螺衍生物和包含其作為活性組分的粘著分子抑制劑的製作方法

2023-05-25 03:25:41

專利名稱：螺衍生物和包含其作為活性組分的粘著分子抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及可有作粘著分子抑制劑，尤其是VLA-4抑制劑的新的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，並涉及含有該螺衍生物作為活性組分的粘著分子抑制劑，尤其是VLA-4抑制劑，和涉及含有該螺衍生物作為活性組分的炎症性疾病的治療劑。
背景技術：
粘著分子與細胞之間和細胞與細胞間基質之間的粘著以及細胞的遷移和活化作用有關。粘著分子包括許多族比如整聯蛋白族和免疫球蛋白超族。屬於整聯蛋白族的粘著分子是在白細胞比如淋巴細胞、單核細胞、嗜鹼性白細胞和嗜酸性粒細胞上表達的。這些粘著分子具有一種異源雙體結構，其中α鏈和β鏈是非共價結合的，並根據β鏈的分子種類可被分為若干亞族(Cell，76，301(1994))。VLA-4(非常晚期抗原-4)也稱作α4β1，CD49d/CD29，為整聯蛋白族的一個成員，是在淋巴細胞，單核細胞，嗜酸性粒細胞和肥大細胞上表達的(Ann.Rev.Immunol.，8，365(1990))。存在於血管內皮細胞上的VCAM-1(血管細胞粘著分子-1)和在細胞外基質纖連蛋白的III型連接片段中的CS-1區域都已知為VLA-4配體(Immunol.Today，14，506(1993)；Cell，60，577(1990))。已知白血球上的VLA-4與這些配體相互作用，參與細胞功能比如細胞粘著、血管外遷移或滲透、分化和增殖(Springer Semin.Immunopathol.，16，379(1995))。
用具有功能抑制活性的抗VLA-4單克隆抗體進行的研究已經提出了VLA-4和配體之間的相互作用在炎症和免疫反應中起重要作用的事實(Ciba Foundation Symposium，189，79(1995))。這種例子包括使用動物模型進行的研究，比如實驗性自身免疫腦脊髓炎(Nature，356，63(1992))，結腸炎(J.Clin.Invest.，92，372(1993))，接觸超敏反應和遲發性超敏反應(J.Immunol.，150，1172(1993)；Eur.J.Immunol.，23，682(1993))，關節炎(J.Clin.Invest.，89，1445(1992))，移植物抗宿主疾病(J.Immunol.，153，5810(1994))，哮喘(J.Exp.Med.，180，795(1994)，腎炎(J.Clin.Invest.，91，577(1993))和免疫複合物-誘導的肺損傷(J.Immunol.，150，2401(1993))。在這些例子中報到了由抑制VLA-4產生的效果。
已有報導認為具有VLA-4的結合位點的CS-1區域胺基酸序列是亮氨酸(Leu)-天冬氨酸(Asp)-纈氨酸(Val)的3個胺基酸殘基(LDV)(J.Cell Biol.，124，601(1994))。據報導CS-1肽或LDV衍生物通過用和上述抗體同樣的方法抑制配體與VLA-4結合而對哮喘或關節炎模型是有效的(J.Clin.Invest.，94，655(1994)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，9072(1991))。此外，VCAM-1的突變結果表明，與VLA-4結合的VCAM-1上的結合位點存在於功能區1和4中，其中顯然在CD環上的穀氨醯胺(Gln)-異亮氨酸(Ile)-天冬氨酸(Asp)-絲氨酸(Ser)-脯氨酸(Pro)-亮氨酸(Leu)胺基酸序列對於與VLA-4結合是重要的(J.Cell Biol.，125，1395(1994)；J.Cell Biol.，124，601(1994)；J.Cell Biol.，125，215(1994)；J.Cell Science，107，2127(1994))。J.H.Wang等人報到了一種對VLA-4具有粘著抑制活性的環肽Cys*GlnIleAspSerProCys*(其中Cys*Cys*代表二硫鍵)，該環肽是以穀氨醯胺-異亮氨酸-天冬氨酸-絲氨酸-脯氨酸為基礎的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，5714(1995))。然而，通常已知肽模擬物是體內不穩定的，因此需要製造一種非肽的低分子量VLA-4抑制化合物。
另外，已經有一些與顯示VLA-4抑制活性的低分子量化合物有關的報導(例如，WO 01/68586，WO 01/56994，WO 01/55121，JP-A-2001-163802，JP-A-2001-89368)。
然而，已知的顯示VLA-4抑制活性的低分子量化合物不具有足夠的活性，需要製造一種具有新的骨架且顯示高的VLA-4抑制活性的化合物。
本發明公開現已證明慢性炎症性疾病比如過敏性炎症和類風溼性關節炎發展的原因是白細胞在炎症性位點的反覆過量累積。然而，對於這些疾病的常規治療是使用那些對化學介質的作用具有抑制效果的藥物，那些對化學介質的產生具有抑制效果的藥物，或那些對活性氧的產生具有抑制效果的藥物。還使用那些抑制白細胞的活性的藥物，比如甾體。由於這些藥物不具有抑制白細胞在炎症性位點的累積過程的效用作為它們的主要作用，因此它們不能抑制炎症的進程。相反，由於粘著分子VLA-4和VCAM-1主要參與白細胞到炎症性位點的累積過程，因此具有VLA-4和VCAM-1粘著抑制活性的新的化合物被認為可抑制白細胞到炎症性位點的累積。因此，這樣的化合物是對以上所述疾病有效的治療藥物的概率是很高的。
本發明的目的是發現一種通過粘著分子，尤其是粘著分子VLA-4抑制細胞滲透的化合物，由此使預防和治療由白細胞比如單核細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的滲透引起的炎症性疾病成為可能。
通過深入細緻的研究，本發明人發現了特定的新的螺衍生物和其藥學可接受的鹽通過粘著分子、尤其是粘著分子VLA-4具有抑制細胞粘著的活性，由此完成本發明。
即，本發明包括下面的發明。
(1)一種式I代表的螺衍生物或其藥學可接受的鹽， 其中l和m各自獨立地代表0到2的整數；
n代表1到3的整數，A代表-C(O)-或-S(O)2-；B代表-CH2-或-NH-；C′和D都代表氫原子，或C′和D一起代表＝O；X1和Y1獨立地代表氫，滷素，C1-8烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，或四唑基；R1代表氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，苄基或-CH2OC(O)C(CH3)3；R2代表氫或C1-6直鏈烷基；R3代表氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，烯丙基，高烯丙基(homoallyl)，C3-8環烷基-C1-8烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基，(其中取代基團E由滷素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-8烷硫基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-8烷基醯基，C1-8烷基醯基氨基和四唑基組成)；R4代表C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，Cy，Cy-C1-8烷基，Cy-C2-8鏈烯基，Cy-C2-8炔基，Ar，Ar-C1-8烷基，Ar-C2-8鏈烯基或Ar-C2-8炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈的，並可以被1到4個獨立選擇的取代基R5取代，其中Cy是可以被1到4個取代基R6取代的C3-8環烷基，或包括1到4個獨立地選擇的氮原子、氧原子或硫原子的3-到8-元單環或雙環雜環，該雜環可以被1到4個取代基R6取代(條件是雜原子不與A直接鍵合)，Ar是可以被1到5個取代基R7取代的苯基，可以被1到5個取代基R7取代的萘基，或包括1到4個獨立選擇的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元單環或雙環雜芳基，該雜環可以被1到5個取代基R7取代(其中雜原子不與A直接鍵合)，R5是滷素，三氟甲基，-ORa或-SRa，Ra是氫，C1-8烷基，烯丙基，高烯丙基，三氟甲基，苯基或苄基，
R6和R7各自獨立地是R5，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-8環烷基-C1-8烷基，氰基，硝基，＝O，-SO2Rb，-SO2NRcRd，-C(O)Rb，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd，-NRcRd，-NRcC(O)Rb，-NRcSO2Rb，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，或未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，Rb，Rc和Rd是各自獨立的，且是氫，C1-8烷基，C3-8環烷基，C3-8環烷基-C1-8烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基，(條件是排除以下的化合物，其中當A是-C(O)-時，R4是被0到2個取代基滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、硝基、羥基、氨基或四唑基取代的C1-7直鏈烷基、C3-9支鏈烷基、金剛烷基、苄基或苯乙基；式II， 其中X2和Y2各自獨立地代表氫，滷素，含有1到8個碳原子的烷基，含有1到8個碳原子的烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，或四唑基；或式III 其中R8代表含有1到6個碳原子的直鏈烷基，含有3到8個碳原子的支鏈烷基，含有1到6個碳原子的直鏈烷基醯基，含有3到8個碳原子的支鏈烷基醯基，含有5到7個碳原子的環烷基醯基，含有1到6個碳原子的直鏈烷基磺醯基或含有3到8個碳原子的支鏈烷基磺醯基，或被0到2個取代基滷素、含有1到8個碳原子的烷基、含有1到8個碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羥基、氨基或四唑基取代的苯甲醯基，被0到2個取代基滷素、含有1到8個碳原子的烷基、含有1到8個碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羥基、氨基或四唑基取代的苯磺醯基，被0到2取代基滷素、含有1到8個碳原子的烷基、含有1到8個碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羥基、氨基或四唑基取代的苄基)。
(2)一種式I代表的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，
其中l和m各自獨立地代表0到2的整數；n代表1到3的整數，A代表-C(O)-或-S(O)2-；B代表-CH2-或-NH-；C′和D都代表氫原子，或C′和D一起代表＝O；X1和Y1獨立地代表氫，滷素，C1-8烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，或四唑基；R1代表氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，苄基或-CH2OC(O)C(CH3)3；R2代表氫或C1-6直鏈烷基；R3代表氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，烯丙基，高烯丙基，C6- 10環烷基烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基，(其中取代基團E由滷素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-8烷硫基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-8烷基醯基，C1-8烷基醯基氨基和四唑基組成)；R4代表可以被1到4個取代基R6取代的C3-8環烷基，或包括1到4個獨立地選擇的氮原子或氧原子的3-到8-元單環或雙環雜環，該雜環可以被1到4個取代基R6取代(條件是雜原子不與A直接鍵合)，可以被1到4個取代基R6取代的四氫噻吩或四氫噻喃，可以被3到5個取代基R7取代的苯基，可以被1到4個取代基R7取代的萘基，包括1到4個獨立選擇的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元單環或雙環雜芳基，該雜環可以被1到4個取代基R7取代，C3-8環烷基-C1-8烷基，或3-到8-元單環雜環-C1-8烷基，該雜環包括1到4個獨立選擇的氮原子或氧原子和該雜環可以被1到4個取代基R6取代，其中R6和R7獨立地是滷素，三氟甲基，-ORa，-SRa，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-8環烷基-C1-8烷基，氰基，硝基，＝O，-SO2Rb，-SO2NRcRd，-C(O)Rb，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd，-NRcRd，-NRcC(O)Rb，-NRcSO2Rb，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，或未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，Ra是氫，C1-8烷基，烯丙基，高烯丙基，三氟甲基，苯基或苄基，Rb，Rc和Rd是各自獨立的，且是氫，C1-8烷基，C3-8環烷基，C3-8環烷基-C1-8烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基，(3)一種螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在上述的式I中，l，m，n，B，C′，D，X1，Y1，R1，R2，和R3如上述描述(2)所述同樣的方式所定義，A代表-C(O)-或-S(O)2-，R4代表可以被1到4個取代基R6取代的C3-8環烷基(其中R6如上述描述(2)所述同樣的方式所定義)，可以被3到5個取代基R7取代的苯基(其中R7如上述描述(2)所述同樣的方式所定義)，可以被1到4個取代基R7取代的萘基(其中R7如上述描述(2)所述同樣的方式所定義)，可以被1到4個取代基R6取代的式IV， (其中R6如上述描述(2)所述同樣的方式所定義，且p代表0到5的整數和q代表0到2的整數)，可以被1到4個取代基R6取代的式V， (其中R6如上述描述(2)所述同樣的方式所定義，r代表0到5的整數和s代表0到2的整數，R9代表氫，C1-8烷基，-SO2Rb，-SO2NRcRd，-C(O)Rb，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基，且Rb，Rc，Rd和取代基團E如上述(2)同樣的方式定義)，或可以被1到4個取代基R6取代的式VI，
