噻吩並嘧啶化合物及其鹽以及其製備方法
2023-04-29 02:43:56 1
專利名稱：噻吩並嘧啶化合物及其鹽以及其製備方法
技術領域：
本發明涉及作為cGMP特異性磷酸二酯酶(cGMP-PDE)抑制劑有用的吡啶並噻吩並嘧啶化合物及其鹽和它們的製備方法。
背景技術：
cGMP，是作為生物體內信息傳遞路徑中的第二信使具有重要作用的物質，其分解酶cGMP-PDE抑制劑，可以使細胞內的cGMP濃度上升，在例如高血壓，心功能不全，心肌梗塞，心絞痛，動脈硬化，PTCA後再狹窄，心臟浮腫，肺高血壓症，腎功能不全，腎浮腫，肝浮腫，哮喘，支氣管炎，痴呆，免疫不全，青光眼(綠內症)，或者陽萎等的預防和/或治療中有用。
另一方面，過去，作為具有噻吩並[2，3-d]嘧啶骨架的cGMP-PDE抑制劑，在WO98/06722號，EP728759號，WO98/17668號，WO99/28325號和WO99/55708號中，報導了下列通式所表示的化合物。 此處，X表示可以有取代基的環烷基，苯基或雜環基，可以被羧酸或羧酸醯胺取代的亞烷基或環烷基等，R1，R2表示烷基，硝基，滷素原子。
但是，上述通式中，沒有記載R1，R2為雜環或羧酸，羧酸醯胺等取代基的化合物。
發明的公開本發明的目的是提供具有cGMP-PDE抑制活性的新的噻吩並嘧啶化合物和其工業上有利的製備方法。
本發明是通式(I)所示的噻吩並嘧啶化合物及其藥學上允許的鹽 [式中，R1表示氫原子或C1-6烷基。
R2表示可以被G1取代的C3-6環烷基，可以被G2取代的苯基或可以被G3取代的含有1～4個N，O或S原子的飽和或不飽和雜環基。
R3表示可以被G3取代的含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基，或者，式(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基團。
R4表示氫原子，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，滷素原子，C1-6滷代烷基，硝基或氰基。
R5表示氰基，可以被G2取代的苯基，可以被G3取代的含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基，或式(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基團。
R6表示氫原子，羥基，C1-6烷氧基，可以被G2取代的苯氧基，可以被G2取代的苄氧基，或式Nr1r2或式NHNr3r4所示的基團。
r1，r3表示氫原子或羥基，可以被ONO2基取代的C1-6烷基，r2，r4表示氫原子，C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷氧基羰基，可以被可被G3取代的含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基取代的C1-6烷基，可以被G2取代的苯基，可以被G2取代的苄基或可以被G3取代的含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基。或者r1，r2和N一起可以形成可以被r5取代的下式所示的環 (式中，Y表示O，CH2或NH。)。
r5表示可以被G2取代的C1-6烷基，可以被G2取代的苯基，可以被G2取代的苄基，可以被G2取代的吡啶基，或-Z-Q(Z表示CO，CS，SO2，Q表示氫原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，二C1-6烷基氨基，苯基C1-6烷基氨基或含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基。)。
k表示0，1，或2。
G1表示滷素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
G2表示滷素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-2亞烷二氧基，C1-6烷基氨基，C1-6烷基氨基甲醯基。
G3表示滷素原子，C1-6烷基，C1-6滷代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基。
上述苯環，環烷基或雜環上，可以被2個或以上G1，G2，G3，r5的取代基取代，當為2個或以上時它們可以相同或不同。]，特別是，通式(1-2)所表示的化合物 (式中，R1，R2，R4，R5和R6表示與上述相同的定義。)，以及，上述通式(1)所示化合物的製備方法，其特徵在於使通式(2)所表示的化合物 (式中，R3，R4和R5表示與上述相同的定義，X表示滷素原子。)，與通式(3)所表示的化合物反應， (式中，R1和R2表示與上述相同的定義)。
在上述通式(1)所示的本發明化合物中，R1表示氫原子或者，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等C1-6烷基。
R2表示(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基取代的)C3-8環烷基，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基等C1-2亞烷基二氧基取代的)苯基或(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6滷代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基等含有1～4個N，O或S原子的飽和或不飽和雜環基。
