治療慢性痛的藥物的製作方法

2023-04-29 02:56:41

專利名稱：：治療慢性痛的藥物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及在減少慢性痛特別是神經性疼痛方面具有改善效果的化合物。為了描述慢性痛，為簡單起見，總是參考神經性疼痛。
背景技術：
：眾所周知，神經性疼痛是一種由中樞或外周神經系統損傷或疾病引起的慢性痛。神經性疼痛包括一系列痛苦症狀如糖尿病性神經性疼痛、疼痛性梗塞後症候群、由化學治療引起的疼痛或由病毒劑感染例如皰疹如帶狀皰疹等感染引起的疼痛。神經性疼痛一般患者影響多年，並且由於這種症狀的長期性，導致患者出現嚴重的心理壓力，因此神經性疼痛是一社會問題。在過去的二十年中，對神經性疼痛發病機理的研究已經獲得了顯著的進步。在神經性疼痛的人和動物實驗模型上進行的研究已經表明中樞神經系統對伴隨一系列生化和病理生理反應的致痛原刺激起反應。中樞神經系統在功能上和形式地適應致痛原刺激的這種能力被稱為神經塑性(neuroplasticity)，並且其在誘導發病方面或在保持痛苦症狀方面具有重要作用。實際中所使用的治療慢性痛的常見止痛藥是部分或全部無效的。在臨床研究中被廣泛使用的卡馬西平在治療三叉神經痛、糖尿病性神經性疼痛和皰疹後神經痛中被證明是有效的。當給予這樣藥物時，存在如下的副作用例如嗜眠、眩暈、運動失調、噁心和嘔吐，因此它的用途是受限的。在過去的數年中，已經測試了用於治療神經性疼痛的其它藥物。在這些當中，特別提及的是加巴噴丁，其作為止痛藥治療神經性疼痛是非常有效的，主要是用於治療糖尿病性神經性疼痛和皰疹後疼痛。然而，在這種情況下同樣觀察到嚴重的副作用，例如嗜眠、疲倦、肥胖症等等。(MartindaleXXXthEd,page374)。因此，本發明的目的是提供在治療慢性痛特別是神經性疼痛中具有改善藥物治療分布和/或更低副作用的藥物。
發明內容申請人:現已令人吃驚地並且出乎意料地發現，下面所述的一類化合物能夠解決這種問題。本發明涉及具有下列通式(I)的硝基氧基衍生物或其鹽R-NRlc-(K)k0-(B)b0-(C)c0-N02(I)其中cO是0或1，優選1;b0是0或1，條件是cO和b0不能同時是0；kO是0或1;R是慢性痛如神經性疼痛的一種止痛藥的基團；Rlc是H或直鏈或支鏈CrC5-烷基；K是(CO)或下式的二價基團(1C)formulaseeoriginaldocumentpage10其中羰基與相連；Rt和R',相同或不同地是H、Cr;-烷基、苯基或苄基、-C00Ry，其中Ry=H,crcw-烷基、苯基、苄基；B=-Tb-X2_Tbi-其中Tb=(CO)或X，其中X=0、S、NH；條件是當b0=1和k0=0時，那麼Tb=(CO)；當b0=1和k0=1，K=(CO)時，那麼Tb=如上所定義的X；Tbi=(CO)或⑴，其中X如上所定義；當c0=0，那麼TBI=-0-；X2是一種二價橋聯基團，例如B的相應前體，具有式Z-Tb-X2-Tbi_Z'，其中Z、V獨立地是H或0H，選自下列化合物-胺基酸L_肌肽(CI)、青黴胺(CV)、N-乙醯基青黴胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙醯半胱氨酸(CVIII)-羥酸沒食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、龍膽酸(DIII)、咖啡酸(DV)、氫化咖啡酸(DVI)、p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、丁香酸(DXI)formulaseeoriginaldocumentpage10(cvn)(cvin)formulaseeoriginaldocumentpage11-芳香族多元醇氫醌(EVIII)、甲氧基氫醌(EXI)、羥基氫醌(EXII)、conyferylalcohol(EXXXII)、4_羥基乙氧苯基醇(EXXXIII)、p-香豆醇(EXXXIV)(BVHI)(EXXXII)(EXXXIII)(EXXXIV);C=具有式-T。_Y-結構的二價基團其中Tc=(CO)或如上所定義的X；條件是當b0=0和k0=1時當K=(1C)時-T。=(C0)，當K=(C0)時-T。=如上所定義的XY具有以下含義之一formulaseeoriginaldocumentpage12其中nIX是0-5的整數，優選1_5的整數；nllX是1-5的整數，優選1-5的整數；Rtix、Rtix,、Rtiix、Rtiix,相同或不同的是H或直鏈或支鏈的CrQ-烷基；優選RTIX、Rtix'、Rtiix、Rtiix'疋H；Y3是一個飽和、不飽和或芳香族的具有5或6個原子的雜環，含有1-3個雜原子，優選一個或兩個，所述的雜原子是相同或不同的並且選自氮、氧或硫；或者Y可以是亞烷氧基-R'0-，其中R'是直鏈或支鏈的(^_(2(1，優選2-6個碳原子，或者是5-7個碳原子的亞環烷基，其中在亞環烷基環中，一個或多個碳原子可以被雜原子代替並且該環可以存在如上所定義R'型側鏈；或者是下列基團之一formulaseeoriginaldocumentpage12其中nf'是1-6的整數，優選1-4的整數；formulaseeoriginaldocumentpage12其中Rlf=H、CH3以及nf『是1-6的整數；優選1-4的整數；formulaseeoriginaldocumentpage12其中n3是0-5的整數以及n3'是1_3的整數；或者formulaseeoriginaldocumentpage12其中n3和n3'具有上述含義。式(I)中的基團R優選是慢性止痛藥的一個基團，特別是神經性疼痛藥的一個基團，並且它可以選自所述用途的市售常見產品。可以提及的是三環抗抑鬱藥和抗癲癇藥。