(其中R6如上述(2)所述同樣的方式所定義，t代表0到4的整數和u代表0到2的整數，R10代表氫，C1-8烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基，和取代基團E如上述(2)所述同樣的方式所定義)。
(4)一種螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，l，m，n，A，B，C′，D，X1，Y1，R1，R2，和R3如上述(2)所述同樣的方式所定義，和R4代表式IV，式V或式VI(其中式IV，式V和式VI如上述(3)所述同樣的方式所定義)。
(5)一種螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，l，m，n，A，B，C′，D，X1，Y1，R1，R2，和R3如上述(2)所述同樣的方式所定義，和R4代表式IV(其中p和q如上述(3)所述同樣的方式所定義)，式V(其中r和s如上述(3)所述同樣的方式所定義，R9代表氫，C1-8烷基，-SO2Rb，或-C(O)Rb，Rb代表C1-8烷基，取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，和取代基團E如上述(2)所述同樣的方式所定義)，或式VI(其中t和u如上述(3)所述同樣的方式所定義，R10代表氫，C1-8烷基，取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，和取代基團E如上述(2)所述同樣的方式所定義)。
(6)根據上述(1)到(5)的任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，A是-C(O)-。
(7)根據上述(1)到(6)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，B是-NH-。
(8)根據上述(1)到(7)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，C′和D一起代表＝O。
(9)根據上述(1)到(8)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，X1和Y1兩個都是氫。
(10)根據上述(1)到(9)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，n是1。
(11)根據上述(1)到(10)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，l是0。
(12)根據上述(1)到(11)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，m是1或2。
(13)根據上述(1)到(12)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，R3是氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，或苄基。
(14)根據上述(1)到(13)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，R1是氫或C1-6直鏈烷基。
(15)一種粘著分子抑制劑，包含作為活性組分的根據上述(1)到(14)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽。
(16)根據上述(15)的粘著分子抑制劑，其中粘著分子是整聯蛋白族。
(17)根據上述(16)的粘著分子抑制劑，其中整聯蛋白族是VLA-4。
(18)一種藥物，包含作為活性組分的根據上述(1)到(14)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽。
(19)一種炎症性疾病治療劑，包含作為活性組分的根據上述(1)到(14)任一項的螺衍生物或其藥學可接受的鹽。
(20)根據上述(19)的炎症性疾病治療劑，其中炎症性疾病是過敏性疾病或自身免疫性疾病。
(21)根據上述(20)的炎症性疾病治療劑，其中過敏性疾病是哮喘、鼻炎或皮炎。
(22)根據上述(20)的炎症性疾病治療劑，其中自身免疫性疾病是多發性硬化、潰瘍性結腸炎、關節炎或腎炎。
此外，本發明提供了一種抑制粘著分子的方法，包括對患者給予有效量的根據本發明的螺衍生物或其藥學可接受的鹽。本發明進一步提供根據本發明的螺衍生物或其藥學可接受的鹽在生產藥物中的用途。本發明更進一步提供根據本發明的螺衍生物或其藥學可接受的鹽在生產粘著分子抑制劑中的用途。
根據本發明，提供了一種通過粘著分子，尤其是粘著分子VLA-4抑制細胞滲透的新的物質，由此使預防和治療由白細胞比如單核細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的滲透引起的炎症性疾病成為可能。
如上所述，根據本發明的螺衍生物由通式I代表。
l和m各自獨立地代表0到2的整數。
n代表1到3的整數。
A代表-C(O)-或-S(O)2-。
B代表-CH2-或-NH-。
C′和D都代表氫原子，或C′和D一起代表＝O。
X1和Y1獨立地代表氫，滷素(氟，氯，溴或碘)，C1-8基(甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基等等)，三氟甲基，C1-8烷氧基(甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基等等)，氰基，硝基，羥基，氨基，或四唑基(例如，5-四唑基和1-四唑基)。
R1代表氫，C1-6直鏈烷基(甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或正己基)，C3-8支鏈烷基(1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等)，苄基或-CH2OC(O)C(CH3)3。
R2代表氫或C1-6直鏈烷基(甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或正己基)。
R3代表氫，C1-6直鏈烷基(甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或正己基)，C3-8支鏈烷基(1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等)，烯丙基，高烯丙基，C3-8環烷基-C1-8烷基(環丙基甲基，環丙基乙基，環丙基丙基，環丙基丁基，環丙基戊基，環丙基己基，環丁基甲基，環丁基乙基，環丁基丙基，環丁基丁基，環戊基甲基，環戊基乙基，環戊基丙基，環戊基丁基，環己基甲基，環己基乙基，環己基丙基，環己基丁基，環庚基甲基，環辛基甲基等等)，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基(苯基，2-甲基苯基，2-氰基苯基，2-羥基苯基，2-氯苯基，2-硝基苯基，2-氨基苯基，2-溴苯基，2-氟苯基，2-四唑基苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲硫基苯基，2-乙醯基苯基，2-乙醯基氨基苯基，3-甲基苯基，3-氰基苯基，3-羥基苯基，3-氯苯基，3-硝基苯基，3-氨基苯基，3-溴苯基，3-氟苯基，3-四唑基苯基，3-三氟甲基苯基，3-甲硫基苯基，3-乙醯基苯基，3-乙醯基氨基苯基，4-甲基苯基，4-氰基苯基，4-羥基苯基，4-氯苯基，4-硝基苯基，4-氨基苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-四唑基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲硫基苯基，4-乙醯基苯基，4-乙醯基氨基苯基，2，6-二羥苯基，2，6-二甲氧基苯基，2，6-二氯苯基，2，6-二硝基苯基，2，6-二甲基苯基等等)，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基(苄基，2-氰基苄基，2-羥基苄基，2-氯苄基，2-硝基苄基，2-氨基苄基，2-溴苄基，2-氟苄基，2-四唑基苄基，2-三氟甲基苄基，2-甲硫基苄基，2-乙醯基苄基，2-乙醯氨基苄基，3-氰基苄基，3-羥基苄基，3-氯苄基，3-硝基苄基，3-氨基苄基，3-溴苄基，3-氟苄基，3-四唑基苄基，3-三氟甲基苄基，3-甲硫基苄基，3-乙醯基苄基，3-乙醯氨基苄基，4-氰基苄基，4-羥基苄基，4-氯苄基，4-硝基苄基，4-氨基苄基，4-溴苄基，4-氟苄基，4-四唑基苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲硫基苄基，4-乙醯基苄基，4-乙醯氨基苄基，2，6-二羥基苄基，2，6-二甲氧基苄基，2，6-二氯苄基，2，6-二硝基苄基，2，6-二甲基苄基等等)，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基(苯乙基，2-氰基苯乙基，2-羥基苯乙基，2-氯苯乙基，2-硝基苯乙基，2-氨基苯乙基，2-溴苯乙基，2-氟苯乙基，2-四唑基苯乙基，2，6-二羥基苯乙基，2，6-二甲氧基苯乙基，2，6-二氯苯乙基，2，6-二硝基苯乙基，2，6-二甲基苯乙基等等)，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基(苯乙烯基，2-氰基苯乙烯基，2-羥基苯乙烯基，2-氯苯乙烯基，2-硝基苯乙烯基，2-氨基苯乙烯基，2-溴苯乙烯基，2-氟苯乙烯基，2-四唑基苯乙烯基，2，6-二羥基苯乙烯基，2，6-二甲氧基苯乙烯基，2，6-二氯苯乙烯基，2，6-二硝基苯乙烯基，2，6-二甲基苯乙烯基等等)，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基(萘基，2-氰基萘基，2-羥基萘基，2-氯萘基，2-硝基萘基，2-氨基萘基，2-溴萘基，2-氟萘基，2-四唑基萘基，2，8-二羥基萘基，2，8-二甲氧基萘基，2，8-二氯萘基，2，8-二硝基萘基，2，8-二甲基萘基等等)，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基(萘基甲基，(2-氰基萘基)甲基，(2-羥基萘基)甲基，(2-氯萘基)甲基，(2-硝基萘基)甲基，(2-氨基萘基)甲基，(2-溴萘基)甲基，(2-氟萘基)甲基，(2-四唑基萘基)甲基，(2，8-二羥基萘基)甲基，(2，8-二甲氧基萘基)甲基，(2，8-二氯萘基)甲基，(2，8-二硝基萘基)甲基，(2，8-二甲基萘基)甲基等等)。
取代基團E代表滷素，C1-8烷基(甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，丁基等等)，C1-8烷氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基等等)，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-8烷硫基(甲硫基，乙硫基，丙硫基等等)，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-8烷基醯基(乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯，戊醯，異戊醯，特戊醯等等)，C1-8烷基醯基氨基(乙醯氨基，丙醯氨基，丁醯氨基，異丁醯氨基，戊醯氨基，異戊醯氨基，新戊醯氨基等等)，和四唑基。
在本說明書中，烷基醯基意指一種烷基與羰基相鍵連的基團，其中烷基醯基的碳原子數目由烷基部分的碳原子數目代表。
由R4代表的「C1-8烷基」可以是直鏈或支鏈的，且代表甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲丙基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等，並且還可以被1到4個獨立地選擇的取代基R5所取代。
由R4代表的「C2-8鏈烯基」可以是直鏈或支鏈的，並代表乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基等等，並且還可以被1到4個獨立地選擇的取代基R5所取代。
由R4代表的「C2-8炔基」可以是直鏈或支鏈的，並代表乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，3-甲基-1-丁炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，3-甲基-1-戊炔基，4-甲基-1-戊炔基，3，3-二甲基-1-戊炔基，3，4-二甲基-1-戊炔基，3，3，4-三甲基-1-戊炔基等等，並且還可以被1到4個獨立地選擇的取代基R5所取代。
