一種心達康滴丸及其製備方法
2023-04-29 17:02:16
專利名稱：一種心達康滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療心腦血管疾病的心達康滴丸及其製備方法，屬於中藥的技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病已成為威脅人類健康的頭號殺手，具有高發病率、高死亡率、高致殘率等特點。據報導，目前我國每年有260萬人因心腦血管疾病死亡，每12秒鐘就有1人因此種疾病而死亡，所以預防和治療心腦血管疾病成為擺在醫藥專家、學者和企業面前一個嚴重而艱巨的課題。而在這場攻堅戰中，醋柳黃酮及其製劑愈來愈受到世人的關注與青睞。現代藥理研究表明醋柳黃酮能顯著增加實驗動物心肌營養性血流量、對垂體後葉素引起的急性心肌缺血有明顯保護作用；能提高耐缺氧能力，對異丙腎上腺素增加心肌耗氧有明顯對抗等作用，其製劑心達康片具有補益心氣，化瘀通脈，消痰運脾的作用。用於心氣虛弱，心脈瘀阻，痰溼困脾所致心慌、心悸、心痛，氣短胸悶，血脈不暢，咳累等症。且多年臨床驗證，在治療缺血性心臟病、高血壓病、高脂血症和高粘血症、增強機體的免疫功能、抗心律失常等方面具有較好的療效。但由於醋柳黃酮在水中的溶解性不好，影響其吸收，然目前市售的心達康片為普通片劑，崩解時間較長，起效時間較慢，生物利用度低，劑型落後，療效波動較大；同時隨著製劑技術的不斷發展，新的更有利於疾病治療的新劑型不斷湧現，而目前醋柳黃酮上市製劑中滴丸尚屬空白；再結合針對疾病的輕重緩急，僅有一個製劑是遠遠不夠的。故本發明針對現有技術的不足，結合藥物本身的性質及中藥製劑現代化的要求，經過科學論證，研製開發一種新的頗受患者喜好、生物利用度高、釋藥迅速、服用、攜帶、貯藏均較方便的心達康滴丸。
發明內容
基於心達康片良好的臨床基礎及目前存在的不足，本發明的目的在於提供一種新的藥物製劑及其製備方法，該製劑針對普通片劑崩解時間較長，起效時間較慢，生物利用度低、醋柳黃酮在水中的溶解性不好等不足，將其製成釋藥迅速，服用、攜帶、貯藏等均方便的滴丸，不僅極大地增大了藥物的分散度、溶出度和溶解度，有效提高了藥物的生物利用度，起到速效和高效的作用，不僅可用於一般患者的治療，還可用於急重症患者的治療，有效提高了使用人群，符合現代中藥製劑現代化的要求。
本發明是通過以下技術方案實現的
一種用於治療心腦血管疾病的心達康滴丸，按重量百分比計算，它主要由醋柳黃酮10-20％、輔料80-90％製備而成；所述的輔料包括藥用基質、調節劑。具體講，按重量百分比計算，它主要由醋柳黃酮12-16％，輔料84-88％製備而成，所述的藥物基質包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、泊洛沙姆、甘油明膠、硬脂酸、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種，調節劑為糊精、甘露醇、微晶纖維素、木糖醇、乳糖中的一種或幾種。
本發明的醋柳黃酮可以是市售的或採用如下方法製備而成取沙棘加入水或乙醇提取，得藥材粗提物，進一步採用醇沉、水返溶、有機溶劑萃取、酸鹼沉澱法、鹽析法中的一種或幾種聯合使用進行精製，得醋柳黃酮；其中含總黃酮以異鼠李素計，應為10.0-13.0％。
心達康滴丸的製備方法是取藥用基質加熱熔融，加入調節劑攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，攪拌使混勻，轉移至貯液瓶中，70-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5-3.5mm/3.5-4.5mm，滴距為4-10cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘40-60滴)，滴入2-15℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡並擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
優選的藥用基質為聚乙二醇4000，優選的調節劑為微晶纖維素。其用量按重量百分比計算，聚乙二醇4000佔配方總量的70-81％，微晶纖維素佔配方總量的7-14％。
本發明的冷卻液可以是液體石蠟、二甲基矽油、植物油中的一種或幾種，優選的冷卻液是液體石蠟。
其最佳的滴制條件為80±2℃保溫，滴頭口徑為3mm/4mm，滴距為6-8cm，滴速約為每分鐘50滴，冷卻液溫度為5-10℃。
針對現有技術，醋柳黃酮能顯著增加實驗動物心肌營養性血流量、對垂體後葉素引起的急性心肌缺血有明顯保護作用；能提高耐缺氧能力，對異丙腎上腺素增加心肌耗氧有明顯對抗等藥理作用，臨床用於心腦血管病及高血脂症、高粘滯血症的治療具有較好的療效，且幾乎無毒、副作用。然由於大多口服用藥屬於普通劑型，存在崩解時間較長，吸收緩慢，生物利用度低等弊端，本發明結合藥物性質及中藥製劑現代化的要求，將其製成釋藥迅速，服用、攜帶、貯藏等方便的滴丸，極大地增大了藥物的分散度、溶出度和溶解度，有效提高了藥物的生物利用度，起到速效和高效的作用，不僅可用於一般患者的治療，還可用於急重症患者的治療。