R是式(II)止痛藥的基團formulaseeoriginaldocumentpage13其中W是碳或氮原子；m是0-2的整數；RQ=H、-(CH2)n-C00Ry,Ry如上所定義；n是0-2的整數；Rl=H；當W=N時，隊是氮原子上的電子對(自由價)；R2選自下列基團_苯基，任選被一個滷素原子或選自-0CH3、-CF3J|基的基團取代；-單或二羥基_取代的苄基，優選3，4-二羥基苄基；-脒基H2N(C=NH)_；-式(IIA)的基團，其中任選地在1和2位、3和4位或4和5位碳原子之間可以存在一個烯不飽和度formulaseeoriginaldocumentpage13(HA)其中P、Pi、P2相同或不同並且是0或1的整數；p3是0-10的整數；R4是氫、直鏈或支鏈的CfC；-烷基、自由價；R5可以具有下列含義-氫，-直鏈或支鏈的CfQ-烷基，-C3_C6-環烷基，-0Ra,Ra具有下列含義-直鏈或支鏈的(「(；-烷基，任選被一個或多個滷素原子取代，優選被F取代，-苯基，任選被一個滷素原子或下列基團之一-0CH3、-CF3、硝基取代；16、1^、17、18相同或不同地是11、甲基或自由價，條件是當式(IIA)基團的(^和(2之間存在一個烯不飽和度時，r4和R5是能夠在Ci和c2間形成雙鍵；如果不飽和度在c3和c4間，那麼r6和r7是能夠在c3和c4間形成雙鍵；如果不飽和度在c4和c5之間，那麼r7和r8是能夠在c4和c5間形成雙鍵。-Q是H、OH、0Rb，Rb是苄基、直鏈或支鏈的烷基，任選被一個或多個滷素原子取代，優選被F取代，苯任選被一個滷素原子或下列基團之一取代-0CH3、-CF3、硝基；或者Q可以具有下列含義之一-直鏈或支鏈的CfQ-烷基，-C3_C6-環烷基，-胍基(H2NC(=NH)NH-)，-硫代胍基(H2NC(=S)NH-)；在式(II)中，仏與隊以及與W=C—起形成一個C4_C1Q飽和或不飽和環，優選形成一個(；飽和環。當式(II)中W=C、m=1以及R。=-(CH2)n_C00Ry，其中n=1以及Ry=H時；R2和禮與如上所定義的W形成環己烷環；具有式R-NH2結構的R的藥物前體被稱為加巴噴丁；當式(II)中^=(、111=0以及禮如加巴噴丁所定義並且11=0;11=11;12是式(IIA)的基團其中p=Pi=l，p2=p3=0，R4=R5=R6=R6A=H，Q=H時；具有式R-NH2結構的R的藥物前體被稱為正纈氨酸；當式(II)中^=(、111=0以及禮如加巴噴丁所定義並且11=0;11=11;12是式(IIA)的基團其中p=Pl=1，p2=p3=0，R4=R5=R6=R6A=H，Q是胍基時；具有式R-NH2結構的R的藥物前體被稱為精氨酸；當式(II)中^=(、111=0以及禮如加巴噴丁所定義並且11=0;11=11;12是式(IIA)的基團其中p=Pl=l，p2=p3=0，R4=R5=R6=R6A=H，Q是硫代胍基時；具有式R_NH2結構的R的藥物前體被稱為硫代瓜氨酸；當式(II)中W=C、m=1以及RQ如加巴噴丁所定義並且n=1氓=H;R2是式(IIA)的基團其中p=Pl=p2=p3=0，R4=H，R5=Q=CH3時；具有式R_NH2結構的R的藥物前體被稱為普加巴林；當式(II)中W=C並具有(S)構型、m=1以及&如加巴噴丁所定義並且n=1；隊=H;R2是式(IIA)的基團其中p=Pl=p2=p3=0，R4=H，R5=Q=CH3時；具有式R_NH2結構的R的藥物前體被稱為(S)3-異丁基GABA；當式(II)中W=C並具有(S)構型、m=0;R0==H;R2是式(IIA)的基團其中p=Pl=l，p2=p3=0，R4=R5=R6=R6A=H，Q是胍基時；具有式R_NH2結構的R的藥物前體被稱為胍基丁胺；當式(II)中^=(、111=0;禮如加巴噴丁所定義並且11=2;11=11;12是式(IIA)的基團其中P=Pi=P2=p3=0，R4和R5是自由價並且在Ci和c2之間存在一個烯不飽和度，Q=H時；具有式R-NH2結構的R的藥物前體被稱為氨己烯酸；當式(II)中1=(、111=0;1(1如加巴噴丁所定義並且11=0;11=11;12是3，4-二羥基苄基時；具有式R-NH2結構的R的藥物前體被稱為2-氨基-3-(3，4-二羥基苯基丙酸(dopa)o用於慢性痛並且可以在式(I)中用作R的前體的其它化合物，是拉莫三嗪、託吡酯、唑尼沙胺、卡馬西平、非爾氨酯、阿米庚酸、阿莫沙平、地美替林、地昔帕明、去甲替林、噻奈普汀。一般地，R的藥物前體根據〃TheMerckIndex,12thEd"(1996)中所述的步驟合成。當R的藥物前體存在於式(IIA)基團的分子中時，它們可以如W000/79658所述獲得。屬於上述基團的B的前體化合物可以根據文獻中公知的方法合成，例如"TheMerckIndex,12thEd"中提及的方法，在此全文引入作為參考。在式(III)中，Y3選自下列二價基團(formulaseeoriginaldocumentpage15)在Y3的定義當中，優選是下面的基團(Y12)，在氮原子的鄰位均具有自由價;(Y16)兩個自由價附著於雜原子，Y1(吡唑)3，5-二取代的。如式(III)所定義的Y前體，其中氧自由價用H飽和以及未端(endstanding)碳原子自由價用羧基或羥基飽和，是市場上可得的產品或者它們可以根據公知的方法進行製備。在式(I)中，用於合成本發明的硝基氧基衍生物的B前體優選下述物質阿魏酸和N-乙醯半胱氨酸，優選的藥物前體是加巴噴丁、正纈氨酸、精氨酸、普加巴林、(S)-3-異丁基GABA、胍基丁胺和氨己烯酸。