由R4代表的Cy是可以被1到4個取代基R6取代的C3-8環烷基，或包括1到4個獨立地選擇的氮原子、氧原子或硫原子的3-到8-元單環或雙環雜環，該雜環可以被1到4個取代基R6取代(條件是雜原子不與A直接鍵合)。
對於R4，由「Cy」代表的「C3-8環烷基」代表環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基。
對於R4，由「Cy」代表的「包括1到4個獨立地選擇的氮原子、氧原子或硫原子的3-到8-元單環或雙環雜環」可以是飽和的或部分不飽和的，和代表環氧乙烷，氧雜環丁烷，二氫呋喃，四氫呋喃，二氫吡喃，四氫吡喃，oxepane，氧雜環辛烷，硫雜丙環，thietane，二氫噻吩，四氫噻吩，二氫噻喃，四氫噻喃，thiepane，硫雜環辛烷(thiocane)，氮丙啶，氮雜環丁烷，二氫吡咯，吡咯烷，二氫吡啶，四氫吡啶，哌啶，氮雜，氮雜環辛烷(azocane)，噁唑烷，噻唑啉，咪唑烷，二氫噁唑，二氫噻唑，二氫咪唑，二氧戊環，二硫戊環(dithiolane)，氧硫雜環戊烷(oxathiolane)，二氧六環，二噻烷，六氫嘧啶，哌嗪，二氫噁嗪，二氫噻嗪，四氫嘧啶，八氫吲哚，十氫喹啉，十氫異喹啉等等。
由R4代表的「Ar」是可以被1到5個取代基R7取代的苯基，可以被1到5個取代基R7取代的萘基，或包括1到4個獨立選擇的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元單環或雙環雜芳基，該雜環可以被1到5個取代基R7取代(其中雜原子不與A直接鍵合)。
對於R4，由「Ar」代表的「包括1到4個獨立地選擇的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元單環或雙環雜芳基」代表呋喃，苯並呋喃，異苯並呋喃，苯並二噁烷，苯並二噁烷，噻吩，苯並[b]噻吩，苯並[c]噻吩，吡咯，吲哚，異吲哚，喹啉，異喹啉，咪唑，吡唑，吲唑，苯並咪唑，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，噁唑，異噁唑，苯並噁嗪，噻唑，異噻唑，benzoxathiin，furazole，三唑，四唑等等。
由R4代表的「Cy-C1-8烷基」代表被「Cy」取代的甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲丙基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等。
由R4代表的「Cy-C1-8鏈烯基」代表被「Cy」取代的乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基等等。
由R4代表的「Cy-C1-8炔基」代表被「Cy」取代的乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，3-甲基-1-丁炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，3-甲基-1-戊炔基，4-甲基-1-戊炔基，3，3-二甲基-1-戊炔基，3，4-二甲基-1-戊炔基，3，3，4-三甲基-1-戊炔基等等。
由R4代表的「Ar-C1-8烷基」代表被「Ar」取代的甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲丙基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等。
由R4代表的「r-C1-8鏈烯基」代表被「Ar」取代的乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基等等。
由R4代表的「Ar-C1-8炔基」代表被「Ar」取代的1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，3-甲基-1-丁炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，3-甲基-1-戊炔基，4-甲基-1-戊炔基，3，3-二甲基-1-戊炔基，3，4-二甲基-1-戊炔基，3，3，4-三甲基-1-戊炔基等等。
由R6，R7，Ra，Rb，Rc和Rd代表的「C1-8烷基」代表甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲基丙基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等。
由R6和R7代表的「C2-8鏈烯基」代表乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基等等。
由R6和R7代表的「C2-8炔基」可以是直鏈或支鏈的，並代表乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，3-甲基-1-丁炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，3-甲基-1-戊炔基，4-甲基-1-戊炔基，3，3-二甲基-1-戊炔基，3，4-二甲基-1-戊炔基，3，3，4-三甲基-1-戊炔基等等。
由Rb，Rc和Rd代表的「C3-8環烷基」代表環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基。
由R6，R7，Rb，Rc和Rd代表的「C3-8環烷基-C1-8烷基」代表環丙基甲基，環丁基甲基，環戊基甲基，環己基甲基，環庚基甲基，環辛基甲基，環丙基乙基，環丁基乙基，環戊基乙基，環己基乙基，環庚基乙基，環辛基乙基，環丙基丙基，環丁基丙基，環戊基丙基，環己基丙基，環庚基丙基，環辛基丙基，環丙基丁基，環丁基丁基，環戊基丁基，環己基丁基，環庚基丁基，環辛基丁基等等。
由R6，R7，Rb，Rc和Rd代表的「未取代的苯基或被至少一個取代基團E取代基取代的苯基」代表苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-溴苯基，2-甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲硫基苯基，2-氰基苯基，2-硝基苯基，2-羥基苯基，2-氨基苯基，2-乙醯基苯基，2-乙醯基氨基苯基，2-四唑基苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，3-甲硫基苯基，3-氰基苯基，3-硝基苯基，3-羥基苯基，3-氨基苯基，3-乙醯基苯基，3-乙醯基氨基苯基，3-四唑基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲硫基苯基，4-氰基苯基，4-硝基苯基，4-羥基苯基，4-氨基苯基，4-乙醯基苯基，4-乙醯基氨基苯基，4-四唑基苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，2，6-二溴苯基，2，6-二甲基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2，6-二(三氟甲基)苯基，2，6-二硝基苯基，2，6-二羥苯基，2-溴-6-甲基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，3，5-二氯苯基，2，4，6-三氯苯基等等。
由R6，R7，Rb，Rc和Rd代表的「未取代的苄基或被至少一個取代基團E取代基取代的苄基」代表苄基，2-氟苄基，2-氯苄基，2-溴苄基，2-甲基苄基，2-甲氧基苄基，2-三氟甲基苄基，2-甲硫基苄基，2-氰基苄基，2-硝基苄基，2-羥基苄基，2-氨基苄基，2-乙醯基苄基，2-乙醯氨基苄基，2-四唑基苄基，3-氟苄基，3-氯苄基，3-溴苄基，3-甲基苄基，3-甲氧基苄基，3-三氟甲基苄基，3-甲硫基苄基，3-氰基苄基，3-硝基苄基，3-羥基苄基，3-氨基苄基，3-乙醯基苄基，3-乙醯氨基苄基，3-四唑基苄基，4-氟苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，4-甲基苄基，4-甲氧基苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲硫基苄基，4-氰基苄基，4-硝基苄基，4-羥基苄基，4-氨基苄基，4-乙醯基苄基，4-乙醯氨基苄基，4-四唑基苄基，2，6-二氟苄基，2，6-二氯苄基，2，6-二溴苄基，2，6-二甲基苄基，2，6-二甲氧基苄基，2，6-二(三氟甲基)苄基，2，6-二硝基苄基，2，6-二羥基苄基等等。
由Rb、Rc和Rd代表的「未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E取代基取代的苯乙基」代表苯乙基，2-氟苯乙基，2-氯苯乙基，2-溴苯乙基，2-甲基苯乙基，2-甲氧基苯乙基，2-三氟甲基苯乙基，2-甲硫基苯乙基，2-氰基苯乙基，2-硝基苯乙基，2-羥基苯乙基，2-氨基苯乙基，2-乙醯基苯乙基，2-乙醯氨基苯乙基，2-四唑基苯乙基，3-氟苯乙基，3-氯苯乙基，3-溴苯乙基，3-甲基苯乙基，3-甲氧基苯乙基，3-三氟甲基苯乙基，3-甲硫基苯乙基，3-氰基苯乙基，3-硝基苯乙基，3-羥基苯乙基，3-氨基苯乙基，3-乙醯基苯乙基，3-乙醯氨基苯乙基，3-四唑基苯乙基，4-氟苯乙基，4-氯苯乙基，4-溴苯乙基，4-甲基苯乙基，4-甲氧基苯乙基，4-三氟甲基苯乙基，4-甲硫基苯乙基，4-氰基苯乙基，4-硝基苯乙基，4-羥基苯乙基，4-氨基苯乙基，4-乙醯基苯乙基，4-乙醯氨基苯乙基，4-四唑基苯乙基，2，6-二氟苯乙基，2，6-二氯苯乙基，2，6-二溴苯乙基，2，6-二甲基苯乙基，2，6-二甲氧基苯乙基，2，6-二(三氟甲基)苯乙基，2，6-二硝基苯乙基，2，6-二羥基苯乙基等等。
由Rb、Rc和Rd代表的「未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E取代基取代的苯乙烯基」代表苯乙烯基，2-氟苯乙烯基，2-氯苯乙烯基，2-溴苯乙烯基，2-甲基苯乙烯基，2-甲氧基苯乙烯基，2-三氟甲基苯乙烯基，2-甲硫基苯乙烯基，2-氰基苯乙烯基，2-硝基苯乙烯基，2-羥基苯乙烯基，2-氨基苯乙烯基，2-乙醯基苯乙烯基，2-乙醯氨基苯乙烯基，2-四唑基苯乙烯基，3-氟苯乙烯基，3-氯苯乙烯基，3-溴苯乙烯基，3-甲基苯乙烯基，3-甲氧基苯乙烯基，3-三氟甲基苯乙烯基，3-甲硫基苯乙烯基，3-氰基苯乙烯基，3-硝基苯乙烯基，3-羥基苯乙烯基，3-氨基苯乙烯基，3-乙醯基苯乙烯基，3-乙醯氨基苯乙烯基，3-四唑基苯乙烯基，4-氟苯乙烯基，4-氯苯乙烯基，4-溴苯乙烯基，4-甲基苯乙烯基，4-甲氧基苯乙烯基，4-三氟甲基苯乙烯基，4-甲硫基苯乙烯基，4-氰基苯乙烯基，4-硝基苯乙烯基，4-羥基苯乙烯基，4-氨基苯乙烯基，4-乙醯基苯乙烯基，4-乙醯氨基苯乙烯基，4-四唑基苯乙烯基，2，6-二氟苯乙烯基，2，6-二氯苯乙烯基，2，6-二溴苯乙烯基，2，6-二甲基苯乙烯基，2，6-二甲氧基苯乙烯基，2，6-二(三氟甲基)苯乙烯基，2，6-二硝基苯乙烯基，2，6-二羥基苯乙烯基等等。
由Rb、Rc和Rd代表的「未取代的萘基或被至少一個取代基團E取代基取代的萘基」代表1-萘基，2-萘基，2-氟萘基，2-氯萘基，2-溴萘基，2-甲基萘基，2-甲氧基萘基，2-三氟甲基萘基，2-氰基萘基，2-硝基萘基，2-羥基萘基，2-氨基萘基，2，8-二氯萘基，2，8-二甲基萘基，2，8-二甲氧基萘基，2，8-二硝基萘基，2，8-二羥基萘基等等。
由Rb、Rc和Rd代表的「未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E取代基取代的萘基甲基」代表萘基甲基，(2-氰基萘基)甲基，(2-羥基萘基)甲基，(2-氯萘基)甲基，(2-硝基萘基)甲基，(2-氨基萘基)甲基，(2-溴萘基)甲基，(2-氟萘基)甲基，(2-四唑基萘基)甲基，(2，8-二羥基萘基)甲基，(2，8-二甲氧基萘基)甲基，(2，8-二氯萘基)甲基，(2，8-二硝基萘基)甲基，(2，8-二甲基萘基)甲基等等。
雖然l可取任何整數，但更優選是0或1，且最優選是0。
雖然m可取任何整數，但更優選是1或2，且最優選是1。
雖然n可取任何整數，但更優選是1。
雖然A可取任何基團，但更優選是-C(O)-。
雖然B可取任何原子，但更優選是-NH-。
雖然C′和D優選是任何基團，但更優選其中C′和D一起代表＝O。
雖然X1和Y1優選是任何基團，但更優選是氫、滷素、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或羥基，且更優選是氫。
雖然R1優選是任何基團，但更優選是氫或C1-6直鏈烷基。
雖然R2優選是任何基團，但更優選是氫。
優選R3是氫、C1-6直鏈烷基、C3-8支鏈烷基、C6-10環烷基烷基或苄基，且更優選是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基或苄基。
R4優選選自下面(i)到(vii)的基團。
(i)可以被1到4個取代基R6取代的C3-8環烷基，(ii)包括1到4個獨立選擇的氮原子或氧原子的3-到8-元單環或雙環雜環，該雜環可以被1到4個取代基R6取代(條件是雜原子不與A直接鍵合)，(iii)可以被1到4個取代基R6取代的四氫噻吩或四氫噻喃，(iv)可以被3到5個取代基R7取代的苯基，(v)可以被1到4個取代基R7取代的萘基，或包括1到4個獨立選擇的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元單環或雙環雜芳基，該雜芳基可以被1到4個取代基R7取代，(vi)C3-8環烷基-C1-8烷基，(vii)3-到8-元單環雜環-C1-8烷基，該單環雜環包括1到4個獨立選擇的氮原子或氧原子且可以被1到4個取代基R6取代。
