免疫抑制劑化合物和組合物的製作方法

2023-04-29 18:36:01 1

專利名稱：免疫抑制劑化合物和組合物的製作方法
技術領域：
本發明提供一類新穎的免疫抑制劑化合物，可用於治療或預防由淋巴細胞相互作用介導的疾病或障礙，特別是與EDG受體介導的信號轉導有關的疾病。
背景技術：
EDG受體屬於密切相關的、受脂質活化的G-蛋白偶聯受體家族。EDG-1、EDG-3、 EDG-5、EDG-6和EDG_8(也分別稱為SlPU S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被鑑定為對鞘氨醇-I-磷酸(SlP)具有特異性的受體。EDG2、EDG4和EDG7 (分別也稱為LPA1、LPA2和LPA3) 是對溶血磷脂酸(LPA)具有特異性的受體。在SlP受體同種型中，EDG-U EDG-3和EDG-5 在多種組織中被廣泛表達，而EDG-6的表達很大程度上限於淋巴樣組織和血小板，EDG-8的表達限於中樞神經系統。EDG受體負責信號轉導，被認為在牽涉細胞發育、增殖、供養、遷移、 分化、可塑性和細胞程序死亡的細胞過程中扮演重要角色。某些EDG受體與由淋巴細胞相互作用介導的疾病有關，例如在移植排斥、自體免疫疾病、炎性疾病、感染性疾病和癌症中。 EDG受體活性的改變對這些疾病的病理學和/或症狀學起作用。因此，本身改變EDG受體活性的分子在這類疾病的治療中可用作治療劑。

