可植入醫用器件的表面處理方法與流程

2023-04-29 05:09:22

本申請是申請日為2010年2月19日、申請號為201080016140.8、發明名稱「可植入醫用器件的表面處理方法」的專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及可植入醫用器件的表面處理方法以及用該方法處理的醫用器件的領域。

背景技術：

在許多類型的可植入醫用器件(例如整形外科植入物、椎弓根螺釘、牙齒植入物、脊椎植入物和傳感器)中，為了負荷和應力傳遞，需要在器件表面和周圍組織(最常見為骨)之間具有強相互作用。這樣的器件用於穩定骨折、強化脆弱的骨和錨定假體。

這種器件(在下文中提及時稱為「植入物」)的表面在被骨環繞時已顯示骨融合(osseointegrate)。在植入物就位之後因新骨形成或者因與植入物表面直接接觸的已有骨的重塑而發生骨融合(在植入物和周圍的活骨之間形成結構連接)。可以在植入物表面上直接形成骨，或者可存在非常薄的插入蛋白層。在許多研究中已經證實了這種骨融合，包括組織學、x-光成像學以及拔出(pullout)、移除扭矩、共振頻率分析和其它機械測試。

植入物通常為純金屬、合金或陶瓷器件。鈦、氧化鋯、鉿、鉭、不鏽鋼和鈷鉻是常用材料。應理解植入物的表面形貌(topography)(粗糙度、表面特徵是隨機的還是重複的)會影響植入物-組織界面處的骨形成的速度和質量。通常認為已在納米和微米尺度上進行粗糙化的植入物能提高骨形成的速度和質量。由此得到的用於痊癒和骨融合的時間縮短是非常理想的，這使得能夠進行早期裝填和減少治療時間。另外，對於具有特定形貌的表面來說，植入物-骨界面的強度和硬度可以更大。

有多種已見諸文獻的改變植入物表面形貌或粗糙度的方法。這些包括噴砂(particleblasting)(粗砂、沙子或其它磨蝕性顆粒)、酸蝕刻、等離子體噴霧、陽極化處理、微電弧氧化或者這些方法的組合。這可導致單一水平的粗糙度或者範圍在1nm～100μm尺度範圍內的多種可調水平的粗糙度。這些類型的形貌和紋理對於商購產品是已知的，並且例如可從ep0388576得知。

以上所述的表面修飾方法也可改變表面的化學。通常金屬在暴露於空氣和水時形成表面氧化物。這種暴露可在生產或外科手術定位或處理期間發生。與水的反應可發生在植入物表面，其中形成羥基(boehmh.p.,1971acidicandbasicpropertiesofhydroxylatedmetaloxidesurfaces,discussionsofthefaradaysociety,52,264-275)。在化學上，植入物的表面可以是金屬自身、金屬氧化物或羥基化表面，例如鈦、二氧化鈦或鈦羥基。碳和其它雜質可能因生產、儲存或處理過程而存在於植入物表面上。

非常希望在將植入物置於組織或骨中時其被身體的天然組織液徹底潤溼。組織液包含營養素、電解質、蛋白質、生長因子以及在康復和骨形成過程中非常重要的其它物質。植入物也可在例如生產過程中或治療前用液體或凝膠、生長因子進行預處理。接觸植入物的任何液體、凝膠或溶液應徹底潤溼表面並滲透任何形貌特徵(topographicalfeature)。

已顯示在基質或植入物表面上的生物相容性、生物粘附和表面張力或接觸角之間存在關聯(baier,1972,theroleofsurfaceenergyinthrombogenesis,bull,n.y.acad.med.48,257-272)。具有粗糙化表面的植入物的主要問題之一在於當將液體施加到植入物表面上時可能的疏水性或者表面不能徹底潤溼。這可歸因於表面被有機或疏水性材料汙染或歸因於因表面張力而妨礙了液體滲透的表面幾何形狀。作為接觸角測量的表面的親水性和疏水性可使用量角器或wihelmy板而容易地推知。