在上述情況中，儘管C3-8環烷基優選是任何基團，但更優選是環丙基、環戊基或環己基。
包括1到4個獨立地選擇的氮原子或氧原子的3-到8-元單環或雙環雜環優選是包括1到2個氮原子或氧原子的3-到8-元單環雜環(環氧乙烷，氧雜環丁烷，二氫呋喃，四氫呋喃，二氫吡喃，四氫吡喃，Oxepane，氧雜環辛烷，二氧戊環，二氧六環，氮丙啶，氮雜環丁烷，二氫吡咯，吡咯烷，哌啶，氮雜，氮雜環辛烷，咪唑烷，二氫咪唑烷，四氫嘧啶，六氫嘧啶，哌啶，噁唑烷，二氫噁唑，氧硫雜環戊烷，二氫噁嗪等等)，且更優選包括1個氮原子或氧原子的3-到8-元單環雜環(環氧乙烷，氧雜環丁烷，四氫呋喃，四氫吡喃，oxepane，氧雜環辛烷，氮丙啶，氮雜環丁烷，吡咯烷，哌啶，氮雜或氮雜環辛烷)。
包括1到4個獨立地選擇的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元單環或雙環雜芳基可以優選任何基團，但更優選呋喃，苯並呋喃，噻吩，苯並噻吩，吡咯，吡啶，吲哚，喹啉，異喹啉，咪唑，吡唑，吲唑，苯並咪唑，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，噁唑，異噁唑，噻唑或異噻唑。
C3-8環烷基-C1-8烷基優選環丙基甲基，環丁基甲基，環戊基甲基，環己基甲基，環丙基乙基，環丁基乙基，環戊基乙基或環己基甲基。
包括1到4個獨立選擇的氮原子或氧原子的3-到8-元單環雜環-C1-8烷基優選是吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，咪唑啉基甲基，哌啶基甲基，四氫呋喃基甲基，四氫吡喃基甲基，噁唑啉基甲基，吡咯烷基乙基，哌啶基乙基，咪唑啉基乙基，哌啶基乙基，四氫呋喃基乙基，四氫吡喃基乙基，噁唑啉基乙基，吡咯烷基丙基，哌啶基丙基，咪唑啉基丙基，哌啶基丙基，四氫呋喃基丙基，四氫吡喃基丙基或噁唑啉基丙基，更優選是吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，四氫呋喃基甲基，四氫吡喃基甲基，吡咯烷基乙基，哌啶基乙基，四氫呋喃基乙基或四氫吡喃基乙基。
在R4中，C3-8烷基的取代基R6優選選自下面的取代基團即，滷素，三氟甲基，-ORa，C1-8烷基，＝O，-C(O)Rb，-C(O)NRcRd，-SO2Rb，-SO2NRcRd，-NRcC(O)Rb，-NRcSO2Rb，苯基或苄基。
在R4中，包括1到4個獨立地選擇的氮原子或氧原子的3-到8-元單環或雙環雜環的取代基R6優選選自下面的取代基團即，C1-8烷基，C3-8環烷基-C1-8烷基，＝O，-C(O)Rb，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd，-SO2Rb，-SO2NRcRd，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，或未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基。
在R4中，四氫噻吩或四氫噻喃的取代基R6優選是-ORa，-SRa，C1-8烷基，＝O，苯基或苄基。
在R4中，苯基和萘基的取代基R7優選是滷素，三氟甲基，-ORa，C1-8烷基，氰基，硝基或苯基，且更優選是滷素，三氟甲基，羥基，甲氧基，三氟甲氧基，甲基，氰基或硝基。
在R4中，包括1到4個獨立地選擇的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元單環或雙環雜芳基的取代基R7優選選自下面的取代基團。
即，滷素，三氟甲基，-ORa，C1-8烷基，C3-8環烷基-C1-8烷基，-C(O)Rb，-SO2Rb，或未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基。
在R4中，包括1到4個獨立地選擇的氮原子或氧原子的3-到8-元單環雜環-C1-8烷基的取代基R7優選選自下面的取代基團。
即，滷素，三氟甲基，-ORa，C1-8烷基，C3-8環烷基-C1-8烷基，-C(O)Rb，-SO2Rb，或未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基。
雖然對於R6，R7，Ra，Rb和Rc即對於苯基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，萘基和萘基甲基的取代基，優選是任一項取代基團E，但更優選是滷素，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和羥基。
根據本發明的化合物的具體實例包括下面的表1-46舉例說明的化合物，其藥學可接受的鹽和在實施例中舉例說明的化合物。然而，本發明並不只限於這些化合物。此外，本發明可能包括由不對稱中心的存在形成的異構體，即包含光學異構體和其混合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46 現在將描述製備式I代表的化合物(以下，例如，「式I代表的化合物」還可以簡單地表示為「式I」)的方法。然而，製備每個化合物的方法不局限於本文中描述的這些。在各種製備方法中，反應條件可以從如下所述的條件中適當地選擇。
在式I代表的化合物中，式VII的化合物，即式I，其中l＝0，m＝1，n＝1，A是-C(O)-，B是-NH-，C′和D一起形成＝O且R1和R2是氫原子
(其中X1，Y1，R3和R4具有如上所述同樣的定義)可以通過水解式VIII製得， (其中X1，Y1，R3和R4具有如上所述同樣的定義)使用鹼比如氫氧化鈉水溶液，氫氧化鋰水溶液或氫氧化鋇水溶液在溶劑比如醇溶劑，比如甲醇，或四氫呋喃，二甲氧基乙烷或1，4-二氧六環中進行水解。儘管使用鹼，比如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液或氫氧化鋇水溶液的水解沒有特別的限制，但其通常是通過在0℃到約室溫的溫度下反應大約1到48小時而進行的。鹼的加入量相對於式VIII通常為約1到4當量。
式VIII可以由式IX (其中R4具有如上所述同樣的定義，Z代表氯、溴或羥基)和式X製備 (其中X1，Y1和R3具有如上所述同樣的定義)。
在式IX中，當Z是氯或溴時，式VIII可以通過使式IX和式X在溶劑比如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷或1，4-二氧六環中，在叔胺比如三乙胺或二異丙基乙胺、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的存在下反應來製備。儘管式IX和式X的反應沒有特別的限制，但它通常是通過在0℃到約室溫的溫度下反應大約1到24小時進行的。儘管式IX和式X的混合比(摩爾比，除非另作說明，在下文中術語「混合比」是指摩爾比)沒有限制，但它通常可以是大約1∶1到2∶1，且儘管加入的叔胺的量沒有限制，但其通常為相對於式IX約1到4當量。
在式IX中，當Z是羥基時，通常，可使用縮合劑比如二環己基碳二亞胺(DCC)，苯並三唑-1-基氧基三(二環戊基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)，苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，二苯基膦醯基疊氮化物(DPPA)或1-乙基-3-[3-(二甲基氨基))丙基]碳二亞胺(WSC)，在溶劑比如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、氯仿或二氯甲烷中，在叔胺比如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下進行。所加入的這樣的縮合劑的量沒有限制，且通常為相對於式IX約1到3當量。有時候在反應的過程中加入添加劑比如1-羥基苯並三唑(HOBT)可能是有利的。
式VIII還可以如下製備用通常0.5到2當量的雙光氣、三光氣、1，1-羰二咪唑等等在溶劑比如二氯甲烷或氯仿中，在叔胺比如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下處理式XI， (其中X1，Y1和R3具有如上所述同樣的定義)然後使得到的產物與式XII反應，
(其中R4具有如上所述同樣的定義)。
式XI與式XII的混合比，儘管沒有限制，但通常可以是約1∶1到2∶1，且反應通常可以在大約0℃到室溫下進行約1到24小時。所加入的叔胺的量沒有限制，且通常為相對於雙光氣、三光氣或1，1-羰二咪唑的約1到4當量。
或者，式VIII可通過使式XII與式XIII，在溶劑比如二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二甲氧基乙烷中，在大約0℃到室溫下反應約1到24小時來得到。
(其中X1，Y1和R3具有如上所述同樣的定義)式XII與式XIII的混合比沒有限制，通常約為1∶1到1∶3。
另外的方法是使式XII與對硝基苯基氯甲酸酯或苯基氯甲酸酯在溶劑比如乙腈，二氯甲烷或二甲氧基乙烷中，在鹼比如碳酸氫鈉或三苄胺的存在下反應(第一步)；而後使得到的產物與式XI在溶劑比如乙腈、二氯甲烷或二甲氧基乙烷中，在叔胺比如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下反應(第二步)。在此方法中，用於反應的鹼比如碳酸氫鈉或三苄胺的量沒有限制，且通常為相對於對硝基苯基氯甲酸酯或苯基氯甲酸酯約1到4當量。所加入的叔胺的量沒有限制，且通常為相對於式XI約1到6當量。在第一步中，式XII和對硝基苯基氯甲酸酯或苯基氯甲酸酯的反應溫度儘管沒有限制，但通常為約0℃到室溫。在第二步中當使用對-硝基苯基氯甲酸酯時反應溫度通常可以為大約0℃到50℃，且當使用苯基氯甲酸酯時通常可以是大約室溫到回流溫度。
式X可以通過下面的步驟製備(在本說明書中在化學反應中用英語術語「步驟」表示日語字「步驟」) (其中X1，Y1和R3具有如上所述同樣的定義)步驟1可以按照與式XI和式XII之間的反應中同樣的方式進行。
步驟2是一個除去氮原子上的叔丁氧羰基基團(簡稱為「BOC」)的步驟。通常，此步驟可以使用三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸等等，在作為反應溶劑的含滷溶劑比如氯仿或二氯甲烷中進行。或者，此步驟可以用三氟乙酸單獨進行。反應溫度沒有限制，且通常在0℃到室溫之間選擇。反應時間可以根據反應溫度等等適當地選擇，且通常為大約1到24小時。
式XII可以用可商業購買的天冬醯胺XVI為起始原料通過下面的步驟製備。
(其中R4具有如上所述同樣的定義)。
步驟1可以按照與式IX和X之間的反應中同樣的方式使用式XVI和IX進行。當在式IX中Z是氯或溴時，可以使用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等等作為鹼。
步驟2可以通過使式XVII和溴在鹼性溶劑比如氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液等等中反應約1到8小時來進行，儘管這些沒有限制。反應溫度沒有限制，且通常為約室溫到100℃之間。通常使用過量的溴用於式XVII。此步驟還可以用J.Org.Chem.，62，6918(1997)或J.Org.Chem.，49，4272(1984)中描述的方法進行。
步驟3可以通過使用亞硫醯氯在溶劑比如甲醇中在大約0℃到室溫下進行。反應時間沒有限制，且通常為約1到8小時。式XVIII與亞硫醯氯的混合比沒有限制，通常約為1∶1到1∶10。反應還可以通過用過量的重氮甲烷或三甲基甲矽烷基重氮甲烷在溶劑比如甲醇中在大約0℃到室溫下處理式XVIII來進行，儘管這些沒有限制。
步驟4可以通過使用相對於式XIX過量的鹼比如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鉀水溶液或三乙胺，在溶劑比如氯仿或二氯甲烷中在大約0℃到室溫下進行。
式XIV可以用可商業購買的式XX為原料通過下面的步驟製備。
步驟1可以按照與製備式XII的過程中的步驟2中同樣的方式進行。步驟2可以按照與製備式XII的過程中的步驟3中同樣的方式進行。步驟3可以按照與製備式XII的過程中的步驟4中同樣的方式進行。
在式I代表的化合物中，式XXIII的化合物，即式I，其中l＝0，m＝1，n＝1，A是-S(O)2-，B是-NH-，C′和D共同形成＝O且R1和R2是氫原子 (其中X1，Y1，R3和R4具有如上所述同樣的定義)可以通過水解式XXIV製得，
(其中X1，Y1，R3和R4具有如上所述同樣的定義)。
使用鹼比如氫氧化鈉水溶液，氫氧化鋰水溶液或氫氧化鋇水溶液在溶劑比如醇溶劑，例如甲醇，或四氫呋喃，二甲氧基乙烷或1，4-二氧六環中進行。儘管使用鹼，比如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液或氫氧化鋇水溶液的水解沒有特別的限制，但其通常是通過在0℃到約室溫的溫度下反應大約1到24小時而進行的。鹼的加入量相對於式XXIV通常為約1到4當量。
式XXIV可以通過使式XXV和式X在溶劑比如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷或1，4-二氧六環中，在叔胺比如三乙胺或二異丙基乙胺、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的存在下反應來製備， (其中R4具有如上所述同樣的定義，Z代表氯或溴)。
儘管式X和式XXV的反應沒有特別的限制，但它通常是通過在0℃到約室溫的溫度下反應大約1到24小時進行的。儘管式X和式XXV的混合比沒有限制，但它可以是約1∶1到1∶2，且儘管加入的叔胺的量沒有限制，但其通常為相對於式XXV約1到4當量。
由式I代表的化合物還可以通過固相合成製備。化合物還可以通過使用應用固相合成的裂解和匯聚方法製備。在裂解和匯聚方法中，可使用IRORI′s MicroKan系統或Mimotopes′Lantern系統。