R3表示(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6滷代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基等含有1～4個N，O或S原子的飽和或不飽和雜環基，或者，表示式(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基團。
R4表示氫原子或甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等C1-6烷基，羥基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6滷代烷基，硝基，氰基。
R5表示氰基，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，或者甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6滷代烷基取代的)苯基或者(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6滷代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基等含有1～4個N，O或S原子的飽和或不飽和雜環基，或者表示式(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基團。
R6表示羥基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，或者甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6滷代烷基取代的)苯氧基，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，或者甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6滷代烷基取代的)苄氧基，或表示式Nr1r2或式NHNr3r4所示基團。
r1，r3表示氫原子或(可以被羥基，ONO2取代的)甲基，乙基等C1-6烷基，r2，r4表示氫原子；環丙基，環丁基，環戊基，環己基等C3-8環烷基；甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基等C1-6烷基；甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，甲氧基羰基乙基，乙氧基羰基乙基C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；可以被(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6滷代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基等含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基取代的C1-6烷基；(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，氨基，叔丁氧羰基氨基等C1-6烷氧基羰基氨基取代的)苯基；(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苄基或者，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等滷素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6滷代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基等含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基。
或者，r1，r2可以與N一起形成嗎啉代基，哌啶子基，或者哌嗪基。
作為它們的取代基r5，表示(可以被甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等C1-6烷基氨基，甲基氨基甲醯基，二甲基氨基甲醯基，二乙基氨基甲醯基等C1-6烷基氨基甲醯基取代的)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等C1-6烷基，(可以被氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基等取代的)苯基，(可以被氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基等取代的)苄基，(可以被氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基等取代的)吡啶基，或者-Z-Q所示的基團(Z表示CO，CS，SO2，Q表示氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等C1-6烷基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等C1-6烷氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等二C1-6烷基氨基，苯基甲基氨基，苯基乙基氨基等苯基C1-6烷基氨基，(可以被甲基，乙基，丙基等C1-6烷基取代的)吡啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉代基，哌啶子基，哌嗪基等含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基。)。
