α-半乳糖神經醯胺新異構體及其合成方法

2023-05-25 08:04:36

α-半乳糖神經醯胺新異構體及其合成方法
【專利摘要】本發明提供了一種α-半乳糖神經醯胺新異構體及其合成方法，在鞘氨醇鏈的構型改變為4,5順式雙鍵鞘氨醇鏈。本發明縮短了反應步驟，提高了收率，省略了一些步驟的後處理和純化步驟，可用於相似糖神經醯胺的全合成，滿足不同的糖神經醯胺的廣泛研發應用。
【專利說明】^-半乳糖神經醯胺新異構體及其合成方法

【技術領域】
[0001]本發明屬於糖脂分子全合成領域，具體是一種0 -半乳糖神經醯胺新異構體及其合成方法。

【背景技術】
[0002]在20世紀的90年代81~6161~168等發現八陰丨狀腦111^11: 1311118海綿的提取物含活性分子，後合成化合物3結構見圖1 (七職13(^0871x61'孤11(16，8-6^1061-, 1(觀7000)具有免疫生物活性。07000)是糖基神經醯胺(鞘糖脂)家族中最著名的成員，其被抗原提呈分子⑶1(1所識別形成二元複合體，再與爾！'細胞受體(1'⑶)相互作用，激活負責細胞間交流的信號傳輸分子即細胞因子，細胞因子1111/1112免疫反應激活特定的其他免疫細胞(8細胞、I細胞、巨噬細胞等)來起抗腫瘤、抗菌功能(1111)或保護機體對抗自身免疫疾病(他^)。1(^7000的臨床研究不是很成功，主要因為狀町000同時產生相互對抗的1111和1112型免疫反應，還有一個的缺點是過度刺激；有必要發展新的1(1^7000類似物能選擇性地、適當地激活爾！'細胞優先產生1111型或1112型免疫反應。
[0003]由於7000令人嚮往的較廣泛的應用前景和存在的缺陷，吸引近十年眾多的課題組研究找尋優勢誘導爾I細胞1111型細胞因子分泌或優勢誘導爾I細胞1112型細胞因子分泌的新半乳糖神經醯胺同系物。
[0004]經查閱，對鞘氨醇鏈(31)111118081116，見圖1化合物￡1)的構型改變後分子活性的研究罕有報導，以往的研究都是關於4，5反式雙鍵鞘氨醇鏈衍生物的合成(見圖1，化合物I ^)，但對合成的0 -半乳糖神經醯胺的4，5順式雙鍵鞘氨醇鏈衍生物(見圖2，化合物1? 113, 1(:)還未見報導。
[0005]由於0 -半乳糖神經醯胺順式異構體的4，5-順式鞘氨醇鏈設計特殊，需自主合成(28, 3? 42)-2-疊氮-1，3- 二醇衍生物。具有多個手性中心的神經鞘氨醇是所有神經鞘糖脂合成研究的關鍵，也是糖脂類分子合成研究的瓶頸。採用手性元途徑(⑶丨抓!！
即利用手性化合物0-半乳糖分子中含有神經鞘氨醇中的部分手性結構，再進行烯烴化反應對(:4-(?的雙鍵進行立體控制，鞘氨醇的2位關鍵基團發生疊氮反應，正好轉變成所需的23的構型。
[0006]高立體選擇性合成半乳糖神經醯胺的3-糖苷也全合成的關鍵和難點。根據^6(1-(118^6(1策略，其理論基礎是基於糖環及其環上取代基的電子效應的差別，導致糖基反應活性的差別，從而實現糖苷化的選擇性縮合。糖基化的選擇與糖接受體的性質與結構關係密切。過去利用苄基三氯乙醯亞胺糖酯合成0-糖基比較多，由於三氯乙醯亞胺酯活性不是很高，一般要求糖接受體鞘氨醇的1位除外的基團保護，另外去苄基需催化氫化，故不適應我們設計的分子；報導苄基碘糖反應也可0 -糖化，也面臨去苄基反應；在選擇糖的保護基時，我們應用保護基三甲基矽烷基(預幻。碘代糖曾被認為反活性太高太不穩定而不適合用於合成。但在過去的十年裡，一些研究有力地證明了這種見解的錯誤性，並且引領了糖基碘代物化學的復興。糖基碘化物不但有效而且對反應立體方向的控制獨一無二，這一點可以從高立體選擇性地合成00鏈等方面得到體現。利用碘代糖，通過提出的原位端基異構化作用反應，從0碘代轉化成更活潑13碘代，利用碘代物通過優先生成反應活性更高的13 -碘化物這一原位異構作用，接著再來一個類似3吧取代的反應結合，0位立體選擇性是可以實現的。這些反應比同等條件下溴代糖的反應快幾個數量級，並且僅生成異構體。
[0007]本發明的每種0 -半乳糖神經醯胺新異構體都需包括中間體在內的14步反應；以前的技術的0 -半乳糖神經醯胺新異構體全合成步驟更多，比本發明多至少6步；本發明不但獲得新的異構體，也實現了新異構體的全合成路線。