在式I代表的化合物中，式VII的化合物，即式I，其中l＝0，m＝1，n＝1，A是-C(O)-，B是-NH-，C′和D一起形成＝O且R1和R2是氫原子，還可以通過由式XXVI的裂解反應製備 (其中X1，Y1，R3和R4具有如上所述同樣的定義，且R代表用於通常地固相合成的樹脂，例如Wang樹脂)。
由式XXVI的裂解可以通過，例如，使用酸比如三氟乙酸、乙酸或鹽酸，在溶劑比如二氯甲烷、四氫呋喃、水或甲醇中進行。優選的酸性條件是1-20％的三氟乙酸-二氯甲烷溶液。儘管反應溫度沒有特別限制，但溫度通常在0到100℃，且優選在10到30℃。儘管反應時間沒有特別限制，但反應時間通常在0.1到24小時，且優選在0.1到2小時。
式XXVI還可以是通過使式XI和式XXVII
(其中R4和R11具有如上所述同樣的定義)在溶劑比如二甲基甲醯胺、二氯甲烷或四氫呋喃中，在叔胺比如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下反應來製備。儘管式XI和式XXVII的混合比沒有特別的限制，但它通常為約1∶1到50∶1，優選為2∶1到20∶1。所加入的叔胺的量儘管沒有限制，但通常為相對於式XXVII約1到50當量，優選1到20當量。反應溫度沒有限制，且優選在0到50℃之間。反應時間可以根據反應溫度等等適當地選擇，且通常為大約0.1到2小時。
式XXVII可以是通過使XXVIII (其中R4和R11具有如上所述同樣的定義)與對硝基苯基氯甲酸酯在溶劑比如二氯甲烷、四氫呋喃或二氯甲烷-四氫呋喃的混合物中，在叔胺比如二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下反應來製備。所使用的對硝基苯基氯甲酸酯的量儘管沒有限制，但通常為相對於式XXVIII約1到50當量，優選1到20當量。所加入的叔胺的量儘管沒有限制，但通常為相對於對硝基苯基氯甲酸酯約1到4當量。反應溫度沒有限制，且優選在0到50℃之間。反應時間可以根據反應溫度等等適當地選擇，且通常為大約0.1到2小時。
式XXVIII可以是通過使式XXIX (其中R4和R11具有如上所述同樣的定義)與1到20％水合肼在溶劑比如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺中反應製備。反應溫度沒有限制，且通常在0到50℃之間。反應時間可以根據反應溫度等等適當地選擇，且通常為大約0.1到2小時。
式XXIX可以由式IX和式XXX製備 (其中R11具有如上所述同樣的定義)在式IX中，當Z是氯或溴時，式XXIX可以通過使式IX和式XXX在溶劑比如四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，在胺比如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶的存在下反應來製備。儘管式IX和式X的反應沒有特別的限制，但通常可以在0到50℃的溫度下反應大約1到48小時來進行。儘管式IX和式XXX的混合比沒有特別的限制，但它通常為約1∶1到50∶1，優選為1∶1到20∶1。所加入的胺的量儘管沒有限制，但通常為相對於式IX約1到4當量。
在式IX中，當Z是羥基時，通常，可使用縮合劑比如二環己基碳二亞胺(DCC)，苯並三唑-1-基氧基三(二環戊基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)，苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，二苯基膦醯基疊氮化物(DPPA)或1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺(WSC)，在溶劑比如四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，在叔胺比如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下進行。所加入的這樣的縮合劑的量沒有限制，且通常為相對於式IX約1到3當量。有時候在反應的過程中加入添加劑比如1-羥基苯並三唑(HOBT)可能是有利的。儘管式IX和式XXX的混合比沒有特別的限制，但它通常為約1∶1到50∶1，優選為1∶1到20∶1。儘管式IX和式XXX的反應沒有特別的限制，但通常可在0到50℃的溫度下反應大約1到48小時來進行。
式XXX可以通過使式XXXI (其中R11具有如上所述同樣的定義)與10-30％哌啶在溶劑比如二甲基甲醯胺或二氯甲烷中反應製備。反應溫度沒有特別限制，且通常在約0到50℃之間。反應時間可以根據反應溫度等等適當地選擇，且通常為大約0.1到10小時。
式XXXI可以通過使用縮合劑將用於普通固相合成中的樹脂，比如Wang樹脂，與可商業購買的式XXXII 在溶劑比如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中反應製備。可使用二異丙基碳二亞胺和二甲基氨基吡啶的組合物或二乙基氮雜二羧酸酯和三苯基膦的組合物作為縮合劑。優選，使用Wang樹脂作為固相合成中的樹脂。儘管反應溫度沒有特別限制，但優選在約0到50℃之間。反應時間可以根據反應溫度等等適當地選擇，且優選由1到48小時。
當用於本發明的新的螺衍生物具有一或多個不對稱碳原子時，存在消旋體，非對映體和旋光異構體。在本發明中，可以使用任何這些異構體。
可以將通過上述方法得到的反應產物以游離的化合物、其鹽或溶劑化物比如水合物的形式分離和純化。可以通過常用的鹽製備處理方法製備鹽。分離和純化可以通過普通的化學過程比如萃取、濃縮、蒸發、結晶、過濾、重結晶和各種形式的色譜分離法來進行。
可以通過常規方法利用異構體之間的物理化學性質的不同來分離各種異構體。旋光異構體可以通過通常的旋光拆分方法，比如分級結晶或色譜分離法來分離。旋光活性物質還可以通過以合適的旋光活性化合物作為起始原料來製備。
式I代表的化合物的藥學可接受的鹽的例子包括無機鹽比如銨鹽，鹼金屬鹽(例如，鈉鹽和鉀鹽)，鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽和鎂鹽)；有機鹽比如二環己基胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，乙醇胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二異丙醇胺鹽和三(羥基甲基)氨基甲烷鹽；和賴氨酸鹽和精氨酸鹽。
此外，本發明的化合物(1)和其鹽的各種水合物、溶劑化物和結晶多晶型物都包括在本發明的範圍內。
可以通過例如測定對為整聯蛋白族成員之一的VLA-4的粘著抑制活性來證實根據本發明的化合物具有粘著分子抑制作用。
根據本發明的化合物對VLA-4的粘著抑制活性可以通過使用粘著-測定系統確定，其中測定了固定在免疫平皿上的VLA-4-表達細胞比如Ramos細胞或Jurkat細胞和纖維連接蛋白或纖維連接蛋白片段比如含有CS-1序列的肽(Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr)(以下簡稱「CS-1肽」)之間的粘著。或者，可以使用一種結合-測定系統，其中測定固定在免疫平皿上的VLA-4蛋白和纖維連接蛋白或纖維連接蛋白片段比如CS-1肽之間的粘著。在本發明中，優選使用可溶性VLA-4與CS-1肽的結合-測定系統(WO 98/32771)來評價化合物的抑制活性，但測定方法並不限制於此。當測試化合物的抑制效果時，優選預先將可溶性VLA-4與試驗化合物混合。
由於根據本發明的化合物具有抑制粘著分子，尤其是VLA-4的粘著的活性，並從而抑制白細胞在炎症性位點的累積，因此它們可以用作治療炎症性疾病，特別是慢性炎症性疾病的藥物。這樣的疾病的例子包括過敏性疾病比如哮喘、皮炎和鼻炎，自身免疫疾病比如關節炎、多發性硬化、克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎，肝炎，腎炎，器官移植後的移植排斥和I型糖尿病。更優選用於過敏性的炎症性疾病比如支氣管性哮喘、特異性皮炎和過敏性鼻炎，自身免疫疾病比如類風溼性關節炎、多發性硬化、克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎，肝炎，腎炎，器官移植後移植排斥和I型糖尿病。除這些之外，化合物可以用作預防手術後再狹窄，動脈硬化等等的治療藥物。
在本發明中，根據上述方法所得到的化合物的炎症性疾病抑制效果將使用小鼠炎症模型舉例說明，儘管這樣的效果並不限制於其中。
已經報導了作為過敏性炎症模型的各種模型。例如，在用阿斯卡裡(ascaris)或豚草花粉的抗原敏化的腹膜炎模型，或使用二硝基氟苯或噁唑酮作為半抗原敏化或誘導的耳浮腫模型中，通過測定在炎症性位點或腫脹處白細胞積聚的數目的抑制效果檢驗了目標化合物的效果。儘管在耳浮腫模型中更優選使用二硝基氟苯作為抗原，但並不局限於此。
當使用本發明的化合物作為治療以上所述疾病的藥物時，式I代表的化合物或其鹼加成鹽可以以其本身以粉末的形式給藥，或可以以合適的製劑的形式以藥物組合物對哺乳動物口服或腸胃外給藥(例如，經皮給藥、靜脈內給藥、直腸給藥、吸入、鼻滴入或滴眼)。
用於給藥的製劑的例子包括片劑，粉末，藥丸，膠囊，顆粒，糖漿，液體製劑，針劑，乳液，懸浮液和栓劑。這些製劑可以通過本身已知的方法製備，且含有通常用於製劑領域的各種載體。其例子包括用於固態劑型的賦形劑、潤滑劑、粘結劑和崩解劑；和用於液體製劑的溶劑、增溶劑、懸浮劑和安慰劑。如果需要的話，可以使用添加劑比如防腐劑，抗氧化劑，著色劑，甜味劑，吸附劑和潤溼劑。
賦形劑的例子包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，澱粉，玉米澱粉、結晶纖維素和輕型無水矽酸。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石粉，膠態氧化矽。粘合劑的例子包括結晶纖維素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，澱粉，蔗糖，凝膠，甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。崩解劑的例子包括澱粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯(carmelose)鈉，羧甲基澱粉鈉和L-羥丙基纖維素。溶劑的例子包括注射用水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。增溶劑的例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉和檸檬酸鈉。懸浮劑的例子包括表面活性劑比如硬脂醯三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、月桂醯氨基丙酸鹽、卵磷脂、苯扎氯銨、氯化苄乙氧銨和單硬脂酸甘油酯，和親水性大分子比如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。等滲劑的例子包括葡萄糖，氯化鈉，D-山梨糖醇和D-甘露糖醇。緩衝劑的例子包括含有磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或檸檬酸鹽的緩衝溶液。安慰劑的例子包括苯甲醇。防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸酯，氯代丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脫氫乙酸和山梨酸。抗氧化劑的實例包括亞硫酸鹽和抗壞血酸。
式I代表的化合物和其藥學可接受的鹽給藥的有效劑量和次數可根據給藥形式、患者的年齡和體重、所治療的疾病的類型和嚴重程度而不同。且通常可以每天給每個成年人一次或以幾次給予0.1到1000毫克，優選1到300毫克的化合物。
以上所述製劑可以含有用於治療的其它活性組分，只要其與式I代表的化合物、或其鹽的組合不會導致不合要求的相互作用。其例子包括類固醇藥物，非甾體抗炎藥物，脂氧合酶抑制劑，白三烯抑制劑，支氣管擴張藥，血栓素合成抑制劑，血栓素拮抗劑，組胺拮抗劑，組胺釋放抑制劑，血小板活化因子(PAF)拮抗劑，血清素拮抗劑，腺苷受體拮抗劑，腎上腺素β受體激活劑，免疫抑制劑和免疫調節劑。
此說明書包括日本專利申請No.2002-80697中公開的部分或全部內容，其是本申請的優先權文件。
進行本發明的最佳方式現在將通過實施例的方式具體地描述本發明的效果。應注意到本發明並不局限於實施例。
實施例12-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(1) 在氬氣氛下，將12.9克3-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯溶於700毫升二氯甲烷中，而後在0℃下向其中加入7.9克飽和碳酸氫鈉和14.3克對-硝基苯基氯甲酸酯，而後將得到的混合物在室溫下攪拌5.5小時。向反應混合物中，加入21.7克2，4，8-三氮雜-2-甲基-4-苯基螺[4.5]癸烷-1-酮和41.1毫升三乙胺，並將得到的混合物在室溫下攪拌13小時。將反應混合物濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並將得到的混合物用氯仿萃取。將有機層合併，用0.1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝60∶1)，得到21.6克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率75％)。
LR-MS(m/z)490(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.43(9H，s)，1.63-1.72(2H，m)，2.49-2.60(2H，m)，3.01(3H，s)，3.49-3.90(6H，m)，3.75(3H，s)，4.38(1H，s)，4.68(2H，s)，5.29(1H，m)，5.84(1H，m)，6.86(1H，m)，7.26-7.31(2H，m).