k表示0，1或2。
另外，上述苯基，苄基和雜環基具有2個或以上取代基時，可以相同或不同。
另外，作為藥學上容許的鹽，可以列舉通式(1)所示化合物的鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸等無機酸的鹽或乙酸，丙酸，乳酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，水楊酸，煙酸，葡庚糖酸等有機酸的鹽。
另外，本發明化合物中，由於R1，R2，R3，R4，R5表示的基團，存在具有不對稱碳原子的情況，本發明化合物不僅包含其外消旋體也包括光學活性異構體。
下面，說明本發明的製備方法和形成中間體等的新化合物的製備方法。
製備方法1 (式中，R1，R2，R3，R4和R5表示與上述相同的定義，X表示滷素原子。)目的化合物(1)可以通過在溶劑中，使化合物(2)與化合物(3)通過常規方法進行置換反應而得到。
作為溶劑只要是對反應惰性的溶劑，就沒有特別限制，例如可以使用乙醚，四氫呋喃(THF)，1，4-二噁烷等醚類，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等滷代烴類，吡啶，乙腈，二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基亞碸(DMSO)等。
反應溫度，在-15℃～溶劑沸點左右，優選為0～80℃。
化合物(2)可以通過將化合物(4)的噻吩並嘧啶酮滷化而製備。作為X的滷素，是氯，溴等。
滷化反應，通過常規進行的方法，例如作為氯化時的氯化劑，使用磷醯氯，五氯化磷，亞硫醯氯等的方法進行。
作為溶劑，只要是對反應惰性的溶劑，就沒有特別限制，可以使用苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等滷代烴類，乙腈，DMF，DMSO等。
反應溫度，在-15℃～溶劑沸點左右，優選為20℃～溶劑沸點。
原料化合物(2)的噻吩並嘧啶酮，可以根據文獻已知的方法，例如在J.Het.Chem.21，375-380(1984)或Indian J.Chem.28B(12)1039-1047(1989)中記載的方法製備。
另一原料化合物(3)，也可以根據文獻已知的方法，例如J.Med.Chem.，41，3367-3372(1998)中記載的方法製備。
製備方法2 (式中，R1，R2，R4和R5，r1和r2表示與上述相同的定義。)化合物(1c)，可以通過在溶劑中，使化合物(1a)與化合物(5)通過常規方法脫水縮合而得到。
脫水縮合反應，只要是常規進行的方法，就沒有特別限制，優選使用縮合劑的方法。
作為縮合劑，可以使用例如1，3-二環己基碳化二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉等。
另外，該反應中，如果與N-羥基琥珀醯亞胺，1-羥基苯並三唑，3，4-二氫-3-羥基-4-氧-1，2，3-苯並三嗪共存，反應可以更快速地進行。
作為溶劑只要是對反應惰性的溶劑，就沒有特別限制，例如可以使用乙醚，THF，1，4-二噁烷等醚類，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等滷代烴類，吡啶，乙腈，DMF，DMSO等。
反應溫度為-15℃～溶劑沸點左右，優選0～80℃。
化合物(1c)所示的醯胺衍生物，可以從化合物(1b)得到。
使用作為溶劑的甲醇，乙醇，丙醇等醇類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等滷代烴類，乙腈，DMF，DMSO等，在反應溫度為-15℃～200℃，優選為0～150℃下反應。
製備方法3 (式中，R1，R2，R3，R4，r1和r2表示與上述相同的定義，X表示滷素原子。)化合物(1g)，可以通過在溶劑中使化合物(1d)與化合物(5)通過常規脫水縮合而得到。
脫水縮合反應，只要是通常進行的方法，就沒有特別限制，優選使用縮合劑的方法。
作為縮合劑，可以使用例如1，3-二環己基碳化二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉等。
另外，該反應中，如果與N-羥基琥珀醯亞胺，1-羥基苯並三唑，3，4-二氫-3-羥基-4-氧-1，2，3-苯並三嗪共存，反應可以更快速地進行。
作為溶劑只要是對反應惰性的溶劑，就沒有特別限制，例如可以使用乙醚，THF，1，4-二噁烷等醚類，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等滷代烴類，吡啶，乙腈，DMF，DMSO等。
反應溫度為-15℃～溶劑沸點左右，優選0～80℃。
化合物(1g)，可以從化合物(1d)合成醯滷(1e)，再與化合物(5)反應而得到。
醯滷的合成，只要是常規進行的方法，就沒有特別限制，例如作為氯化時的氯化劑，使用亞硫醯氯，磷醯氯，五氯化磷等的方法進行。
作為溶劑只要是對反應惰性的溶劑，就沒有特別限制，無溶劑或者可以使用苯，甲苯，二甲苯等芳香烴類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等滷代烴類等。
反應溫度為0℃～溶劑沸點左右，優選0～80℃。
醯滷(1e)與化合物(5)的反應，只要是常規進行的方法，就沒有特別限制，使用過量的(5)，或在有機或無機鹼存在下，與(5)進行反應。
作為溶劑只要是對反應惰性的溶劑，就沒有特別限制，無溶劑或者可以使用乙醚，THF，1，4-二噁烷等醚類，苯，甲苯，二甲苯等芳香烴類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等滷代烴類等。
