個分子結合。本文所用的術語「溶劑合物」包括(但不限於)溶劑的分子或離子與SNAC的分子 或離子的形成的分子或離子複合物。本文所用的術語「共溶劑合物」包括(但不限於)兩 個或多個溶劑的分子或離子與SNAC的分子或離子形成的分子或離子複合物。本文所用的術語「遞送劑」指的是SNAC，包括其晶體的多晶型。「藥物的有效量」為在施用該藥物一定時期的活生物體中有效治療或預防病症的 活性劑(例如肝素)的量，例如在所需給藥間隔產生治療作用的活性劑量。本領域技術人 員公認有效劑量取決於給藥途徑、賦形劑的應用以及與治療疾病的其它活性劑共同應用的 可能性。本文所用的術語「治療」是指以治癒、減輕、緩解、改變、治療、改善、改進或影響病 情(例如疾病)、疾病的症狀或對疾病易感的體質的目的施用活性劑。「遞送劑的有效量」為促進所需量的活性劑通過任一給藥途徑(諸如本申請中討論 的那些途經，包括(但不限於)口服(例如通過胃腸道中的生物膜)、鼻、肺、皮膚、陰道和/ 或眼途經)吸收的遞送劑用量。本文所用的術語「肝素」指的是肝素的所有晶型，包括(但不限於)未分級的肝素、 肝素類似物、皮膚素、軟骨素、低分子量肝素(例如亭扎肝素(包括亭扎肝素鈉))、極低分 子量肝素和超低分子量肝素。優選肝素的類型為未分級的肝素，諸如肝素鈉(例如肝素鈉 USP)。本文所用的術語「低分子量肝素」一般指的是至少80% (按重量計)的肝素具有約 3000至約9000道爾頓分子量的肝素。低分子量肝素的非限制性實例包括亭扎肝素、依諾肝 素(enoxaprin)和達肝素(daltiparin)。FDA已經批准亭扎肝素與華法林鈉聯合施用，用於治療帶有或不帶有肺栓塞的急性深部靜脈血栓形成。亭扎肝素的鈉鹽可以商標Innokp 購自Pharmion Corporation of Boulder, CO.。本文所用的術語「極低分子量肝素」一般指 的是至少80% (按重量計)的肝素具有約1500至約5000道爾頓分子量的肝素。極低分子 量肝素的非限制性實例包括貝米肝素。本文所用的術語「超低分子量肝素」 一般指的是至 少80% (按重量計)的肝素具有約1000至約2000道爾頓分子量的肝素。超低分子量肝素 的非限制性實例包括磺達肝素(fondiparinux)。本文所用的術語「胰島素」指的是胰島素的所有晶型，包括(但不限於)天然產生 的胰島素和合成的胰島素的晶型，諸如那些描述在美國專利US 4，421，685、US 5，474，978 和US 5，534，488中的胰島素，將這些文獻各自完整地引入本文作為參考。本文所用的術語「AUC」指的是如在完整給藥間隔，例如24小時間隔內通過梯形規 則計算的血漿濃度_時間曲線下的面積。除非另有說明，本文所用的術語「平均值」在藥代動力學值(例如平均峰)前時代 表藥代動力學值的算術平均值。 本文所用的術語「約，，指的是在給定值的10 %以內，優選在給定值的5 %以內，且 更優選在給定值的以內。或者，本文所用的術語「約」指的是該類型的值可以落在科學 上可接受的誤差範圍內，這取決於如何定性地給出測量值作為可利用的工具。無水SNAC晶型ISNAC的晶體多晶型I為無水的。晶型I在室溫下穩定並且在經受研磨(例如球 磨)或壓制(例如直接壓制)時不改變晶型。然而，在使用足量的水進行溼法制粒足夠的 時間時，晶型I確實轉變成晶型III。按照差示掃描量熱法(DSC)，晶型I具有在約198°C 的熔點起點(參見圖2)。SNAC的晶型I具有與圖1中所示基本上相同的XRPD圖。下表1 中提供了晶型I的特徵XRPD峰位(以度2 0 士0. 2、0. 1、0. 05或0. 01° 2 0表示)和d_間 距。表1中標記為「 (U) 」的XRPD峰位對晶型I而言是惟一的。例如，在2. 98° 2 0 士0. 2、 0. 1、0.05或0.01° 2 0的峰對晶型I而言是惟一的。表1 :SNAC的晶型I的特徵XRPD峰(以度2 9表示)
權利要求
1.N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉三水合物。
2. N- [8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉水合物的晶體多晶型物，其表現出基本上 如圖11中所述的X射線粉末衍射圖。
3.N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉水合物的晶體多晶型物，其表現出以度 2 0 士0. 2° 2 0表示的在6. 69、13. 58和16. 80處的特徵峰的X射線粉末衍射圖。
4.權利要求3的晶體多晶型物，其中該晶體多晶型物具有如差示掃描量熱法測定的在 198°C的熔點起點。
5.製備N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型III的方法，包括下列步驟 使N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型I、II、IV、V或VI或非晶型N-[8-(2-羥 基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉或它們的混合物接觸具有75%或75%以上相對溼度的環境 足夠的時間以產生晶型III。
6.製備N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型III的方法，包括下列步驟 對N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型I進行溼法制粒足夠的時間以產生晶 型 III。
7.製備N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型III的方法，包括下列步驟: 使N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型V或VI或它們的混合物接觸具有30% 或30%以上相對溼度的環境足夠的時間以產生晶型III。
8.製備N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型III的方法，包括下列步驟 使N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型VI接觸具有10%或10%以上相對溼 度的環境足夠的時間以產生晶型III。
9.製備N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型III的方法，包括下列步驟 使非晶型N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉接觸溼氣足夠的時間以產生晶型III。
10.製備N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型III的方法，包括使從水中 結晶N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的步驟。
11.藥物組合物，其包含N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型III與至少 一種活性劑或可藥用添加劑的直接壓制的混合物。
12.藥物組合物，其包含(A)(1)^[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶型I至 VI中的任一種或(ii)N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的非晶型；和⑶活性劑。
13.權利要求12的藥物組合物，其中活性劑為肝素。
14.權利要求13的藥物組合物，其中活性劑為低分子量肝素。
15.權利要求11-14任一項的藥物組合物在製備用於對需要的動物施用活性劑的藥劑 中的用途。
16.權利要求15的用途，其中活性劑為肝素。
全文摘要
本發明涉及N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸一鈉的晶體的多晶，包括SNAC的兩種水合物、甲醇溶劑合物和乙醇溶劑合物。更具體的說，本發明提供了SNAC的六種多晶型(下文稱作晶型I-VI)。本發明還提供了SNAC的非晶型。
文檔編號A01N37/44GK102001962SQ20101059349
公開日2011年4月6日 申請日期2005年5月6日 優先權日2004年5月6日
發明者B·辛格, H·列夫齊克, J·哈裡斯, S·馬尤魯 申請人:愛密斯菲爾科技公司