關鍵在於組織液或施加液體徹底滲入表面形貌以確保營養素、蛋白質和生長因子能維持細胞代謝、康復和骨形成。然而表面的形貌或紋理的性質是重要的。提高表面的粗糙度可導致空氣被捕捉到液體層下方，從而妨礙了潤溼。另外，形貌的縱橫比(槽或孔的高度或深度相對於其寬度或圓周)非常重要，因為這會導致橋接和橋形成，由此使液體不能滲入這樣的紋理。

因此，本發明的一個目的使提供一種處理植入物方法，由此可提高植入物表面的親水性或溼潤度以提高液體在表面上的滲入。或者，或另外，特定生物分子可被吸引到表面。這些目標可在植入物的部分或整個表面上實現。

技術實現要素：

根據本發明的第一方面，提供了一種包含表面介電絕緣層的可植入醫用器件的表面處理方法，所述方法包括將離子施加到所述介電絕緣層上，所述離子能形成靜電荷並在向所述表面施加液體時局部產生與所述可植入醫用器件的至少部分表面相關聯的電場。

在一個實施方式中，所述電場用於將特定生物分子吸引到所述介電絕緣層，例如通過電泳。優選所述生物分子選自肽、多肽、蛋白質、寡核苷酸、核酸、rna、反義核酸、小幹擾rna、核酶、基因、碳水化合物、血管生成因子、細胞周期抑制劑和抗再狹窄劑。優選所述液體是電解質溶液。

優選將所述離子施加到所述介電絕緣層的部分而不是全部表面上。不必用離子包被或徹底覆蓋介電絕緣層。

在一個實施方式中，所述施加的離子能夠改變所述可植入醫用器件的至少部分表面的可溼性。

所述方法還可包括在將所述離子施加到其上的所述介電絕緣層上產生電極圖案和/或形貌特徵。

優選所述靜電荷不足以引發電泳。

在一個優選形式中，介電絕緣層設置在所述植入物表面上，隔開所述植入物的金屬部件和導電性流體。所述介電絕緣層可包括金屬氧化物層(例如二氧化鈦層)和/或可具有在1nm～100μm範圍內的厚度。

在一個實施方式中，所述介電絕緣層包括疏水塗層，例如玻璃、陶瓷或無定形含氟聚合物塗層。

在一個實施方式中，通過以下方式將所述離子的水溶液施加到所述介電絕緣層：噴灑、浸泡或將所述植入物部分浸入所述水溶液中，所述水溶液優選包括揮發性有機化合物。另外，所述水溶液可以是生理等滲的鹽溶液，優選濃度為0.1～2.0％。

可通過等離子體氣相澱積將所述離子施加到所述介電絕緣層。

優選所述離子包括在體液中天然發現的離子。在一個實施方式中，所述離子包括na+或k+或mg2+陽離子或者cl-或po4-陰離子。

優選所述施加的離子的厚度在1nm～100μm的範圍內。

所述表面處理方法優選還包括乾燥植入物的步驟，例如通過提供高溫、提供乾燥劑或者將植入物置於空氣或其它氣流中。

在另外的實施方式中，使用外部交流或直流電源來施加所述靜電荷，優選10mv～400v範圍內的電壓，和/或其中所述靜電荷的頻率在0～20khz的範圍內。所述靜電荷可具有正弦、矩形、三角或斜坡波形。

根據本發明的第二方面，提供了一種用前述任一段落中所述的表面處理方法處理的可植入醫用器件。

根據本發明的第三方面，提供了一種可植入醫用器件，優選牙齒植入物，所述可植入醫用器件包括其上設有表面介電絕緣層的金屬層，所述介電絕緣層上具有能夠形成靜電荷的離子，所述靜電荷能夠在向所述表面施加液體時局部產生與所述可植入醫用器件的至少部分表面相關聯的電場。