反應溫度為0℃～溶劑沸點左右，優選0～30℃。
化合物(1g)所示的醯胺衍生物，可以從化合物(1f)得到。
使用作為溶劑的甲醇，乙醇，丙醇等醇類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氨乙烷等滷代烴類，乙腈，DMF，DMSO等，在反應溫度為-15℃～200℃，優選為0～150℃下反應。
製備方法4 (式中，R1，R2，R3和R4表示與上述相同的定義。)目的化合物(1i)可以通過使化合物(1h)脫水反應而得到。
脫水反應，只要是常規進行的方法，就沒有特別限制，例如可以使用磷醯氯，五氯化磷等的方法進行。
作為溶劑只要是對反應惰性的溶劑，就沒有特別限制，例如無溶劑，或者可以使用乙醚，四氫呋喃(THF)，1，4-二噁烷等醚類，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等滷代烴類，乙腈，DMF，DMSO等。
反應溫度為-15℃～溶劑沸點左右，優選0～80℃。
製備方法5 (式中，R1，R2，R3，R4和R5表示與上述相同的定義，HA表示酸。)。
目的化合物(1j)可以通過將酸作用於化合物(1)而得到。
作為酸的種類，可以列舉鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸等無機酸，或乙酸，丙酸，乳酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，水楊酸，煙酸，葡庚糖酸等有機酸。
作為反應溶劑只要是對反應惰性的溶劑，就沒有特別限制，例如可以使用乙醚，THF，1，4-二噁烷等醚類，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等滷代烴類，乙腈，DMF，DMSO等。
反應溫度為-15℃～溶劑沸點左右，優選0～30℃。
本發明化合物(1)中，通式(1)化合物是具有不對稱碳原子的化合物，存在光學異構體時，這些異構體不用說也包括在本發明中。
本發明中，反應結束後，通過進行常規的後處理可以得到目的物。
本發明化合物的結構，從IR，NMR和MS等確定。
實施發明的最佳方式下面列舉實施例，更具體地說明本發明。
實施例1
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶的製備 將7.3g 4-氧-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶加入60ml磷醯氯中，在80～100℃攪拌3小時。減壓蒸餾除去磷醯氯後，在濃縮物中加入水100ml，冷卻下用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應液為鹼性，用氯仿萃取，飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去硫酸鎂後，減壓濃縮，得到7.4g 4-氯-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶。
在7.4g 4-氯-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶中加入60mlDMSO和4.2g 3-氯-4-甲氧基苄基胺和2.9g三乙胺，在80℃加熱攪拌3小時。將反應液置於水中，過濾析出的結晶，將得到的結晶乾燥，得到5.4g目的化合物。熔點216～218℃。
實施例24-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的製備 在3.1g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶中加入60ml乙醇，30ml水和1.5g氫氧化鈉，加熱回流2小時。將反應液減壓濃縮後，置於水中，用2N鹽酸使pH為6。過濾析出的結晶，將得到的結晶乾燥，得到2.9g目的化合物。熔點185～186℃。
實施例3
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-N-苯基甲醯胺的製備 在0.3g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-羧酸中加入0.16g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，0.11g 1-羥基苯並三唑鹽酸鹽，0.1g三乙胺，0.07g苯胺，室溫攪拌20小時。將反應液置於水中，過濾析出的結晶，用水和乙醚洗滌，將得到的結晶乾燥，得到0.23g目的化合物。熔點212～213℃。
實施例44-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-甲醯胺的製備 在0.63g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-羧酸中加入8ml亞硫醯氯，加入1滴吡啶，加熱回流2小時。將反應液濃縮得到0.7g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-甲醯氯。
在0.7g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-甲醯氯中加入10ml四氫呋喃，10ml氨水，室溫攪拌2小時。將反應液置於水中，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，過濾硫酸鎂後，減壓濃縮，將得到的結晶用乙醚洗滌，得到0.6g目的化合物。熔點220～222℃。