本發明人在研製過程中發現，輔料的種類、用量對其有較大影響，為此，本申請人進行了一系列實驗，以證明本發明工藝合理可行，質量可控，以確保藥物的有益效果。
實驗例1成型工藝研究1.1輔料篩選將不同型號的聚乙二醇、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯置小燒杯內，加熱至90-100℃，待全部熔融後加入積雪苷細粉，攪勻，轉移至貯液瓶中，80℃保溫，調節滴液閥門，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡並擦除液體石蠟，以熔融藥液的流動性、滴丸成型性等指標來進行輔料的篩選。結果見表1。
表1輔料篩選
表1表明，選用上述絕大多數輔料都能基本滿足製劑要求，同時進行了任意一種和/或其餘一種或一種以上配合使用的考查，試驗發現，無論單獨使用還是配合使用，基本都能滿足要求。但尤以PEG為佳，特別是PEG4000成型性好，外觀圓整、光滑、沉降速度適中。為此，本發明優選PEG4000。下面對其用量進行篩選，結果如表2。
表2滴丸基質種類的篩選
結果表明，原料比例過大則藥液的粘度較大，流動性較差，滴制不太順利；加大基質用量後，藥液流動性改善，滴制順暢，製得的丸圓整度較好，綜合成本、服用量等因素優選原料∶基質＝1∶4-1∶6為好；但實驗發現製得的滴丸較輕，沉降相對較慢，為此考慮加入適量輔料，以調節藥液的比重，更好地達到滴丸滴制的要求。
1.2滴丸調節劑的篩選為了改善藥液的性質，故以聚乙二醇4000為基質，加入適當的輔料調節藥液的比重，以熔融藥液的流動性、滴丸成型性等指標來進行處方的篩選，分別按醋柳黃酮∶聚乙二醇4000∶輔料＝1∶5∶0.5的比例，進行試滴，結果見表3。
表3滴丸輔料的篩選
結果表明，加入上述輔料製得的藥液製備滴丸時，所得滴丸的比重有所改善，沉降速度基本能滿足滴丸滴制要求，同時進行了任意一種和/或其餘一種或一種以上配合使用時的考查，試驗發現，都能基本滿足滴制要求。但用微晶纖維素製得的滴丸外觀圓整、光滑，滴速適中，同時考慮儘量減少輔料用量，故優選單用微晶纖維素來調節藥液的比重。
下面對其微晶纖維素的用量進行考查暫定聚乙二醇4000為基質，加入不同量的微晶纖維素，以熔融滴丸成型性為指標，對微晶纖維素的用量進行篩選，結果見表4。
表4微晶纖維素用量篩選
結果表明，用量在7-14％時，基本能達到滴制要求，實驗發現，微晶纖維素用量大時製得的藥液比重稍大，沉降相對較快，製備滴丸時易產生拖尾現象；用量小則藥液比重小，沉降相對較慢；用量在10％左右時藥液的比重適中，滴制順利，製得的滴丸圓整度好。故優選微晶纖維素的用量為製劑處方的10％。
1.3、熔融藥液溫度及滴丸冷凝溫度的考察稱取醋柳黃酮5.6g，聚乙二醇4000 25.9g，微晶纖維素3.5g，共稱3份，分別熔融製備藥液，熔融藥液分別於70±2℃、80±2℃、90±2℃保溫，冷凝溫度分別為2-5℃、5-10℃、10-15℃，結果見表5。
表5熔融藥液溫度及滴丸冷凝溫度的考察
結果表明熔融藥液溫度為70-90℃，滴丸冷凝溫度為2-15℃，均能基本滿足製劑要求。但實驗研究表明，熔融藥液於80±2℃保溫，滴丸冷卻溫度為5-10℃時，藥液的流動性、滴丸的成型性、外觀等均較好，故確定此條件為滴丸的製備條件。
1.4、滴頭口徑的考察在上述優選的條件下，比較了2.5mm/3.5mm、3mm/4.0mm、3.5mm/4.5mm三種孔徑的滴頭，結果見表6。
表6滴頭孔徑的考察
根據以上結果，滴頭口徑在2.5-3.5mm/3.5-4.5mm情況下都能滴制出合格的滴丸，但孔徑為2.5mm/3.5mm、3.5mm/4.5mm時，滴丸收率偏低，故優選3.0mm/4.0mm孔徑的滴頭。
1.5、滴距對成型影響的考察在上述優選條件下，以所得滴丸的圓整度為指標，考察滴距對其的影響，結果見表7。
表7滴距的考察
上述結果表明，滴距在4-10cm情況下都能滴制出合格的滴丸，但滴距為4-6cm、8-10cm時，滴丸收率偏低，確定最佳滴距為6-8cm。
具體的實施方式實施例1醋柳黃酮5.6g 聚乙二醇4000 25.9g 微晶纖維素3.5g取聚乙二醇4000加熱熔融，加入微晶纖維素攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於80±2℃保溫。用3mm/4mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除液體石蠟，製成1000粒，即得。