本發明的式(I)的化合物優選如下所示1-[4_(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]-環己烷乙酸(XVA)，formulaseeoriginaldocumentpage16formulaseeoriginaldocumentpage16formulaseeoriginaldocumentpage16(xva)1-[3_(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]-環己烷乙酸(XVIA)，(XVIA)1-[2_(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]-環己烷乙酸(XVIIA)，(xvnA)1-(4_硝基氧基丁醯氨基甲基)_環己烷乙酸(XVIIIA)，formulaseeoriginaldocumentpage16(xviiia)1_(硝基氧基甲氧基羰基氨基甲基)_環己烷乙酸(XIXA)，formulaseeoriginaldocumentpage16(XKA)1-{[4_(硝基氧基甲基)苯甲醯氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_環己烷乙酸(XXA)，formulaseeoriginaldocumentpage171-{[3_(硝基氧基甲基)苯甲醯氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_環己烷乙酸(XXIA)，formulaseeoriginaldocumentpage17(XXIA)1-{[2_(硝基氧基甲基)苯甲醯氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_環己烷乙酸(XXIIA)，formulaseeoriginaldocumentpage17(xxnA)1-[3_(硝基氧基甲基)苯氧基羰基氨基甲基]-環己烷乙酸(XXIIIA)，formulaseeoriginaldocumentpage17(xxniA){2-甲氧基-4-[(1E)-3-[4-(硝基氧基丁氧基)_3_氧雜丙烯基苯氧基]-羰基氨基-甲基}_環己烷乙酸(XXIVA)，formulaseeoriginaldocumentpage183-(S)-[4-(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVA)，formulaseeoriginaldocumentpage183-(S)-[3-(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVIA)，formulaseeoriginaldocumentpage183(S)-[2-(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVIIA)，formulaseeoriginaldocumentpage183(S)-[4-(硝基氧基丁醯)氨甲基]-5-甲基-己酸(XXVIIIA)，formulaseeoriginaldocumentpage193⑶-[4-(硝基氧基甲氧基羰基)氨甲基]-5-甲基-己酸(XXIXA)，formulaseeoriginaldocumentpage193(S)-{[2-(硝基氧基甲基)苯甲醯氧基]甲氧基羰基氨基甲基}-5_甲基-己酸(XXXA),formulaseeoriginaldocumentpage193(S)-{[3-(硝基氧基甲基)苯甲醯氧基]甲氧基羰基氨基甲基}-5_甲基-己酸(XXXIA)，formulaseeoriginaldocumentpage193(S)_[4-(硝基氧基甲基)苯甲醯氧基]甲氧基羰基氨基甲基}-5_甲基-己酸(XXXIIA)，formulaseeoriginaldocumentpage203(S)-[(3-硝基氧基甲基)苯氧基羰基氨基甲基]-5-甲基-己酸(ΧΧΧΙΙΙΑ)，formulaseeoriginaldocumentpage203(S)-{2-甲氧基-4-[(IE)_3_[4_(硝基氧基丁氧基]_3_氧雜丙烯基苯氧基]羰基-氨甲基}-5-甲基-己酸(XXXIVA)，formulaseeoriginaldocumentpage201-[4-(硝基氧基丁氧基羰基)氨甲基]-環己烷乙酸(XXXVA)，formulaseeoriginaldocumentpage20本發明的化合物還可以以相應的鹽的形式使用，所述的鹽是與藥理學上可接受的陽離子例如鹼金屬形成的鹽。在它們的分子內具有一個成鹽氮原子，例如當式(I)中cO=1以及Y=式(III)的部分時，通過在一種有機溶劑例如乙腈、四氫呋喃中與等摩爾的相應的有機或無機酸反應，可以將本發明的化合物可以轉變為相應的鹽。有機酸的例子是草酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。無機酸的例子是硝酸、鹽酸、硫酸和磷酸。優選的是硝酸鹽。已經表明，本發明的化合物對於慢性痛特別是神經性疼痛的治療具有改善的活性，對中樞神經系統和外周神經系統的神經性疼痛治療都具有改善的活性。此外，已經令人吃驚地發現，本發明的化合物不僅對降低神經性疼痛表現出改善的作用，而且出乎意料地可以對誘導神經性疼痛的病理情況進程進行檢查。例如當本發明的給予糖尿病患者進行糖尿病性神經性疼痛治療時，現已發現，所述的化合物不僅能夠減輕神經性疼痛，而且能夠減少由糖尿病引起的併發症，例如血管和/或腎器官上的併發症。本發明的化合物對於神經性疼痛的治療特別有效，例如糖尿病性神經性疼痛和梗塞後疼痛。本發明的化合物還可以與公知的NO-供體混合或組合使用。所述的化合物例如在它們的分子內含有一個或多個ONO2或ONO基團。可以與本發明的化合物結合使用的NO-供體應該滿足在下面所述的體外試驗。當例如存在時，本文涉及由NO-供體在內皮細胞(方法a)或血小板(方法b)中產生氧化亞氮，所述NO-供體例如為硝化甘油、尼可地爾、硝普鹽等。a)內皮細胞以IO3細胞/孔的密度平鋪人臍靜脈細胞，然後在標量濃度(scalarconcentrations)(1-100μg/ml)的NO-供體下培養5分鐘。然後分析培養基(生理溶劑，即Tyrode)，通過下面方法確定產生NO的能力1)通過化學發光檢測氧化亞氮，2)cGMP測定(上述默克索引的cGMP號2715)。至於化學發光分析，將100μ1等分試樣注射到含有冰乙酸和碘化鉀的化學發光分析儀的反應室中。在所述條件下存在於介質中的亞硝酸鹽/硝酸鹽被轉化為NO，NO然後與臭氧反應，產生光。