實施例54-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-6-氰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶的製備 在0.45g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-6-甲醯胺中加入5ml磷醯氯，加熱回流30分鐘。將反應液置於水中，用2N氫氧化鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，過濾硫酸鎂後，減壓濃縮，將得到的結晶用乙醚洗滌得到0.2g目的化合物。熔點182～185℃。
實施例64-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-2-乙氧基羰基-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶的製備 將4.5g 4-氧-2-乙氧基羰基-5-甲基-6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶加入40ml磷醯氯中，在80～100℃攪拌3小時。減壓蒸餾除去磷醯氯後，在濃縮物中加入80ml水，冷卻下，用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應液為鹼性，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，過濾硫酸鎂後，減壓濃縮，得到4.1g 4-氯-2-乙氧基羰基-5-甲基-6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶。
在4.1g 4-氯-2-乙氧基羰基-5-甲基-6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶中加入30ml DMSO和2.3g 3-氯-4-甲氧基苄基胺和1.6g三乙胺在80℃加熱攪拌3小時。將反應液置於水中，過濾析出的結晶，將得到的結晶乾燥，得到5.1g目的化合物。熔點172～174℃。
實施例74-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2-羧酸的製備 在2.5g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-2-乙氧基羰基-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶中加入20ml乙醇，10ml水和0.43g氫氧化鈉，加熱回流2小時。將反應液減壓濃縮後，置於水中，用2N鹽酸使pH為4。過濾析出的結晶，將得到的結晶乾燥，得到2.3g目的化合物。熔點222～224℃。
實施例84-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2-N-苯基甲醯胺的製備 在0.3g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2-羧酸中加入0.16g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，0.11g 1-羥基苯並三唑鹽酸鹽，0.1g三乙胺，0.07g苯胺，室溫攪拌20小時。將反應液置於水中，過濾析出的結晶，用水和乙醚洗滌，將得到的結晶乾燥，得到0.32g目的化合物。熔點190～193℃。
實施例94-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基2-(3-吡啶基)6-(4-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶的製備 將0.38g 4-氧-5-甲基-2-(3-吡啶基)-6-(4-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶加入5ml磷醯氯中，在80～100℃攪拌3小時。減壓蒸餾除去磷醯氯後，在濃縮物中加入30ml水，冷卻下，用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應液為鹼性，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，將硫酸鎂過濾後，減壓濃縮，得到0.25g 4-氯-5-甲基-2-(3-吡啶基)-6-(4-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶。
在0.25g 4-氯-5-甲基-2-(3-吡啶基)-6-(4-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶中加入5mlDMSO和0.14g 3-氯-4-甲氧基苄基胺和0.1g三乙胺，在80℃加熱攪拌3小時。將反應液置於水中，過濾析出的結晶，將得到的結晶乾燥。得到0.32g目的化合物。熔點234～236℃。
實施例104-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2-N-苯基甲醯胺鹽酸鹽的製備 將0.22g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩並[2，3-d]嘧啶-2-N-苯基甲醯胺溶解在15ml氯仿中，在冰冷卻下加入5ml用氯化氫氣體飽和的甲醇，室溫攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的粗結晶用5ml乙醚洗滌，乾燥得到0.17g目的物。熔點170～175℃。