【發明內容】

[0008]為了解決上述技術問題，本發明提供了一種0 -半乳糖神經醯胺新異構體及其合成方法。
[0009]一種0 -半乳糖神經醯胺新異構體，其特徵在於其在鞘氨醇鏈的構型改變為4，5順式雙鍵鞘氨醇鏈。
[0010]所述的一種0 -半乳糖神經醯胺新異構體，其特徵在於其醯基鏈上帶一個或多個順式雙鍵。
[0011]所述的一種半乳糖神經醯胺新異構體的合成方法，其特徵在於包括如下步驟:
1)4，5-順式鞘氨醇的構建:
原料利用半乳糖作為手性源，第一步先生成縮醛保護半乳糖的4，6位羥基；第二步進行氧化，在3位羥基處生成了醛基，去掉糖1，2位的碳；第三步利用11丨切反應，與預先合成的十四碳磷葉立德反應，獲得4,5-順式烯烴；第四步在碳上原有的5位羥基進行疊氮化，在此位並發生碳構型翻轉獲得所需構型；第五步脫縮酮反應，獲得(23, 31^42)-2-疊氮-1,3-二醇衍生物。
[0012]2) 0-半乳糖神經醯胺新異構體的合成:
首先合成糖供體，從半乳糖合成全了13半乳糖，簡單處理後，與碘試劑作用後獲得丁 13碘糖，不後處理，馬上在催化劑作用下，和糖受體一鞘氨醇反應，獲得單一的0 -糖基異構體；然後在溫和的簡易條件下去半乳糖上的預3 ；獲得的化合物上的疊氮轉化為氨基，由於化合物很活潑，直接投入到下一步；最後的醯胺反應採用先把羧酸衍生成活性酯，再與氨基反應，獲得0 ~半乳糖神經醯胺新異構體，條件溫和，收率合理。
[0013]本發明的有益效果如下:(1)113碘糖作為糖供體活性高，鞘氨醇的3位羥基不需保護就能發生糖基化，免去保護、去保護步驟，為此使原來的經典路線縮短4步；(圖3、4?
(2)0-糖基異構體成為專一產物，收率提高；(3)利用的是三甲基矽烷113作保護基，使上保護基反應、碘化、0 -糖基化反應可採用一鍋法，為此省略了不少後處理和純化步驟；(4)如果用苄基碘糖或苄基三氯乙醯亞胺糖酯進行0-糖基化都要面臨最後的催化氫化一步，原來的催化氫化操作需耐壓設備和危險的氫氣，不環保並且成本高；但我們採用去預3隻需在弱酸條件下簡易地完成，並且不影響我們設計的分子中的雙鍵。(5) 113碘糖與此種4，5-順式鞘氨醇的一鍋法0-糖基化路線還未見報導。此類糖基化的成功是發明的關鍵；(6)發明的0 -半乳糖神經醯胺新異構體全合成，相比較過去的全合成路線，共縮短了 6步，關鍵的0 -糖基化一步採用一鍋法，連同脫113基團反應條件的簡化，使糖神經醯胺的合成成本降低，操作難度降低，為其在生物、化妝品等各方面的應用提供了物質基礎的保證；(7)本發明的合成路線可用於相似糖神經醯胺的全合成，滿足不同的糖神經醯胺的廣泛研發應用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1是已報導的0 -半乳糖神經醯胺異構體的結構和優勢誘導細胞因子情況圖； 圖 2 是本發明的 0
圖3是4，5-順式鞘氨醇合成路線圖；
圖4是糖供體合成和0-半乳糖神經醯胺新異構體的合成路線圖；
圖5是活性酯的合成圖。