照例在測量化學發光的裝置中，生成的光與生成的NO含量成正比並且可以通過化學發光分析儀的合適光電倍增管單元進行測得。所述的光電倍增管將入射光轉變成電壓，然後進行定量記錄。關於校準曲線，由標量亞硝酸鹽濃度得到，對於定量評價生成的NO的濃度是可能的。例如，培養100μ1的尼可地爾，產生約10μM的NO。為了測定cGMP，將適量的培養基(100μ1)在IOOOrpm下離心20秒。棄去上清液，沉積物用冷凍磷酸鹽緩衝液(ρΗ7.4)處理。通過免疫酶法用特定試劑評價生成的cGMP的含量。從這些實驗中可以得到在所述的實驗條件用數個測試NO-供體之一進行培養，與沒有NO-供體存在下進行培養獲得的數值相比，cGMP獲得顯著的增加。例如，用ΙΟΟμΜ硝普酸鈉培養後，與單獨用賦形劑沒有NO-供體進行培養獲得的相應值相比，可以獲得20倍的增加。b)血小板使用洗過的人血小板，通過Radomskietal.所述的方法獲得(Br.J.Pharmacol.92，639-1987)。0.4ml所述的人血小板在標量NO-供體濃度(1-100μg/ml)下培養5分鐘。然後分析培養基(即Tyrode)，用化學發光法通過顯示氧化亞氮測定生成NO的能力，以及使用在上面內皮細胞分析中所述的方法測定cGMP。關於化學發光分析，同樣在這種情況下，在由亞硝酸鹽標量濃度繪製得到的校準曲線的基礎上，對於定量確定生成的NO的濃度是可能的。例如，培養100μ1尼可地爾，產生約35μM的NO。為了測定cGMP，同樣在這些實驗中可以得到用數個測試NO-供體之一進行培養，與沒有NO-供體存在下進行培養獲得的數值相比，cGMP獲得顯著的增加。例如，用ΙΟΟμΜ硝普酸鈉培養後，與單獨用賦形劑沒有NO-供體進行培養獲得的相應值相比，可以獲得30倍的增加。優選的NO-供體是分子基團包含下列藥物的那些阿斯匹林、水楊酸、布洛芬、撲熱息痛、萘普生、雙氯芬酸、氟比洛芬。這些優選的化合物如WO95/2064UW097/16405.W095/09831、W001/12584中所述進行合成。本發明的化合物可以根據下面所述的合成步驟獲得。一般地，在藥物分子中應存在數個活性基團，例如COOH和/或ΗΧ，其中X是0、S或ΝΗ，根據文獻中已知的方法，在反應前可以將它們保護起來，例如通過Th.W.Greene「ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis"，HarvardUniversityPress，1980中所述的方法將它們保護起來。但是，這些基團的保護對於獲得本發明的化合物不是嚴格必須的。為了製備本發明的化合物，當k0=0時，如果b0=0，止痛藥胺官能團與連接C前體的活性化合物反應，或者當bo=1時，與連接B前體的活性化合物反應。當式(I)中b0=0時，止痛藥通常與下列化合物之一反應1.如果k0=0並且與止痛藥結合的官能團是一種醯胺官能團，那麼與所述藥物反應的化合物按照下文所述獲得。初始化合物是式Hal-Y1-CO-Hal的醯滷，其中Y1是如上所定義的Y但是沒有與NO2結合的氧原子並且Hal=Cl、Br、I。這些化合物，當不能從市場上獲得時，可以根據本領域公知的方法獲得，例如由相應的酸與亞硫醯氯或草醯氯、Pm或Piv滷化物在惰性的溶劑例如在甲苯、氯仿、DMF等中反應獲得。具有上述通式的醯基滷與羧基縮合劑例如N-羥基琥珀醯亞胺(SIMD-N-OH)根據本領域已知的方法，例如在滷化溶劑中、在鹼存在下以及在室溫下進行反應，獲得N-羥基琥珀醯亞胺酯，其反應流程如下所示SIMD-N-OH+Hal-YfCO-Hal-----------SIMD-N-O-CO-Y1-Halla.羥基琥珀醯亞胺酯與止痛藥的胺官能團在室溫下、在醇溶劑和/或氯化溶劑中以及在有機或無機鹼存在下根據下列流程進行反應SIMD-N-O-CO-Y1-Ha^RNRlcH------------R-NRlc-CO-Y1-Hal(2A)1-1.可選擇地，不是使用上述醯滷，可以使用具有通式HO-Y1-COOH結構的羥酸，其中Y1如上所定義，該羥酸與N-羥基琥珀醯亞胺在一種活化羧基的試劑如DCC存在下、在滷化溶劑中以及在室溫下根據下列流程進行反應SIMD-N-0H+H0-YrC00H-------SIMD-N-O-CO-Y1-OH1-1.a1-1中得到的化合物與止痛藥的胺官能團在Ia中所提及的條件下根據下列流程進行反應SIMD-N-0-C0-Yr0H+RNRlcH-------R-NRlc-CO-Y1-OH(2B)lb.當在式(I)中，k0=1以及K=CO時，與止痛藥連接的官能團是一種氨基甲酸官能團。藥物RNRleH與式Hal-Y1-OCO-Hal的滷代甲酸酯反應，其中Y1如上所定義。通常，所使用的滷代甲酸酯是市場上有售的，或者它可以由相應的醇在有機鹼存在下根據本領域公知的方法通過與三光氣反應獲得。滷代甲酸酯與藥物的反應在一種溶劑混合物中、在室溫下以及在鹼存在下進行，例如在水和二噁烷中或在二氯甲烷和DMF中。反應流程如下所示Hal-Y1-OCO-HaRRNRlcH--------R-NRlc-CO-O-Y1-Hal(2C)Ic.由醯胺和通過上面步驟得到的氨基甲酸酯(b0=0)製備硝基氧基衍生物當由上述反應獲得的化合物具有式R-NRle-CO-Y1-HalQA)或R-NRlc-CO-O-Y1-Hal(2C)結構時，通過(2A)或(2C)與AgNO3在一種有機溶劑例如乙腈、四氫呋喃中，在20-100°C的溫度下根據下面的流程的反應可以製得相應的硝基氧基衍生物R-NRlc-CO-Y1-Hal(2A)+AgNO3------R-NRlc-CO-Y1-NO2R-NRlc-CO-O-Y1-Hal(2C)+AgNO3------R-NRlc-CO-O-Y1-NO2當上述反應獲得的化合物具有式R-NRle-CO-Y1-OH(2B)結構時，所述的羥基用PBr3、PCl5、SOCl2、PPh3+I2在室溫下進行滷化，然後它與AgNO3在有機溶劑例如乙腈、四氫呋喃中以及在上述條件下進行反應。