發明內容
發明概述本發明涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、被保護的衍生物、 個別的異構體和異構體的混合物，和這類化合物在藥學上可接受的鹽和溶劑合物(例如水合物)，
權利要求
1.式I化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構體和前體藥物，R3 R2XA-N Y-XΚ"R5 R4其中η是1、2或3 ；A選自-X1C (0)0 、-^C1OP(O) (OR6)2^-X1P(O) (OR6) ^-X1S (0) ^,-X1P (0) (R6)OIi6禾口 IH-四唑-5-基；其中\選自鍵和Cu亞烷基；每個&獨立地選自氫和Cp6烷基；X 是鍵或者選自 Cp4 亞烷基、-X1CK2-, -X1NR7X2-, -X1C (0) NR7X2-> "X1NR7C (0) X2-, -X1S (0) X2-> -X1S (0) 2X2-> -XiSX2-和C2-9亞雜芳基；其中\和\獨立地選自鍵和CV3亞烷基；R7選自氫和Cp6烷基；X的任意亞雜芳基可選地被選自滷代和Ch6烷基的基團取代；Y選自c6_1(l芳基和C2_9雜芳基，其中Y的任意芳基或雜芳基可以可選地被1至3個基團取代，所述基團選自滷代、羥基、氰基、硝基、Ch6烷基、CV6烷氧基、滷代CV6烷基和滷代CV6 烷氧基；R1選自c6_1(l芳基和C2_9雜芳基；其中R1的任意芳基或雜芳基可選地被選自以下的基團取代C6_1(1芳基Cch4烷基、C2_9雜芳基Cch4烷基、C3_8環烷基Cch4烷基、C3_8雜環烷基Cch4烷基或CV6烷基；其中R1的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可以可選地被一至五個基團取代，所述基團選自滷代、C1^6烷基、CV6烷氧基、滷代CV6烷基和滷代Cp6烷氧基氓的任意烷基可以可選地具有被選自以下的原子或基團所代替的亞甲基-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-NR7-和-0-；其中 R7 選自氫或 CV6 烷基；R2> R3> R4和&獨立地選自氫、C1^6烷基、滷代、羥基、CV6烷氧基、滷代CV6烷基和滷代烷氧基。
2.權利要求1的化合物，其中R1是苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，可選地被C6,芳基Cch4 烷基、C2-9雜芳基C。-4烷基、c3_8環烷基Cch4烷基、C3_8雜環烷基Cch4烷基或CV6烷基取代；其中R1的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可以可選地被一至五個基團取代，所述基團選自滷代、CV6烷基、CV6烷氧基、滷代Cp6烷基和滷代CV6烷氧基氓的任意烷基可以可選地具有被選自以下的原子或基團所代替的亞甲基-3-、-3(0)-、-5(0)2-、-殿7-和-0-；其中R7 是氫或Cp6烷基。
3.權利要求1的化合物，其中Y選自苯基和苯並，惡唑基；X是鍵或者選自I1CK2-禾口 c4_6亞雜芳基；其中&和\獨立地選自鍵和Ci_3亞烷基；其中X的任意亞雜芳基可選地被選自滷代和Cp6烷基的基團取代。
4.權利要求1的化合物，其中R1選自(』* 『 ^ 和Jl其中星號是隊與X的連接點；m選自1和2 ；R12選自氫、C6_1Q芳基CQ_4烷基、C2_9雜芳基 CQ_4烷基、C3_8環烷基Cch4烷基、C3_8雜環烷基Cch4烷基或CV6烷基；其中R12的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可以可選地被一至三個基團取代，所述基團選自商代、C1^6烷基、CV6烷氧基、滷代CV6烷基和滷代Ch6烷氧基；R12的任意烷基可以可選地具有被選自以下的原子或基團所代替的亞甲基-S-、-S(O)-, -S(O)2-, -NR10-和-0-；其中Rltl是氫或CV6烷基；R13 選自滷代、C1^6烷基、CV6烷氧基、滷代Cp6烷基和滷代Cp6烷氧基。
5.權利要求1的化合物，其中A是-(CH2)2C(0)OH ；R2、R3、R4和R5是氫。
6.權利要求5的化合物，其中η是1或2；Y選自苯基和苯並唑基；X是鍵或者選自 [1,2,4]巧惡二唑、-CH20-、-OCH2-、異巧惡唑禾口 [1,3,4]螺二唑。
7.權利要求6的化合物，其中R1選自
8.權利要求7的化合物，選自3-{6-[3-(2-三氟甲基-聯苯-4-基)-[1，2，4]巧1二唑-5-基]-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基}-丙酸、3- [6- (2-三氟甲基-聯苯_4_基氧基甲基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3- {5-[5- (2-三氟甲基-聯苯-4-基)-異，悉唑-3-基]-1，3- 二氫-異吲哚-2-基}-丙酸、3- {5- [5- (2-三氟甲基-聯苯-4-基)-[1， 2，4]巧1 二唑-3-基]-1，3- 二氫-異吲哚-2-基}-丙酸、3- {5- [5- (2-三氟甲基-聯苯-4-基)-[1，3，4]嘴二唑-2-基]-1，3- 二氫-異吲哚-2-基}_丙酸、3-[2_(2_三氟甲基-聯苯-4-基)-5，7-二氫唑並[4,5-f]異吲哚-6-基]-丙酸、3-{7-[5-(2_三氟甲基-聯苯-4-基)-[1，2，4]巧惡二唑-3-基]-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基}-丙酸、3-{6-[5-(2_三氟甲基-聯苯-4-基)-[1，2，4]巧惡二唑_3_基]_3，4_二氫-IH-異喹啉-2-基}-丙酸、3- {6-[5- (2-三氟甲基-聯苯-4-基)-[1，3，4] W惡二唑_2_基]-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基}-丙酸、3-[6_(3-三氟甲基-苄基氧基)_3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4_環己基-3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3- [6- (2-三氟甲基-聯苯-4-基甲氧基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3-[7-(4_環己基-3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4_環己基-3-甲基-苯氧基甲基)-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4_環己基-3-乙基-苯氧基甲基)-3，4_ 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸、3- [6- (2-乙基-聯苯-4-基氧基甲基)-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基]-丙酸和3-[6- (2-乙基-3 『-甲基-聯苯-4-基氧基甲基)-3,4- 二氫-IH-異喹啉_2_基]-丙酸。
9.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1的化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
10.治療動物疾病的方法，其中EDG/S1P受體介導的信號轉導的改變能夠預防、抑制或改善該疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括對該動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
11.在對象中預防或治療由淋巴細胞介導的障礙或疾病、預防或治療急性或慢性移植排斥或T-細胞介導的炎性或自體免疫疾病、抑制或控制血管生成失調或者預防或治療由新血管生成過程介導的或與血管生成失調有關的疾病的方法，包括對有需要的對象施用有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.權利要求1的化合物在製備用於治療動物疾病的藥物中的用途，其中EDG/S1P受體介導的信號轉導的改變對該疾病的病理學和/或症狀學起作用。
全文摘要
本發明涉及免疫抑制劑化合物和組合物。本發明提供一類新穎的免疫抑制劑化合物，可用於治療或預防由淋巴細胞相互作用介導的疾病或障礙，特別是與EDG受體介導的信號轉導有關的疾病。
文檔編號C07D217/24GK102174042SQ20111006328
公開日2011年9月7日 申請日期2004年5月19日 優先權日2003年5月19日
發明者N·S·格雷, W·高, 潘世風, 範毅 申請人:Irm有限責任公司, 米沅