實施例22-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(2) 在氬氣氛下，將564毫克1，1-羰二咪唑溶於8毫升四氫呋喃中，並在0℃下於25分鐘內向此溶液中滴加10毫升含有760毫克3-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸基酯的四氫呋喃溶液。然後將得到的溶液攪拌0.5小時。向反應混合物中，加入805毫克2，4，8-三氮雜-4-苯基螺[4.5]癸烷-1-酮，並將得到的混合物在室溫下攪拌13小時。向反應混合物中加入10％檸檬酸水溶液，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用0.1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到1.55克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率94％)。
LR-MS(m/z)476(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.43(9H，s)，1.64-1.76(2H，m)，2.48-2.59(2H，m)，3.51-3.87(6H，m)，3.75(3H，s)，4.38(1H，m)，4.75(2H，s)，5.30(1H，m)，5.85(1H，m)，6.74-6.77(2H，m)，6.87(1H，m)，7.26-7.31(2H，m).
實施例32-((苯磺醯)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(3) 在2毫升二氯甲烷中，溶解362毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並向其中加入1毫升三氟乙酸，而後將得到的混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物濃縮，然後溶於氯仿，用碳酸鉀水溶液(0.5M)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶於4毫升二氯甲烷中，而後向其中加入205μl三乙胺和95μl苯磺醯氯，而後將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並將得到的混合物用氯仿萃取。將有機層合併，用10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用柱色譜純化(氯仿/甲醇＝60∶1)，得到295毫克2-((苯磺醯)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯(收率75％)。
LR-MS(m/z)530(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.65-1.70(2H，m)，2.50-2.61(2H，m)，3.01(3H，s)，3.48(1H，m)，3.59(3H，s)，3.63-3.88(5H，m)，3.97(1H，m)，4.68(2H，s)，5.06(1H，m)，6.09(1H，m)，6.76(2H，d，J＝7.90)，6.84(1H，t，J＝7.32)，7.26(2H，t，J＝7.32)，7.47-7.61(3H，m)，7.83-7.86(2H，m).
實施例42-((苯磺醯)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(4) 在4毫升四氫呋喃中，溶解191毫克2-((苯磺醯)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並向其中加入4毫升0.1N氫氧化鈉水溶液，而後將得到的混合物在0℃下攪拌18小時。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用氯仿/乙醚再次沉澱，得到139毫克2-((苯磺醯)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸(收率75％)。
LR-MS(m/z)516(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.67-1.72(2H，m)，2.44-2.53(2H，m)，3.01(3H，s)，3.54-3.79(7H，m)，4.68(2H，s)，5.49(1H，m)，6.41(1H，m)，6.75(2H，d，J＝8.20)，6.87(1H，t，J＝7.03)，7.24-7.29(2H，m)，7.45-7.58(3H，m)，7.82(2H，d，J＝7.61).
實施例5
3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯(5) 在2.0毫升二氯甲烷中，溶解220毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並向其中加入1毫升三氟乙酸，而後將得到的混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物濃縮後，將得到的殘餘物溶於氯仿，用碳酸鉀水溶液(0.5M)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶於4毫升二氯甲烷中，而後向其中加入250μl三乙胺和151毫克2，4，6-三氯苯磺醯氯，而後將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並將得到的混合物用氯仿萃取。將有機相合併，用10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到251毫克3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯(收率88％)。
LR-MS(m/z)632(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.65-1.70(2H，m)，2.49-2.59(2H，m)，3.01(3H，s)，3.64-3.89(6H，m)，3.61(3H，s)，4.28(1H，m)，4.68(2H，s)，5.09(1H，m)，6.74(2H，d，J＝8.20)，6.85(1H，t，J＝7.32)，7.22-7.28(2H，m)，7.45(2H，s).
實施例63-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺醯基)氨基)丙酸(6) 在3毫升四氫呋喃中，溶解146毫克3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺醯基)氨基)-丙酸甲酯，並在0℃下向其中加入2.8毫升0.1N氫氧化鈉水溶液，而後將得到的混合物攪拌17小時。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用氯仿/乙醚，正己烷再次沉澱，得到89.1毫克3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺醯基)氨基)丙酸(收率63％)。
LR-MS(m/z)618(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.68-1.73(2H，m)，2.44-2.55(2H，m)，3.01(3H，s)，3.61-3.08(7H，m)，4.68(2H，s)，5.56(1H，m)，6.73(2H，d，J＝8.20)，6.87(1H，t，J＝7.32)，7.09(1H，m)，7.26(2H，d，J＝8.20)，7.43(2H，s).
實施例72-(((2-氯-6-甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(7)
在2毫升二氯甲烷中，溶解220毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並向其中加入1毫升三氟乙酸，而後將得到的混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物濃縮後，將得到的殘餘物溶於氯仿，用碳酸鉀水溶液(0.5M)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶於4毫升二氯甲烷中，而後向其中加入250μl三乙胺和122毫克2-氯-6-甲基苯磺醯氯，而後將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並將得到的混合物用氯仿萃取。將有機層合併，用10％檸檬酸液水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到238毫克2-(((2-氯-6-甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率92％)。
LR-MS(m/z)578(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.65-1.70(2H，m)，2.51-2.64(2H，m)，2.67(3H，s)，3.01(3H，s)，3.50-3.77(4H，m)，3.58(3H，s)，3.84-3.88(2H，m)，4.10(1H，m)，4.68(2H，s)，5.07(1H，m)，6.68(1H，m)，6.77(2H，d，J＝8.20)，6.84(1H，t，J＝7.32)，7.19-7.39(5H，m).
實施例82-(((2-氯-6-甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(8)
在3毫升四氫呋喃中，溶解147毫克2-(((2-氯-6-甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並在0℃下向其中加入3毫升0.1N氫氧化鈉水溶液，而後將得到的混合物攪拌12小時。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用氯仿/乙醚，正己烷再次沉澱，得到99.9毫克2-(((2-氯-6-甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(收率71％)。
LR-MS(m/z)564(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.68-1.72(2H，m)，2.44-2.54(2H，m)，2.64(3H，s)，3.01(3H，s)，3.61-3.81(7H，m)，4.68(2H，s)，5.52(1H，m)，6.75(2H，d，J＝7.90)，6.84-6.89(2H，m)，7.18(1H，d，J＝6.44)，7.24-7.37(4H，m).
實施例92-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(9)
在2毫升二氯甲烷中，溶解183毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並向其中加入1毫升三氟乙酸，而後將得到的混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物濃縮後，將得到的殘餘物溶於氯仿，用碳酸鉀水溶液(0.5M)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶於3毫升二氯甲烷中，而後向其中加入90毫克(2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-羧酸，195毫克BOP試劑和259μlN，N-二異丙基乙胺，而後將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到96.9毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率44％)。
LR-MS(m/z)591(M+H)+1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.63-1.67(2H，m)，2.20(1H，m)，2.20-2.62(5H，m)，2.98(3H，s)，3.51-3.75(4H，m)，3.72(3H，s)，3.84-4.01(4H，m)，4.47(1H，t，J＝6.44)，4.72(2H，s)，4.99(1H，d，J＝14.9)，6.87-6.82(3H，m)，7.18-7.34(7H，m).
實施例102-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(10)
在2毫升四氫呋喃中，溶解85毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯，並在0℃下向其中加入1.5毫升0.1N氫氧化鈉水溶液，而後將得到的混合物攪拌3.5小時。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用四氫呋喃/氯仿/乙醚/正己烷再次沉澱，得到64.9毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(收率80％)。
LR-MS(m/z)577(M+H)+1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.62-1.67(2H，m)，2.03(1H，m)，2.17-2.63(5H，m)，2.98(3H，s)，3.52-3.74(4H，m)，3.81-3.99(4H，m)，4.48(1H，m)，4.71(2H，s)，4.99(1H，d，J＝14.9)，6.77-6.81(3H，m)，7.18-7.41(7H，m).
實施例112-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(11)
在2毫升二氯甲烷中，溶解114毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並向其中加入1毫升三氟乙酸，而後將得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮後，將得到的殘餘物溶於氯仿，用碳酸鉀水溶液(0.5M)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶於2.5毫升二氯甲烷和1.5毫升四氫呋喃的混合溶劑中，而後向其中加入57毫克(2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-羧酸，128毫克BOP試劑和168μl N，N-二異丙基乙胺，而後將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到54.4毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率39％)。
LR-MS(m/z)577(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.73-1.80(2H，m)，2.06(1H，m)，2.10-2.67(5H，m)，3.57-3.95(7H，m)，3.77(3H，s)，4.55(1H，m)，4.73(2H，s)，5.11-5.16(2H，m)，6.74(2H，d，J＝8.49)，6.83-6.91(2H，m)，7.21-7.32(7H，m)，8.22(1H，m).