獲得式R-NRle-CO-Y1-NO2的硝基氧基衍生物。Id.當在式⑴中b0=0、k0=1以及例如K=(IC)時，進行下列步驟。藥物的胺官能團與市售氯甲基氯代甲酸酯ClC(O)OCH2Cl進行反應。由此獲得的化合物R-NR1。-(CO)-OCH2Cl與HO-Y1-COOH在Ia所示的鹼性介質中進行反應，得到式R-NRle-K-(CO)-Y1-OH的化合物，然後如Ic中所示那樣進行反應，得到相應的硝基氧基衍生物。2.當式(I)中的b0=cO=1時，得到相應硝基氧基衍生物的合成包括三步。在第一步中，獲得具有含Hal基團(Hal=Cl、Br、I)的取代基的醯胺(在式(I)中，k0=0)或具有含下述特定的Hal基團的取代基的氨基甲酸酯(在式(I)中，k0=1)。2a.為了製備滷素取代的醯胺，藥物的胺官能團與由式P-X2-COHal的醯基滷與N-羥基琥珀醯亞胺(SIMD-N-OH)根據本領域中已知的方法(例如在室溫下在滷化溶劑中在鹼存在下)進行反應得到的N-羥基琥珀醯亞胺酯進行反應，其中-X2和Hal如上所定義，-P=HX其中X如上所定義或一種例如用相應叔丁酯保護的羧基，得到式R-NRlc-CO-X2-P的化合物，當P=HX時，與式Hal-Y1-CO-Hal的化合物反應，其中Hal和Y1如上所定義。反應流程如下所示SIMD-N-0H+P-X2-C0Hal------SIMD-N-O-CO-X2-PSIMD-N-0-C0-X2-P+RNR1cH------R-NRlc-CO-X2-P(3A)R-NRlc-CO-X2-Xi^Hal-Y1-COHal------R-NRlc-CO-X2-X-CO-Y1-Hal(3A')當式(3A)中P=如上所定義的酯基時，羧基官能團可以用已知方法進行恢復，如果起始酯是叔丁酯時，例如與無水HCl在乙酸乙酯或二噁烷中進行反應。由此獲得的酸與式Hal-Y1-OH的滷代醇進行反應。所述的滷代醇是市場上可得到的。2a.1可以選擇地，藥物RNRleH與由式P-X2-COOH的酸其中P和X2如上所定義和N-羥基琥珀醯亞胺(SIMD-N-OH)在二環己基碳二亞胺或另一種縮合劑存在下根據本領域公知的方法獲得的N-羥基琥珀醯亞胺酯進行反應，得到化合物R-NRle-CO-X2-P(3A)，反應流程如下所示simd-n-oh+p-x2-cooh------simd-n-o-co-x2-psimd-N-O-CO-X2-P+RNR1cH------R-NR1c-C0-X2-P(3A)然後，式(3A)的化合物如2a所述進行反應，得到(3A')。2b.製備滷代氨基甲酸酯由化合物Hal-YfO-CO-XfXHGA)和三光氣在有機鹼存在下根據lb中所述的流程，製得式Hal-YfO-CO-XfXCO-Hal的滷代甲酸酯。式Hal-Y^OH的醇與HX-X2_C00H反應獲得化合物(4A)。由此獲得的滷代甲酸酯與藥物胺官能團根據公知的方法，例如在DMF和/或二氯甲烷中，在鹼存在下，在室溫下按照下列流程進行反應Hal-YrO-CO-X^XCO-Hal+RNR^H------R-NRk-CO-X-XfCOO-YfHal(3B)2c.由醯胺和在2a或2b中獲得的氨基甲酸酯製備硝基氧基衍生物。化合物(3A')或(3B)在一種有機溶劑例如乙腈、四氫呋喃中通過末端滷素與AgN03進行反應，得到相應的硝基氧基衍生物。申請人:已經令人吃驚地和出乎意料地發現，與相應的前體相比，本發明的化合物對慢性痛表現出更高的活性。當本發明的化合物含有一個或多個手性中心時，它們可以以外消旋形式使用，例如非對映體或對映異構體混合物，例如純對映異構體或非對映體。所述的化合物應該具有幾何不對稱性，所述的化合物可以以順式或反式的形式使用。根據本領域公知的技術，可以將本發明的化合物與常規賦形劑一起配製成用於口服、胃腸外和局部給藥的相應藥物組合物例如如〃Remington'sPharmaceuticalSciences15thEd"中所述的方法。在這些組合物中，活性成分的摩爾量等於或低於前體藥物所預期的最高數量。由於極好的耐受性，還可以使用更高的劑量。日劑量與前體藥物相同或低於前體藥物。所述的日劑量例如可以在〃Physician，sDeskReference"中找到。具體實施例方式下列實施例用來進一步說明本發明的範圍，但不是對本發明進行限制。實施例11-[4_(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]環己烷乙酸(式XVA)的合成A)N-4-(氯甲基)苯甲II酉旨的合成向N-羥基琥珀醯亞胺(1.375g，11.94mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三乙胺(1.66ml,11.94mmol)。在水/冰浴冷卻下，向由此獲得的溶液中緩慢地加入4_(氯甲基)苯醯氯(2.26g，11.94mm0l)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。加畢後，將混合物在室溫下靜置過夜。然後，在真空中乾燥混合物，得到4.84g白色固體(所需化合物和三乙基氯化銨的混合物，定量收率)，其沒有進一步提純直接用於下一反應中。B)i-r4-(ti^g)as甲酉先氨某甲基1環B烷乙si的合成向1-(氨甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁，2.25g，13.13mmol)在無水乙醇(100ml)中的懸浮體中加入三乙胺(3.66ml,26.27mmol)，得到一種透明溶液。在水/冰浴冷卻下，向由此獲得的溶液中滴加三乙基氯化銨和在A)中獲得的N-羥基琥珀醯亞胺基4-(氯甲基)苯甲酸酯(4.84g，11.94mm0l)在二氯甲烷(100ml)中的等摩爾混合物的溶液。在室溫下攪拌約4小時後，向此混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，然後用4%鹽酸水溶液萃取該溶液。有機相在真空中乾燥，得到3.85g白色固體形式的所需產品。