實施例2醋柳黃酮4.3g 聚乙二醇4000 28.25g 微晶纖維素2.45g取聚乙二醇4000加熱熔融，加入微晶纖維素攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於80±2℃保溫。用3mm/4mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除液體石蠟，製成1000粒，即得。
實施例3醋柳黃酮5.1g 聚乙二醇2000 25g 微晶纖維素4.9g取聚乙二醇2000加熱熔融，加入微晶纖維素攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於70±2℃保溫。用2.5mm/3.5mm孔徑的滴頭，調節滴距為4-6cm，控制滴速約為每分鐘40滴，滴入2-5℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除液體石蠟，製成1000粒，即得。
實施例4醋柳黃酮4.6g 聚乙二醇6000 26.9g 甘露醇3.5g取聚乙二醇6000加熱熔融，加入甘露醇攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於90±2℃保溫。用3.5mm/4.5mm孔徑的滴頭，調節滴距為8-10cm，控制滴速約為每分鐘60滴，滴入10-15℃的大豆油中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除大豆油，製成1000粒，即得。
實施例5醋柳黃酮5.6g 聚乙二醇8000 25.2g 乳糖4.2g取聚乙二醇8000加熱熔融，加入乳糖攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於80±2℃保溫。用3mm/4mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的花生油中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除花生油，製成1000粒，即得。
實施例6醋柳黃酮5.6g 甘油明膠25.9g 糊精3.5g取甘油明膠加熱熔融，加入糊精攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於80±2℃保溫。用3mm/4mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的二甲基矽油中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除二甲基矽油，製成1000粒，即得。
實施例7醋柳黃酮5.6g 硬脂酸25.9g 木糖醇3.5g取硬脂酸加熱熔融，加入木糖醇攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於80±2℃保溫。用3mm/4mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的植物油中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除植物油，製成1000粒，即得。
實施例8醋柳黃酮4.2g 硬脂酸鈉28.35g 微晶纖維素2.45g取硬脂酸鈉加熱熔融，加入微晶纖維素攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於75±2℃保溫。用3.5mm/4.5mm孔徑的滴頭，調節滴距為8-10cm，控制滴速約為每分鐘60滴，滴入5-10℃的二甲基矽油中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除二甲基矽油，製成1000粒，即得。
實施例9醋柳黃酮5.6g 泊洛沙姆24.5g 甘露醇4.9g取泊洛沙姆加熱熔融，加入甘露醇攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於85±2℃保溫。用3.0mm/4.0mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除液體石蠟，製成1000粒，即得。
實施例10醋柳黃酮5.6g 聚乙二醇4000 18.375g 泊洛沙姆6.125g糊精4.9g取泊洛沙姆、聚乙二醇4000加熱熔融，加入糊精攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於80±2℃保溫。用3.0mm/4.0mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻後取山，瀝盡並擦除液體石蠟，製成1000粒，即得。
實施例11醋柳黃酮4.3g 聚乙二醇6000 13.6g 聚乙二醇2000 13.6g微晶纖維素3.5g取聚乙二醇2000、聚乙二醇6000加熱熔融，加入微晶纖維素攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於80±2℃保溫。用3.0mm/4.0mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除液體石蠟，製成1000粒，即得。