實施例122-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(12)
在1毫升四氫呋喃中，溶解51.9毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-丙酸甲酯，並在0℃下向其中加入1毫升0.1N氫氧化鈉水溶液，而後將得到的混合物攪拌16小時。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用甲醇/乙酸乙酯/正己烷再次沉澱，得到34.3毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-丙酸(收率68％)。
LR-MS(m/z)563(M+H)+1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.66-1.71(2H，m)，2.02(1H，m)，2.19-2.62(5H，m)，3.52-3.69(4H，m)，3.81-4.00(4H，m)，4.47(1H，m)，4.69(2H，s)，4.99(1H，d，J＝14.9)，6.76-6.81(3H，m)，7.18-7.33(7H，m).
實施例132-(氧雜環戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(13)
在5毫升二氯甲烷中溶解150毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並向其中加入1.5毫升三氟乙酸，而後將得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮後，將得到的殘餘物溶於氯仿，用碳酸鉀水溶液(0.5M)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶於2.5毫升二氯甲烷和1.5毫升四氫呋喃的混合溶劑中，而後向其中加入34μl氧雜環戊烷-2-羧酸，167毫克BOP試劑和220μlN，N-二異丙基乙胺，而後將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用柱色譜純化(氯仿/甲醇＝80∶1)，得到52.6毫克2-(氧雜環戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯(收率34％)。
LR-MS(m/z)474(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.73-2.11(5H，m)，2.26(1H，m)，2.42-2.59(2H，m)，3.55-4.03(8H，m)，3.76(3H，s)，4.38(1H，m)，4.60(1H，m)，4.74(2H，s)，5.47(1H，m)，6.74-6.77(2H，m)，6.88(1H，m)，7.24-7.33(2H，m)，7.92(1H，m).
實施例142-(氧雜環戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸(14)
在1毫升四氫呋喃中，溶解45.2毫克2-(氧雜環戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並在0℃下向其中加入1毫升0.1N氫氧化鈉水溶液，而後將得到的混合物攪拌7.5小時。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用甲醇/乙醚再次沉澱，得到27.5毫克2-(氧雜環戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸(收率63％)。
LR-MS(m/z)460(M+H)+1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.64-1.74(2H，m)，1.80-2.09(3H，m)，2.21(1H，m)，2.43-2.64(2H，m)，3.55-4.06(8H，m)，4.32(1H，m)，4.44(1H，m)，4.70(2H，s)，6.78-6.82(3H，m)，7.22-7.27(2H，m).
實施例152-(((2S)-1-乙醯基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(15)
在2毫升二氯甲烷中，溶解114毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並向其中加入1毫升三氟乙酸，而後將得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮後，將得到的殘餘物溶於氯仿，用碳酸鉀水溶液(0.5M)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶於2.5毫升二氯甲烷和1.5毫升四氫呋喃的混合溶劑中，而後向其中加入40.9毫克(2S)-1-乙醯基吡咯烷-2-羧酸，128毫克BOP試劑和168μl N，N-二異丙基乙胺，而後將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到38.8毫克2-(((2S)-1-乙醯基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率31％)。
LR-MS(m/z)515(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.66-2.19(6H，m)，2.01(3H，s)，2.53-2.64(2H，m)，3.41-3.82(6H，m)，3.79(3H，s)，3.90-4.03(2H，m)，4.26(1H，m)，4.57(1H，m)，4.74(2H，s)，5.86(1H，m)，6.72-7.00(4H，m)，7.21-7.35(3H，m).
實施例162-(((2S)-1-乙醯基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(16)
在1毫升四氫呋喃中，溶解36.4毫克2-(((2S)-1-乙醯基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-丙酸甲酯，並在0℃下向其中加入0.8毫升0.1N氫氧化鈉水溶液，而後將得到的混合物攪拌16小時。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用甲醇/乙酸乙酯/正己烷再次沉澱，得到9.4毫克2-(((2S)-1-乙醯基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(收率27％)。
LR-MS(m/z)501(M+H)+1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.65-1.69(2H，m)，1.86-2.32(4H，m)，2.00(3H，s)，2.44-2.58(2H，m)，3.44-3.80(6H，m)，3.89-3.95(2H，m)，4.38-4.53(2H，m)，4.85(2H，s)，6.78-6.82(3H，m)，7.22-7.27(2H，m).
實施例172-((1-乙醯基(2-哌啶基))羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(17)
在2毫升二氯甲烷中，溶解114毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，並向其中加入1毫升三氟乙酸，而後將得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物濃縮後，將得到的殘餘物溶於氯仿，用碳酸鉀水溶液(0.5M)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶於2.5毫升二氯甲烷和1.5毫升四氫呋喃的混合溶劑中，而後向其中加入53.1毫克1-乙醯基哌啶-2-羧酸，128毫克BOP試劑和168μl N，N-二異丙基乙胺，而後將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到40.5毫克2-((1-乙醯基(2-哌啶基))羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯(收率32％)。
LR-MS(m/z)529(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.30-1.77(7H，m)，2.10-2.20(3H，m)，2.27-2.60(3H，m)，3.28(1H，m)，3.60-3.96(9H，m)，4.50(1H，m)，4.74(2H，s)，5.14-5.37(2H，m)，6.75(2H，d，J＝8.49)，6.84-6.94(2H，m)，7.25-7.32(2H，m).
實施例182-((1-乙醯基(2-哌啶基))羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(18)
在1毫升四氫呋喃中，溶解36.8毫克2-((1-乙醯基(2-哌啶基))羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯，並在0℃下向其中加入0.8毫升0.1N氫氧化鈉水溶液，而後將得到的混合物攪拌16小時。向反應混合物中加入鹽酸(0.1N)，並將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物用甲醇/乙酸乙酯/正己烷再次沉澱，得到18.7毫克2-((1-乙醯基(2-哌啶基))-羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(收率52％)。
LR-MS(m/z)515(M+H)+1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.47-1.70(7H，m)，2.07-2.22(3H，m)，2.32(1H，m)，2.46-2.65(2H，m)，3.38-3.79(6H，m)，3.88-4.05(2H，m)，4.39(1H，m)，4.69(2H，s)，5.23(1H，m)，6.75-6.82(3H，m)，7.22-7.27(2H，m).
實施例19裝載了2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基氨基]-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環己-1-亞基)-3-甲基丁胺基]丙酸的Wang樹脂(101)
(其中在結構式中，·代表Wang樹脂；以下除非另作說明具有同樣的定義)。
在裝有濾過器的50毫升注射器反應管中，填充2克Wang樹脂(負載1.3mmol/克)，然後向其中加入N-α-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-ε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環己-1-亞基)-3-甲基丁基-L-二氨基丙酸(3.2克，6mmol)，二甲基氨基吡啶(73毫克，0.6mmol)，二甲基甲醯胺(20毫升)和二環己基碳二亞胺(1.0毫升，6.6mmol)，並將得到的混合物搖動4天。濾過樹脂，然後用二甲基甲醯胺、甲醇、四氫呋喃和二氯甲烷(分別為20毫升，各5次)洗滌，並真空乾燥，得到裝載了2-[(9H-芴-9-基甲氧基)-羰基氨基]-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代己-1-亞基)-3-甲基丁胺基]丙酸的Wang樹脂(3.2克，最大負荷0.81mmol/克)。
以同樣方式得到實施例化合物102。
表47
實施例21裝載了2-(2，4，6-三氯苯甲醯氨基)-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環己-1-亞基)-3-甲基丁氨基]丙酸的Wang樹脂(103) 將裝載了2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基氨基]-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環己-1-亞基)-3-甲基丁胺基]丙酸的Wang樹脂加料到96個MicroKans中(各自為20毫克，約16μmol)。將96個MicroKans和10％哌啶的二氯甲烷(100毫升)溶液加料到500毫升燒瓶中，並將得到的混合物在室溫下搖動1小時。濾過樹脂，然後用二甲基甲醯胺、甲醇、四氫呋喃和二氯甲烷(分別為100毫升，各5次)洗滌，並真空乾燥，將二氯甲烷(12毫升)，2，4，6-三氯苯醯氯(560μl，3.6mmol)和三乙胺(830μl，5.4mmol)加入到12個MicroKans中。將反應混合物在室溫下搖動16小時，過濾。將樹脂用二甲基甲醯胺、甲醇、四氫呋喃和二氯甲烷(分別為10毫升，各5次)洗滌，並真空乾燥，得到裝載了2-(2，4，6-三氯苯甲醯氨基)-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環己-1-亞基)-3-甲基丁氨基]丙酸的Wang樹脂。
實施例22到27用和實施例21同樣的方法得到表48中給出的化合物104到109。
表48
實施例282-(2，4，6-三氯苯甲醯氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(110) 將2％肼/二甲基甲醯胺溶液(1毫升)加入到裝滿了裝載有2-(2，4，6-三氯苯甲醯氨基)-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環己-1-亞基)-3-甲基丁氨基]丙酸酯的Wang樹脂的MicroKan(一個)中，並將混合物在室溫下搖動1小時。濾過樹脂，然後用二甲基甲醯胺、甲醇、四氫呋喃和二氯甲烷(分別為2毫升，各5次)洗滌，並真空乾燥，將4-硝基苯基氯甲酸酯(6 0毫克，0.3mmol)和二異丙基乙胺(52μL，0.3mmol)在二氯甲烷-四氫呋喃(1∶1混合溶劑，1毫升)中的溶液加入樹脂中，並在室溫下搖動20分鐘。濾過得到的混合物，然後二氯甲烷-四氫呋喃(1∶1混合溶劑，2毫升，3次)洗滌，並真空乾燥。將1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮(48毫克，0.2mmol)和三乙胺(28μL，0.2mmol)的二甲基甲醯胺(1毫升)溶液加入到樹脂中，並將混合物在室溫下搖動20分鐘。濾過後，將樹脂用二甲基甲醯胺、甲醇、四氫呋喃和二氯甲烷(分別為2毫升，各5次)洗滌，並真空乾燥。將10％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(2毫升)加入到樹脂中，並搖動30分鐘。過濾後，將樹脂用二氯甲烷(1毫升，2次)洗滌。收集濾液，濃縮，然後真空乾燥，得到2-(2，4，6-三氯苯甲醯氨基)-3-((2，4，8-三氮雜-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸。
LC-MS數據柱XterraODS 5μm，4.6×50mm(Waters)展開劑∶0.1％甲酸水溶液∶0.1％甲酸/乙腈溶液＝90∶10(0分鐘)→10∶90(3-5分鐘)MS(m/z)(M+H)+＝568保留時間4.06分鐘實施例29到34用和實施例28同樣的方法得到表49中給出的化合物111到116。
表49
實施例35.