01-「4-(石肖魏,聊胃)腳腦某■]紀駄■白始成,1-[4_(氯甲基)苯甲醯氨基甲基]環己烷乙酸(4.01g，12.39mmol)在乙腈(250ml)中的懸浮體中加入硝酸銀(2.llg，12.39mmol)。混合物在60°C下在沒有光的情況下在真空中進行攪拌，在約20小時內以5等分加入硝酸銀。混合物加熱24小時，除已加入的硝酸銀外，再加入5當量的硝酸銀。濾掉由此形成的鹽，向混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和2%的鹽酸溶液。濾掉析出的不溶性鹽，有機相在真空中乾燥。由此獲得的原料用矽膠色譜法提純，用正己烷/乙酸乙酯6/4(v/v)作為洗脫液。由此獲得的產物用乙酸乙酯/正己烷結晶，得到2.45g白色固體，m.p=127-128°C。iH-WlUCDCDppm:7.86(2H，d)；7.50(2H,d)；7.06(lH,t)；5.49(2H,s)；3.54(2H,d)；2.43(2H,s)；1.53(10H,m)。實施例21_(硝基氧基甲氧基羰基氨基甲基)環己烷乙酸(式XIXA)的合成A)l_(氯廁細腦某■)紀駄■白始成,向1_(氨甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁，2.00g，11.68mmol)在水(30ml)和二噁烷(20ml)混合物的溶液中加入二異丙基乙胺(4.06ml，23.36mmol)。在水/冰浴冷卻下，向由此獲得的溶液中緩慢地滴加溶於二噁烷(20ml)中的氯甲基氯代甲酸酯(1.25ml，14.02mmol)。加畢後，將混合物在室溫下靜置3小時。然後，將混合物傾倒到4%的鹽酸溶液中，使最終的PH值下降為約2。加入乙酸乙酯，有機相在真空中乾燥，得到2.87g澄清黃色油，其沒有進行進一步提純就用於下一步反應中。B)1_(硝基氧甲氧氨甲基)環B烷乙H的合成向1_(氯甲氧基羰基氨基甲基)環己烷乙酸(2.87g，10.92mmol)在乙腈(25ml)中的溶液中加入硝酸銀(3.71g，21.84mmol)。混合物在真空中在沒有光的情況下在40°C攪拌3小時。濾掉由此形成的鹽，向混合物中加入乙酸乙酯(30ml)和2%的鹽酸溶液。通過過濾除去由此形成的鹽，有機相在真空中乾燥。由此獲得的油狀產物用矽膠色譜法提純，用正己烷/乙酸乙酯6/4(v/v)作為洗脫液，得到2.68g無色油，1H-NMR(CDCl3)ppm6.03(2H,s)；5.51(1H,t)；3.30(2Hd)，2.36(2H，s)；1.47(10H，m)。實施例31-[3_(硝基氧基甲基)苯氧基羰基氨基甲基)環己烷乙酸(式XXIIIA)的合成八)1-「3_(、遼甲基)苯氧,基羰基氨甲基)環己烷乙II的合成向3-溴甲基苯酚(0.50g，2.67mmol)在二氯甲烷(8ml)中的懸浮體中在冷卻下加入溶於氯代甲烷(2ml)和二異丙基乙胺(0.466ml，2.67mmol)中的二(三氯甲基)碳酸酯(三光氣，0.368g，1.24mm0l)。將由此獲得的溶液在室溫下攪拌一個晚上，然後回流2小時，然後將冷卻後的溶液滴加到1_(氨基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁，0.911g，5.35mmol)和二異丙基乙胺(0.932ml，5.35mmol)在無水二甲基甲醯胺(4ml)中的懸浮體中。攪拌3小時後，向該混合物中加入乙酸乙酯，然後用4%鹽酸溶液洗滌。有機相在真空中乾燥，由此獲得的粗製產物用矽膠色譜法提純，用正己烷/乙酸乙酯1/1(v/v)作為洗脫液。獲得油形式的所需產物(0.100g)，其無需進一步提純就可直接使用。B1-「3_(石肖魏某■)魏細擁某■)紀駄翻☆成,向1-[3_(溴甲基)苯氧基羰基氨基甲基)環己烷乙酸(0.100g，0.26mmol)在乙腈(2ml)中的懸浮體中加入硝酸銀(0.100g，0.59mmol)。混合物在室溫下在氮氣氛中在沒有光的條件下攪拌過夜。濾掉由此形成的鹽，向混合物中加入乙酸乙酯(5ml)和2%的鹽酸溶液。濾掉不溶性鹽，有機相用矽膠色譜法提純，二氯甲烷/甲醇97/3(v/v)作為洗脫液，得到0.080g油形式的產物。iH-WlUCDCDppm:7.38(lH，t)；7.22(3H，m)；5.68(lH，t)；5.43(2H,s)；3.34(2H,d)；2.41(2H,s)；1.49(10H，m)。實施例41-[4-(硝基氧基丁氧基羰基)氨基甲基]環己烷乙酸(式XXXVA)的合成A)1-「4_(氯,T氧某聽)氡某■1紀駄翻☆成,向1_(氨基甲基)環己烷乙酸(1.95g，11.4mmol)在二噁烷/水(11,40ml)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(4.001111，23.011111101)，接著將所得溶液冷卻到01。然後，緩慢地加入1-氯丁基氯代甲酸酯(1.30ml，9.50mmol)，將反應溫熱至室溫並在攪拌下保持5小時。混合物用二氯甲烷稀釋並用4%鹽酸水溶液洗滌，脫水並在真空中乾燥，得到2.87g無色油，其沒有進行進一步提純就用於下一步反應中。B)l-「4_(賊T氧某■)紀駄■白始成,向1-[4_(氯代丁氧基羰基)氨基甲基]環己烷乙酸(L68g，5.70mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入(8.48g，57.0mmol)碘化鈉，接著在攪拌下將反應混合物回流5小時。然後，在真空中除去溶劑，殘餘物用二氯甲烷處理。有機相用水洗滌，脫水並在真空中乾燥，得到2.12g油狀產物，其沒有提純直接用於下一步中。C)l-「4_(硝基氧某T氧某羰基)氨某甲環B烷乙H的合成向1-[4_(碘代丁氧基羰基)氨基甲基]環己烷乙酸(2.12g，5.30mmol)在乙腈(25ml)中的溶液中加入硝酸銀(2.42g，14.2mmol)。混合物在40°C在氮氣氛中以及在沒有光的情況下攪拌5小時，然後它在硅藻土上過濾並濃縮。