根據本發明的第四方面，提供了一種改變可植入醫用器件的可溼性的方法，包括以下步驟：

用前述任一段落中所述的方法處理可植入醫用器件；

將經處理的器件與液體接觸，從而引發電潤溼。

優選在所述醫用器件的植入過程中引發電潤溼。或者，在引發電潤溼之前植入所述醫用器件。優選所述液體是體液，例如血液。

本發明的其它特徵在所附權利要求中描述。

附圖說明

現在將僅通過舉例的方式參考以下附圖來更具體地描述本發明的優選實施方式，其中：

圖1是用本發明方法處理過的植入物的部分剖面示意圖；且

圖2是顯示在用本發明方法處理過的植入物表面處產生的表面電荷的圖表。

具體實施方式

電潤溼在數字微流體領域中是已知的方法，其中可使用外部施加電場來改變疏水性表面的潤溼特性。

通過以下方式來實施電潤溼方法：在對其施加靜電荷(電荷或電壓)的基質表面上產生合適的電極圖形或形貌特徵，從而引起接觸角的變化、液滴形狀的變化、流體運動和總的表面可溼性的提高。

這種電潤溼使得能操縱流體和發展具有可控可溼性的表面。電潤溼是非常成功的，並且能常規地實現幾十度的接觸角變化。

在可植入醫用器件(包括牙齒植入物)的領域中，外部施加靜電荷是無法實現和/或不合需要的。因此，在一個方面，本發明涉及一種可植入醫用器件的表面處理方法，該方法消除了對外部施加靜電荷的需要。

圖1顯示了通過下述方法處理的可植入醫用器件的部分剖面示意圖。植入物1包括金屬或金屬合金的植入體2，所述植入體2在其表面上具有絕緣介電層3。植入體2可具有噴砂與蝕刻或者其它起紋理的表面。介電層3可為金屬氧化物層，例如諸如二氧化鈦，其經常存在於鈦醫用植入物上。介電層可固有地存在於表面上(諸如上面所提及的金屬氧化物層)或者可通過以下方法步驟而產生：所述方法步驟包括用疏水性的薄表面塗層覆蓋植入體2。可能的塗層包括玻璃、陶瓷和無定形含氟聚合物，但其它也可被考慮。介電層3可具有1nm～100μm範圍內的典型厚度。

所述方法的下一個步驟包括用離子處理植入物的表面。在一個實施方式中，植入物1被浸入或浸泡在1％的mgcl2·6h2o溶液中並進行超聲攪拌以確保在粗糙化表面中不會俘獲任何空氣氣泡。其它適於施加離子的溶液也可被考慮。例如，cl-離子可由nacl的鹽溶液來施加。

可通過噴霧、浸泡或者將植入物部分或完全浸入電解質水溶液而將離子施加到植入物表面。或者可使用等離子體氣相澱積。溶液可僅為電解質與水，或者可加入揮發性有機化合物以增強滲透。電解質的濃度可以是可變的。一個例子是0.9％的鹽溶液，其是生理等滲的。另外，有機化合物的量可變。

然後將溼的植入物乾燥，例如在50～90℃的烘箱中5～15分鐘，以驅除水並將離子保留在植入物的表面上。可以以多種可能的方式來進行植入物的乾燥，例如：在高溫下，在循環空氣或乾燥劑的存在下，或者在氣體或空氣流中。乾燥對於牽引離子並將其沉積在表面的凹陷、孔和毛細管狀特徵中來說是重要的。

現在經乾燥的植入物1在其表面上具有離子4。離子4並非在常規意義上包被了植入物的表面——離子無需覆蓋植入物的整個表面。將離子具體地但不是專有地施加到植入物表面的粗糙化部分的凹陷、孔和毛細管狀特徵將會產生這種離子的局部集中。所施加的離子的厚度可以是可變的，並且可以在1nm～100μm的範圍內。所施加的離子不足以為植入物實施任何類型的保護性塗層功能。

使用被稱為在介質上電潤溼(ewod)的技術，經處理的植入物表面上的離子能夠在其上形成靜電荷並且在向所述表面施加液體時產生與植入物的至少部分表面相關聯的電場。

如果在金屬表面電極和電解質溶液之間施加低於電泳作用啟動的電壓，則會在固-液界面處自發地積累出電雙層(electricdoublelayer)，所述電雙層由金屬表面上的電荷以及界面液體側上帶相反電荷的抗衡離子云組成。這導致理想的可溼性提高。這樣的電潤溼導致接觸角和界面張力的降低、親水性和表面形貌滲透的提高，克服了橋接和毛細管阻抗。