實施例12醋柳黃酮7.0g 硬脂酸17.3g 硬脂酸鈉7.1g 木糖醇3.6g取硬脂酸、硬脂酸鈉加熱熔融，加入木糖醇攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於80±2℃保溫。用3.0mm/4.0mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除液體石蠟，製成1000粒，即得。
實施例13醋柳黃酮3.5g 甘油明膠8.6g 硬脂酸鈉8.6g聚乙二醇8000 9.4g 乳糖4.9g
取甘油明膠，硬脂酸鈉、聚乙二醇8000加熱熔融，加入乳糖攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，混勻，轉移至貯液瓶中，於80±2℃保溫。用3.0mm/4.0mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，控制滴速約為每分鐘50滴，滴入5-10℃的液體石蠟中，待滴丸冷卻後取出，瀝盡並擦除液體石蠟，製成1000粒，即得。
權利要求
1.一種用於治療心腦血管疾病的心達康滴丸，其特徵在於，按重量百分比計算，它主要由醋柳黃酮10-20％、輔料80-90％製備而成；所述的輔料包括藥用基質，調節劑。
2.根據權利要求1所述的一種用於治療心腦血管疾病的心達康滴丸，其特徵在於，按重量百分比計算，它主要由醋柳黃酮12-16％、輔料84-88％製備而成，所述的藥物基質包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、泊洛沙姆、甘油明膠、硬脂酸、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種，調節劑包括糊精、甘露醇、微晶纖維素、木糖醇、乳糖中的一種或幾種。
3.根據權利要求1-2所述的一種治療心腦血管疾病的心達康分散片，其特徵在於，所述的醋柳黃酮可以是市售的或採用如下方法製備而成取沙棘加入水或乙醇提取，得藥材粗提物，進一步採用醇沉、水返溶、有機溶劑萃取、酸鹼沉澱法、鹽析法中的一種或幾種聯合使用進行精製，得醋柳黃酮；其中含總黃酮以異鼠李素計，應為10.0-13.0％。
4.根據權利要求1-2中任意一項所述的一種用於治療心腦血管疾病的心達康滴丸的製備方法，其特徵在於，該滴丸是這樣製備的取藥用基質加熱熔融，加入調節劑攪拌使溶解，將醋柳黃酮加入上述液體中，攪拌使混勻，轉移至貯液瓶中，70-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5-3.5mm/3.5-4.5mm，滴距為4-10cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘40-60滴)，滴入2-15℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡並擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
5.根據權利要求4所述的一種用於治療心腦血管疾病的心達康滴丸的製備方法，其特徵在於所述的藥用基質為聚乙二醇4000，調節劑為微晶纖維素。
6.根據權利要求5所述的一種用於治療心腦血管疾病的心達康滴丸的製備方法，其特徵在於按重量百分比計算，聚乙二醇4000佔配方總量的70-81％，微晶纖維素佔配方總量的7-14％。
7.根據權利要求4所述的一種用於治療心腦血管疾病的心達康滴丸的製備方法，其特徵在於，所述的冷卻液包括液體石蠟、二甲基矽油、植物油中的一種或幾種。
8.根據權利要求7中任意一項所述的一種用於治療心腦血管疾病的心達康滴丸的製備方法，其特徵在於，所述的冷卻液是指液體石蠟。
9.根據權利要求4中任意一項所述的一種用於治療心腦血管疾病的心達康滴丸的製備方法，其特徵在於，滴制條件為80±2℃保溫，滴頭口徑為3mm/4mm，滴距為6-8cm，滴速約為每分鐘50滴，冷卻液溫度為5-10℃。
全文摘要
本發明涉及一種治療心腦血管疾病的心達康滴丸及其製備方法，屬於中藥的技術領域。它主要由醋柳黃酮與輔料製備而成，輔料包括藥用基質、調節劑，本發明輔料種類、用量與主藥配比合理，工藝合理可行，質量穩定可控；本發明提供的滴丸具有釋藥迅速，吸收快，生物利用度高，服用量小，服用方式多樣，攜帶、貯藏便利，生產成本低，外觀美觀等優勢，不僅適用於一般治療，同時適用於急症治療。
文檔編號A61P9/12GK1833651SQ20061000078
公開日2006年9月20日 申請日期2006年1月11日 優先權日2006年1月11日
發明者張保獻 申請人:北京因科瑞斯生物製品研究所