殘餘物用二氯甲烷處理，接著用4%鹽酸溶液萃取。濾出由此形成的鹽，水相用二氯甲烷萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，脫水接著在真空中乾燥。將所述的油狀殘餘物溶於乙醚中，在硅藻土上過濾，接著在真空中乾燥，得到1.64g油狀產物。iH-NMlUCDCiPppm:5.65(lH，m)；4.49(2H,t)；4.12(2H，t)；3.2382H，d)；2.34(2H,s)；1.9-1.7(4H,m)；1.6—1.3(10H，m)。實施例F1通過扭體測試(Vinegar等人，1979)評價本發明化合物的止痛作用。9組雄性瑞士小鼠(20_25g，CharlesRiver)，每組10隻，通過胃管口服給藥法(管飼法)接受l-10mg/kg的加巴噴丁或l-10mg/kg溶於鹽水溶液中的本發明的化合物(XVA，實施例1)，下文中稱為NO-加巴噴丁。所述的化合物溶液給藥後1小時，通過腹膜內注射讓小鼠接受冰乙酸溶液(0.5ml,0.6%)o在給予乙酸後的15分鐘內，對每隻動物的腹部收縮次數進行計數。進行盲性分析。表1中的結果以在觀察時間內(15分鐘)總收縮次數的形式給出。結果表明，在抑制腹部收縮次數方面，NO-加巴噴丁比前體藥物具有更高的活性。26實施例F2通過添爪測試評價本發明化合物的止痛作用。3組雄性瑞士小鼠(20_25g，CharlesRiver)，每組10隻，通過如實施例F1中所示的口服給藥方式接受3mg/kg(17.5iim/kg)的加巴噴丁或3mg/kg(8.5ym/kg)溶於鹽水溶液中的本發明的化合物(XVA，實施例1)，下文中稱為NO-加巴噴丁。對照組接受等體積的鹽水溶液。所述的化合物溶液給藥1小時後，通過爪給小鼠注射福馬林(10yl)。該福馬林注射誘導一種二階段反應。在第一階段(階段1，0_15分鐘)中觀察到急性炎症；在第二階段(階段II，15-30分鐘)在神經疼痛處出現化學介質的釋放。在福馬林注射後的30分鐘內，記錄每隻動物添爪的時間(以秒計算)。進行盲性分析。表2中的結果用整個時間(以秒計)表示，在如上所定義的第一階段和第二階段期間觀察動物添爪的時間。結果表明，即使只給予相當於50%加巴噴丁的摩爾劑量，NO-加巴噴丁在第一階段中在抑制舔爪方面要比起始藥物表現出更高的活性。為此，在第二階段中，NO-加巴噴丁是效果較低的。實施例F3在神經性疼痛的動物模型中評價本發明化合物的止痛作用。在大鼠坐骨神經的慢性收縮損傷構成的神經性疼痛模型中，我們測試了式(XVA，實施例1)化合物(在下文中稱為NO-加巴噴丁)的抗傷害作用。母體化合物加巴噴丁用作參考藥物。根據BennetGJ和XieYK在Pain(33)1988:87_107中所述的方法，製成單側外周單一神經病變。使用8-12隻大鼠(SD雄性，體重250-300g)作為樣品種群。通過測定由傷側和對照側爪壓引起的嘶叫閾(VTPP)，來確定藥物的抗傷害作用。在損傷後第14天進行該測試。所有化合物被測試急性抗傷害作用。在該測試前，動物單側腹膜內(i.P.)注射藥物60分鐘的時間內，進行急性作用測定。每組大鼠接受30mg/kg(175iimoles/kg)劑量的加巴噴丁或等摩爾劑量的N0_加巴噴丁(175ymoles/kg)或相同用量的載體(對照組)。藥物溶解在含鹽水DMS0蓖麻油(68824)的載體中(20mg/mL)。結果在表3中給出，結果表明N0_加巴噴丁比加巴噴丁更有效。表1實驗F1(扭體測試)中加巴噴丁和N0-加巴噴丁止痛作用的評價治療劑量(mg/kg)收縮次數對照組39加巴噴丁N0-加巴噴丁11322427tableseeoriginaldocumentpage28表2在實驗F2(福馬林注入大鼠爪中)中，加巴噴丁和NO-加巴噴丁止痛作用的評價tableseeoriginaldocumentpage28表3實驗F3(神經性疼痛模型)中加巴噴丁和NO-加巴噴丁止痛作用的評價tableseeoriginaldocumentpage28權利要求具有下列通式(I)的硝基氧基衍生物或其鹽R-NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2(I)其中c0是0或1；b0是0或1，條件是c0和b0不能同時是0；k0是0或1；R是具有式(II)的止痛藥的基團其中W是碳原子；m是1；R0＝-(CH2)n-COOH，其中n是1；R1＝H；R2是式(IIA)的基團其中p和p1是0；p2和p3是0；R4是氫；R5＝Q＝CH3；R1c是H；K是(CO)或具有下式的二價基團(1C)Rt和R′t相同或不同地是H、C1-C10-烷基、苯基或苄基、-COORy，其中Ry＝H、C1-C10-烷基、苯基、苄基；B＝-TB-X2-TBI-其中TB＝(CO)或X，其中X＝O、S、NH；條件是當b0＝1和k0＝0時，那麼TB＝(CO)；當b0＝1和k0＝1，K＝(CO)時，那麼TB＝如上所定義的X；TBI＝(CO)或(X)，其中X如上所定義；當c0＝0，那麼TBI＝-O-；X2是一種二價橋聯基團，例如B的相應前體，其具有式Z-TB-X2-TBI-Z′，其中Z、Z′獨立地是H或OH，選自下列化合物-胺基酸L-肌肽(CI)、青黴胺(CV)、N-乙醯基青黴胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙醯半胱氨酸(CVIII)-羥酸沒食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、龍膽酸(DIII)、咖啡酸(DV)、氫化咖啡酸(DVI)、p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、丁香酸(DXI)-芳香族多元醇氫醌(EVIII)、甲氧基氫醌(EXI)、羥基氫醌(EXII)、conyferylalcohol(EXXXII)、4-羥基乙基苯基醇(EXXXIII)、p-香豆醇(EXXXIV)C