化合物對CS-1肽和可溶性VLA-4之間的結合的抑制效果根據WO 98/32771中描述的方法對試驗化合物進行評價。即，根據報導中的教導(J.Bio.Chem.，262，6886(1987))，製備含有CS-1序列的肽(Gys Leu His Gly Pro Glu Glu Ile Leu Asp Val Pro SerThr)和兔IgG(Sigma)的共軛物。將其用磷酸鹽緩衝液(以下縮寫作為「PBS(-)」)稀釋，並將得到溶液以100μl/孔的量置於96-孔免疫平皿(NUNC)的孔中，而後將其在4℃下在免疫平皿上靜置16小時以將共軛物固定。
然後將孔用PBS(-)洗滌兩次，並在每個孔中以300μL/孔的量加入1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS溶液，其中BSA在80℃下加熱10分鐘。將免疫平皿在4℃下靜置3小時，而後通過抽濾除去每個孔中的溶液。
將每個化合物與可溶性VLA-4(100μl)預先在室溫下反應20分鐘，而後將得到的混合物與CS-1肽在每個孔中在30℃下反應3小時。而後，通過抽吸除去未結合的可溶性VLA-4，並將每個孔用0.1％含有BSA的TBS緩衝液(150mM NaCl，25mM三-HCl，1mMMnCl2，pH值7.4)洗滌兩次。向結合的可溶性VLA-4中加入抗生物素蛋白標記的辣根過氧化酶(Sigma)-標記抗體，由此使其反應。然後加入作為底物的鄰苯二胺以使反應溶液顯色，並測定490nm處的吸光度。由此吸光度確定每個化合物的結合抑制活性。代表性的化合物的抑制活性見表50。
表50

實施例36化合物對小鼠過敏性炎症的抑制效果使用七周大的雄性Balb/c小鼠(Charles River Japan，Inc.)，通過靜脈內給予抗DNP小鼠IgE抗體進行敏化。敏化二十四小時後，對小鼠的右耳廓施用其溶於4∶1的丙酮∶橄欖油的混合溶液中的0.38％DNFB(2，4-二硝基氟代苯)，以誘導炎症。在誘導後每個小時用厚度計測定兩個耳廓的厚度，來計算誘導後與誘導前相比的耳腫脹比(％)。將試驗化合物溶於乙醇以便在誘導之前對耳廓施用。
化合物16抑制由DNFB誘導的以劑量依賴性方式的耳腫脹的比例的增加，其ED50值為0.8毫克/千克。
本文中所引用的全部出版物、專利和專利申請在此以其整體被引入作為參考。
工業實用性根據本發明，提供了一種通過粘著分子，尤其是粘著分子VLA-4抑制細胞滲透的新的物質，由此使預防和治療由白細胞比如單核細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的滲透引起的炎症性疾病成為可能。
權利要求
1.式I代表的螺衍生物或其藥學可接受的鹽， 其中l和m各自獨立地代表0到2的整數；n代表1到3的整數，A代表-C(O)-或-S(O)2-；B代表-CH2-或-NH-；C′和D都代表氫原子，或C′和D一起代表＝O；X1和Y1獨立地代表氫，滷素，C1-8烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，或四唑基；R1代表氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，苄基或-CH2OC(O)C(CH3)3；R2代表氫或C1-6直鏈烷基；R3代表氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，烯丙基，高烯丙基，C3-8環烷基-C1-8烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基(其中取代基團E由滷素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-8烷硫基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-8烷基醯基，C1-8烷基醯基氨基和四唑基組成)；R4代表C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，Cy，Cy-C1-8烷基，Cy-C2-8鏈烯基，Cy-C2-8炔基，Ar，Ar-C1-8烷基，Ar-C2-8鏈烯基或Ar-C2-8炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈的，並可以被1到4個獨立選擇的R5取代，其中Cy是可以被1到4個取代基R6取代的C3-8環烷基，或包括1到4個獨立地選擇的氮原子、氧原子或硫原子的3-到8-元單環或雙環雜環，該雜環可以被1到4個取代基R6取代(條件是雜原子不與A直接鍵合)，Ar是可以被1到5個取代基R7取代的苯基，可以被1到5個取代基R7取代的萘基，或包括1到4個獨立選擇的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元單環或雙環雜芳基，該雜環可以被1到5個取代基R7取代(其中雜原子不與A直接鍵合)，R5是滷素，三氟甲基，-ORa或-SRa，Ra是氫，C1-8烷基，烯丙基，高烯丙基，三氟甲基，苯基或苄基，R6和R7各自獨立地是R5，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-8環烷基-C1-8烷基，氰基，硝基，＝O，-SO2Rb，-SO2NRcRd，-C(O)Rb，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd，-NRcRd，-NRcC(O)Rb，-NRcSO2Rb，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基或未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，Rb，Rc和Rd是各自獨立的，且是氫，C1-8烷基，C3-8環烷基，C3-8環烷基-C1-8烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基(條件是排除以下的化合物，其中當A是-C(O)-時，R4是被0到2個取代基滷素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氰基、硝基、羥基、氨基或四唑基取代的C1-7直鏈烷基、C3-9支鏈烷基、金剛烷基、苄基或苯乙基；式II， 其中X2和Y2各自獨立地代表氫，滷素，含有1到8個碳原子的烷基，含有1到8個碳原子的烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，或四唑基；或式III 其中R8代表含有1到6個碳原子的直鏈烷基，含有3到8個碳原子的支鏈烷基，含有1到6個碳原子的直鏈烷基醯基，含有3到8個碳原子的支鏈烷基醯基，含有5到7個碳原子的環烷基醯基，含有1到6個碳原子的直鏈烷基磺醯基或含有3到8個碳原子的支鏈烷基磺醯基，或被0到2個取代基滷素、含有1到8個碳原子的烷基、含有1到8個碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羥基、氨基或四唑基取代的苯甲醯基，被0到2個取代基滷素、含有1到8個碳原子的烷基、含有1到8個碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羥基、氨基或四唑基取代的苯磺醯基，被0到2個取代基滷素、含有1到8個碳原子的烷基、含有1到8個碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羥基、氨基或四唑基取代的苄基)。
2.式I代表的螺衍生物或其藥學可接受的鹽， 其中l和m各自獨立地代表0到2的整數；n代表1到3的整數，A代表-C(O)-或-S(O)2-；B代表-CH2-或-NH-；C′和D都代表氫原子，或C′和D一起代表＝O；X1和Y1獨立地代表氫，滷素，C1-8烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，或四唑基；R1代表氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，苄基或-CH2OC(O)C(CH3)3；R2代表氫或C1-6直鏈烷基；R3代表氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，烯丙基，高烯丙基，C6- 10環烷基烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基(其中取代基團E由滷素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-8烷硫基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-8烷基醯基，C1-8烷基醯基氨基和四唑基組成)；R4代表可以被1到4個取代基R6取代的C3-8環烷基，或包括1到4個獨立地選擇的氮原子或氧原子的3-到8-元單環或雙環雜環，該雜環可以被1到4個取代基R6取代(條件是雜原子不與A直接鍵合)，可以被1到4個取代基R6取代的四氫噻吩或四氫噻喃，可以被3到5個取代基R7取代的苯基，可以被1到4個取代基R7取代的萘基，包括1到4個獨立選擇的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元單環或雙環雜芳基，該雜環可以被1到4個取代基R7取代，C3-8環烷基-C1-8烷基，或3-到8-元單環雜環-C1-8烷基，該雜環包括1到4個獨立選擇的氮原子或氧原子和該雜環可以被1到4個取代基R6取代，其中R6和R7獨立地是滷素，三氟甲基，-ORa，-SRa，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-8環烷基-C1-8烷基，氰基，硝基，＝O，-SO2Rb，-SO2NRcRd，-C(O)Rb，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd，-NRcRd，-NRcC(O)Rb，-NRcSO2Rb，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，或未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，Ra是氫，C1-8烷基，烯丙基，高烯丙基，三氟甲基，苯基或苄基，Rb，Rc和Rd是各自獨立的，並且是氫，C1-8烷基，C3-8環烷基，C3-8環烷基-C1-8烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基，
3.螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在上述的式I中，l，m，n，B，C′，D，X1，Y1，R1，R2，和R3用和權利要求2中同樣的方式定義，A代表-C(O)-或-S(O)2-，R4代表可以被1到4個取代基R6取代的C3-8環烷基(其中R6用和權利要求2中同樣的方式定義)，可以被3到5個取代基R7取代的苯基，(其中R7用和權利要求2中同樣的方式定義)，可以被1到4個取代基R7取代的萘基(其中R7用和權利要求2中同樣的方式定義)，可以被1到4個取代基R6取代的式IV， 其中R6用和權利要求2中同樣的方式定義，且p代表0到5的整數和q代表0到2的整數，可以被1到4個取代基R6取代的式V， 其中R6用和權利要求2中同樣的方式定義，r代表0到5的整數和s代表0到2的整數，R9代表氫，C1-8烷基，-SO2Rb，-SO2NRcRd，-C(O)Rb，-C(O)ORb，-C(O)NRcRd，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基，且Rb，Rc，Rd和取代基團E用和權利要求2中同樣的方式定義，或可以被1到4個取代基R6取代的式VI， 其中R6用和權利要求2中同樣的方式定義，t代表0到4的整數和u代表0到2的整數，R10代表氫，C1-8烷基，未取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一個取代基團E的取代基取代的萘基甲基，和取代基團E用和權利要求2中所述同樣的方式定義。
4.螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，l，m，n，A，B，C′，D，X1，Y1，R1，R2，和R3用和權利要求2中同樣的方式定義，和R4代表式IV，式V或式VI(其中式IV，式V和式VI用和權利要求3中同樣的方式定義)。
5.螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，l，m，n，A，B，C′，D，X1，Y1，R1，R2，和R3用和權利要求2中同樣的方式定義，和R4代表式IV(其中p和q用和權利要求3所述同樣的方式定義)，式V(其中r和s用和權利要求3中同樣的方式定義，R9代表氫，C1-8烷基，-SO2Rb，or-C(O)Rb，Rb代表C1-8烷基，取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，取代基團E用和權利要求2中同樣的方式定義)，或式VI(其中t和u用和權利要求3中同樣的方式定義，R10代表氫，C1-8烷基，取代的苯基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苯基，取代的苄基或被至少一個取代基團E的取代基取代的苄基，取代基團E用和權利要求2中同樣的方式定義)。
6.根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，A是-C(O)-。
7.根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，B是-NH-。
8.根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，C′和D一起代表＝O。
9.根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，X1和Y1兩個都是氫。
10.根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，n是1。
11.根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，l是0。
12.根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，m是1或2。
13.根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，R3是氫，C1-6直鏈烷基，C3-8支鏈烷基，或苄基。
14.根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽，其中在式I中，R1是氫或C1-6直鏈烷基。
15.一種粘著分子抑制劑，包含作為活性組分的根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽。
16.根據權利要求15的粘著分子抑制劑，其中粘著分子是整聯蛋白族。
17.根據權利要求16的粘著分子抑制劑，其中整聯蛋白族是VLA-4。
18.一種藥物，包含作為活性組分的根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽。
19.一種炎症性疾病治療劑，包含作為活性組分的根據權利要求1的螺衍生物或其藥學可接受的鹽。
20.根據權利要求19的炎症性疾病治療劑，其中炎症性疾病是過敏性疾病或自身免疫性疾病。
21.根據權利要求20的炎症性疾病治療劑，其中過敏性疾病是哮喘，鼻炎或皮炎。
22.根據權利要求20的炎症性疾病治療劑，其中自身免疫性疾病是多發性硬化、潰瘍性結腸炎、關節炎或腎炎。
全文摘要
公開了粘著分子抑制劑的用途，即通過抑制介導粘著分子、尤其是粘著分子VLA－4的細胞滲透，可有效用於預防和治療由白細胞比如單核細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的滲透引起的炎症性疾病。根據本發明的螺酸衍生物具有極好的抑制通過粘著分子、尤其是粘著分子VLA－4的細胞粘著的效果，因此它們可有效用作治療各種炎症性疾病的藥物。例如，提供了螺衍生物和包括如以下式(18)所示的螺衍生物作為活性組分的粘著分子抑制劑。
文檔編號A61P43/00GK1656095SQ0381167
公開日2005年8月17日 申請日期2003年3月19日 優先權日2002年3月22日
發明者石垣剛, 谷口晃司, 戎能美枝, 目黑裕之, 石坂陽子 申請人:東麗株式會社