包括上述實施例，本發明化合物的代表例示於表1中。另外，油狀物的NMR數據示於表2中。表中縮寫符號表示下列含義。Me甲基，Et乙基表1 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續)
表2
下面揭示本發明化合物的藥理活性。藥理實驗例 磷酸二酯酶的抑制作用將從人血小板和狗心臟，腎臟得到的環狀核苷酸磷酸二酯酶，根據Thompson等(Thompson W.J.等Advances in Cyclic Nucleotide Research10，69-92，1979)的方法，在DEAE-纖維素柱色譜(Whatman社，DE-52，3.2×13cm)上，用70～1000mM乙酸鈉濃度梯度洗脫，分離各同工酶。從血小板中，分離到PDE5(cGMP特異性PDE)，PDE3(cGMP抑制的PDE)和PDE2(cGMP刺激的PDE)，從心臟分離到PDE1(Ca-鈣調蛋白依賴性PDE)，從腎臟分離到PDE4(cAMP特異性PDE)。磷酸二酯酶活性，用一部分改變Thompson等的方法測定。即，將1μm的[3H]-cAMP或[3H]-cGMP用磷酸二酯酶分解，將生成的5』-AMP或5』-GMP通過蛇毒(Sigma V 7000)分解為腺苷或鳥嘌呤核苷。將該反應液添加到陰離子交換樹脂(Bio-Rad社，AG1-X8)中，將未吸附的腺苷或鳥嘌呤核苷用液體閃爍計數器測定。從濃度抑制曲線求出抑制50％酶活性的濃度(IC50)。其結果示於表3中。表3
(注)對照藥西地那非工業上的可利用性本發明化合物，抑制強度強，具有選擇性高的cGMP特異性PDE抑制作用，血管擴張作用，在例如高血壓，心功能不全，心肌梗塞，心絞痛，動脈硬化，PTCA後再狹窄，心臟浮腫，肺高血壓症，腎功能不全，腎浮腫，肝浮腫，哮喘，支氣管炎，痴呆，免疫不全，青光眼(綠內症)，或者陽萎等的預防和/或治療中有用。
權利要求
1.通式(1)所示的噻吩並嘧啶化合物及其藥學上允許的鹽 [式中，R1表示氫原子或C1-6烷基；R2表示可以被G1取代的C3-6環烷基，可以被G2取代的苯基或可以被G3取代的含有1～4個N，O或S原子的飽和或不飽和雜環基；R3表示可以被G3取代的含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基，或者，式(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基團；R4表示氫原子，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，滷素原子，C1-6滷代烷基，硝基或氰基；R5表示氰基，可以被G2取代的苯基，可以被G3取代的含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基，或式(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基團；R6表示氫原子，羥基，C1-6烷氧基，可以被G2取代的苯氧基，可以被G2取代的苄氧基，或式Nr1r2或式NHNr3r4所示的基團；r1，r3表示氫原子或羥基，可以被ONO2基取代的C1-6烷基，r2，r4表示氫原子，C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷氧基羰基，可以被可被G3取代的含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基取代的C1-6烷基，可以被G2取代的苯基，可以被G2取代的苄基或可以被G3取代的含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基；或者r1，r2可以與N一起形成可以被r5取代的下式所示的環 (式中，Y表示O，CH2或NH。)。r5表示可以被G2取代的C1-6烷基，可以被G2取代的苯基，可以被G2取代的苄基，可以被G2取代的吡啶基，或-Z-Q(Z表示CO，CS，SO2，Q表示氫原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，二C1-6烷基氨基，苯基C1-6烷基氨基或含有1～4個N，O或S的飽和或不飽和雜環基)；k表示0，1，或2；G1表示滷素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；G2表示滷素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-2亞烷二氧基；G3表示滷素原子，C1-6烷基，C1-6滷代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；上述苯環，環烷基或雜環上，可以被2個或以上G1，G2，G3，r5的取代基取代，當為2個或以上時它們可以相同或不同]。
2.通式(1-2)所示化合物 (式中，R1，R2，R4，R5和R6表示與權利要求1相同的定義)。
3.通式(1)所示化合物的製備方法， (式中，R1，R2，R3，R4和R5表示與權利要求1相同的定義)其特徵在於使通式(2)所示化合物 (式中，R3，R4和R5表示與權利要求1相同的定義，X表示滷素原子)與通式(3)所示化合物反應 (式中，R1和R2表示與權利要求1相同的定義)。
全文摘要
本發明涉及作為具有cGMP特異性磷酸二酯酶抑制作用等的藥品有用的新的噻吩並嘧啶化合物，具體地，涉及通式(I)所示的噻吩並[2，3－d]嘧啶化合物及其製備方法(式中，R
文檔編號C07D495/04GK1458933SQ01815848
公開日2003年11月26日 申請日期2001年9月28日 優先權日2000年9月29日
發明者梅田信廣, 高田光正, 池山聖一, 市川貴美子 申請人:日本曹達株式會社