＝具有式-Tc-Y-的二價基團其中Tc＝(CO)或如上所定義的X；條件是當b0＝0和k0＝1時-當K＝(1C)時Tc＝(CO)，-當K＝(CO)時，Tc＝如上所定義的X；且Y具有以下含義之一其中nIX是0-5的整數；nIIX是1-5的整數；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同地是H或直鏈或支鏈的C1-C4-烷基；Y3是飽和、不飽和或芳香族的具有5或6個原子的雜環，含有1-3個雜原子，所述的雜原子是相同或不同的並且選自氮、氧或硫；或者Y可以是亞烷氧基-R′O-，其中R′是直鏈或支鏈的C1-C20，或者是5-7個碳原子的亞環烷基，其中在亞環烷基環中，一個或多個碳原子可以被雜原子代替並且該環可以存在如上所定義R′型側鏈；或者是下列基團之一其中nf′是1-6的整數；其中R1f＝H、CH3以及nf′是1-6的整數；其中n3是0-5的整數以及n3′是1-3的整數；或者其中n3和n3′具有上述含義。FSA00000104948300011.tif,FSA00000104948300012.tif,FSA00000104948300021.tif,FSA00000104948300022.tif,FSA00000104948300031.tif,FSA00000104948300032.tif,FSA00000104948300041.tif,FSA00000104948300042.tif,FSA00000104948300043.tif,FSA00000104948300051.tif,FSA00000104948300052.tif2.權利要求1的化合物，其特徵在於式(III)中的Y3選自formulaseeoriginaldocumentpage53.權利要求1的化合物，其中CO是1；x2是一種二價橋聯基團，例如B的相應前體，其是N-乙醯半胱氨酸或阿魏酸；Y具有以下含義之一formulaseeoriginaldocumentpage6其中nIX和nllX是1；Rtix、RTIX'、Rtiix、RTIIX'疋HY3選自以下二價基團formulaseeoriginaldocumentpage6或Y可以是亞烷氧基-R'0-，其中R'是直鏈或支鏈的(2-(6烷基；或formulaseeoriginaldocumentpage6其中Rlf=H、CH3以及nf『是1-4的整數；formulaseeoriginaldocumentpage6其中n3是0-3的整數以及n3'是1_3的整數。4.權利要求1-3的化合物，選自3-(S)-[4-(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVA),formulaseeoriginaldocumentpage63-(S)-[3-(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVIA)，formulaseeoriginaldocumentpage63(S-[2-(硝基氧基甲基)苯甲醯氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXVIIA)，formulaseeoriginaldocumentpage73(S-[4-(硝基氧基丁醯)氨甲基]-5-甲基-己酸(XXVIIIA)，formulaseeoriginaldocumentpage73(S)_[4-(硝基氧基甲氧基羰基)氨甲基]-5-甲基-己酸(XXIXA)，formulaseeoriginaldocumentpage73(S)-{[2-(硝基氧基甲基)苯甲醯氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_5_甲基-己酸(XXXA)，formulaseeoriginaldocumentpage73(S)-{[3-(硝基氧基甲基)苯甲醯氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_5_甲基-己酸(XXXIA)，formulaseeoriginaldocumentpage73(S)-[4-(硝基氧基甲基)苯甲醯氧基]甲氧基羰基氨基甲基}_5_甲基-己酸(XXXIIA)，於V:formulaseeoriginaldocumentpage83(幻-[(3-硝基氧基甲基)苯氧基羰基氨基甲基]-5-甲基-己酸(XXXIIIA)，formulaseeoriginaldocumentpage83(S)-{2-甲氧基-4-[(IE)-3-[4-(硝基氧基丁氧基]-3-氧雜-1-丙烯基苯氧基]羰基-氨甲基}-5-甲基-己酸(XXXIVA)，formulaseeoriginaldocumentpage85.權利要求1-4的化合物，其與NO-供體化合物結合。6.權利要求5的化合物，其中所述的NO-供體包含在下列藥物的分子基團中阿斯匹林、水楊酸、布洛芬、撲熱息痛、萘普生、雙氯芬酸和氟比洛芬。7.包含權利要求1-6的化合物作為活性成分的藥物組合物。8.權利要求1-6的化合物，其用作藥物。9.權利要求1-6的化合物在製備慢性痛藥物中的用途。10.權利要求9的化合物的用途，其中所述的慢性痛是神經性疼痛。全文摘要本發明涉及治療慢性痛的藥物。具體地，本發明涉及具有下列通式(I)的硝基氧基衍生物或其鹽R-NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2(I)，其中c0、b0和k0是0或1；R是慢性痛如神經性疼痛的一種止痛藥的基團；R1c是H或C1-C5-烷基；B的前體選自胺基酸、羥酸、多元醇；C是含脂肪族基、雜環基或芳香基的二價基團。文檔編號A61K31/27GK101830824SQ20101017390公開日2010年9月15日申請日期2003年12月3日優先權日2002年12月17日發明者E·安吉尼,N·阿爾米蘭特,P·德爾索爾達託申請人:尼科克斯公司