在經處理的植入物中，植入體2包括電極。經處理的植入物可以浸入液體、用液體塗布或以其它方式與液體接觸以啟動ewod，所述液體例如是導電性的電解質溶液。液體可以是在與施加到經處理的植入物上的離子接觸時變為導電性的非導電性液體。介電絕緣層3將植入體電極與將會在ewod中使用的電解質溶液相絕緣。在這種ewod構造中，在介電-電解質界面處積累電雙層。

用於ewod的電解質溶液可以是組織液、血液、鹽水或載有藥物、生長因子等的載液(carrierfluid)。電解質溶液的類型或濃度對可溼性沒有顯著影響。因此，該溶液可以是單一的鹽溶液或鹽組合的溶液。典型的鹼金屬陽離子諸如na+或k+以及對應的離子cl-、po4-是許多適用品的例子。因此這樣的鹽溶液可包括身體組織液。

在這種方式中，在與電解質溶液接觸時經處理的植入物可產生局部的靜電力，而無需施加外部電壓，由此提高了表面的親水性並且使液體能夠完全滲透表面形貌。

圖2顯示了當使經處理的植入物與合適的液體諸如血液、組織液或鹽水接觸時產生的電荷(箭頭表示植入物與液體接觸的時間點)。當液體被引到植入物表面時，電壓隨時間降低。

如果施加到植入物表面的離子來自鹽na+cl-，則還有一個優點是該鹽將溶解在電解質溶液中，所述電解液如果是體液則完全無害，將是這種體液或生理液體的組分。

ewod過程可像在體內一樣同樣良好地在體外進行。

在一個實施方式中，局部產生的電場可用於將特定的生物分子吸引到表面。這能使得在直接鄰近表面處進行更好和更高水平的骨形成。示例性生物分子的非窮舉式名單包括：肽、多肽、蛋白質、寡核苷酸、核酸、rna、反義核酸、小幹擾rna、核酶、基因、碳水化合物、血管生成因子、細胞周期抑制劑和抗再狹窄劑。

在另一個實施方式中，施加到包括具有介電層的金屬植入物表面和合適液體(其可以是組織液或載有藥物、生長因子等的載液)的電路的電壓將會引起電潤溼，從而導致接觸角的減小、親水性和表面形貌滲透的提高，克服了橋接和毛細管阻抗。或者，或另外地，該方法可用於將諸如上面所列的特定生物分子吸引到表面。所施加的電壓可來自直流或交流電流，並且可在10mv～400v的範圍內，其頻率可為0～20khz，可具有正弦、矩形、三角、斜坡或任意波形。

在本發明的通篇說明書和權利要求書中，詞語「包括」和「包含」以及它們的變體均表示「包括但不限於」，且它們並非意圖(而且不會)排除其它的部分、添加劑、組分、整數或步驟。在本發明的通篇說明書和權利要求書中，除非上下文中明確要求，單數也包含複數。特別是，當使用不定冠詞時，除非上下文中明確要求，申請文件應理解為涵蓋複數以及單數。

在與特定方面協同描述特徵、整數、特性、化合物、化學部分或基團時，本發明的實施方式或例子應理解為也適用於本文所述的任何其它方面、實施方式或例子，除非它們不相容。本申請文件(包括任何所附權利要求、摘要和附圖)中披露的所有特徵和/或如此披露的任何方法或過程的所有步驟，可以任何組合進行結合，除了這些特徵和/或步驟的至少一些特徵相互排他之外。本發明不限於任何前述實施方式的細節。本發明延伸至本申請文件(包括任何所附權利要求、摘要和附圖)中披露的特徵的任何新的一項或任何新的組合，或者延伸至如此披露的任何方法或過程的步驟的任何新的一項或任何新的組合。

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