【具體實施方式】
[0015]實施例1
4，5-順式鞘氨醇的構建(見圖3)
原料利用結構比較便宜的半乳糖作為手性源。第一步先生成縮醛保護半乳糖的4，6位羥基；第二步進行氧化，在3位羥基處生成了醛基，去掉糖1，2位的碳；第三步利用11丨切反應，與預先合成的十四碳磷葉立德反應，獲得4，5-順式烯烴，這是比較關鍵的一步；第四步在碳上原有的5位羥基進行疊氮化，在此位並發生碳構型翻轉獲得所需構型；第五步脫縮酮反應，獲得(28, 3尺，42)- 2-疊氮-1, 3- 二醇衍生物。
[0016]已報導的化合物進行了質譜或氫譜的鑑定；新的化合物進行了核磁共振氫譜、碳譜和質譜的測定。
[0017]1)4，6-0-苄叉基-0-半乳糖⑶的合成
將 0-半乳 11(20^,11111111101),對甲苯磺酸(28, 11.611111101),戶匕⑶(0(^3)2 (231111,15411111101)加入80此無水腫?、將渾濁液在旋蒸儀上旋蒸，溫度定在501。41！後停止旋蒸。加入2此三乙胺淬滅反應，繼而旋蒸乾溶劑腫?，用柱層析分離純化得白色產物(10.4 8，70%)。(由於是已知化合物，只做質譜鑑定。以下同)231-13: 111/2 [1 + ￠+ 269.2。
[0018]2)4，6-0-苄叉基-0-蘇糖⑷的合成
將4，6-0-苄叉基-0-半乳糖3 (8.65。32.2^01)加入剛配的600齓邱=7.6緩衝液中，在40【下劇烈攪拌。將似104 (168, 74.811111101)溶於少量緩衝液中，用滴液漏鬥緩慢滴加至反應液中(大概需要310，期間，用0.111101/1版10?不時得調節反應液邱至中性。滴加完畢之後繼續反應3卜。將反應液旋蒸乾，再用四氫呋喃提取，再加入無水1妨04乾燥，抽濾，將濾液旋蒸，抽乾，稱重。得產物(6.14808，53.9%〉。￡81-18: 111/2 [1 + 只].209.1。
[0019]3)溴化三苯基十四烷基鱗(14)的合成
將？？匕3 (12.4 邑，47.3 11111101)和(?((?) 12?:只281~ (1-溴代十四烷)(14.5 52.311111101)加入圓底燒瓶中，1401油浴，回流狀態下反應8卜。圓底燒瓶中為黃色粘稠狀液體，趁熱(溫度降低其會凝固)將其倒入燒杯中，加入適量乙醚，劇烈攪拌，出現白色固體，過濾，將濾渣抽乾，避光保存，得到白色固體14 (23.67 8，8790。由於質譜不易獲得，以匪I？氫譜鑑定化合物。屯腳尺(400冊12，0)(:13) 61.80-7.40 (111, 15? 3 X ^?), 3.62 (111, 2?
, 1.45 (111, 2?, 1.02 (111, 20? (0?) 10), 0.69 (七，3?
(?)。
[0020]4) (2尺，3尺，42) -1，3-0-苄叉基-4-十八碳烯-1，2，3-三醇(5)的合成將 (4.13 8，7.67 11111101)溶於無水 I'冊(20
緩慢滴加11-8111^1 (6.8 01, 2.5 1己烷溶液)，反應液先為橘黃色，01下反應300111。將4，6-0-苄叉基-0-蘇糖4(1.18 5.67臟01 )加入無水I冊(601)溶解，在01條件下，將其緩慢滴入反應液中，滴加完後，低溫反應10111111。轉移至室溫，反應4小時。加入.0? (501110、水(1004)淬滅反應。旋蒸乾，用柱層析分離純化產物。得產物5 (0.9945%).￡81-18: 111/2 [1 + ￠+ 389.3。
[0021]5) (28, 3^, 42) -1, 3-0-苄叉基-2-疊氮-4-十八碳烯-1，3- 二醇(6)的合成取化合物5 (2.5 8，6.44 11111101),順次加入無水二氯甲烷(20此)、無水吡啶(丨此)。

「，7.8 1^01)，滴加完之後恆溫攪拌151111110 無水腫？(624)^^^^^(2.1 8，32.2 11111101)混合迅速滴加反應液，401 恆溫反應6卜。待反應基本完全，加入水(504)淬滅反應，再用二氯甲烷萃取數次，將有機相用無水1妨04乾燥，然後旋蒸乾，柱層析分離純化產物。得產物6(2.24 8，85%〉。屮匪尺(400 冊2，00013) 3 7.52 ((1(1, /= 7.5, 1.6 也，2田，7.45-7.34 (爪，3?)，5.86 ((1,/= 11.0 取，1田，5.62—5.48 (叫 2?)，4.47 (七，/ = 9.1 取，1?)，4.39 ((1(1, / =11.1，5.2 取，1田，3.67 (七，/= 10.9 取，1?)，3.54 ((1(1, /= 9.6, 5.2 取，1?)，2.34-2.23 (111, 2田，1.49 ⑷，/=9.7, 5.3 2?)，1.34 ((1, /= 20.1 取，20?)，0.94 (七，/= 6.8 取，3?).1? 匪尺(101 冊12，⑶^匕)6 137.98，137.53，129.28，128.48，126.34，125.82，101.26，76.73，69.31，57.65，32.14，29.90，29.88，29.83，29.72，29.59，29.49，28.50，22.91，14.34.￡81-18: 111/2 [1 + 1^+414.3^
[0022]6) (28, 3尺，42) -2-疊氮基-4-十八碳烯-1，3- 二醇(7)的合成
將化合物6 (0.4 8，0.97 11111101)抽乾，加入無水二氯甲烷(址)和160? (121111),然後加入八?13 (15呢)，於401條件下攪拌2天。反應基本完全後加入溶液使反應液呈中性，用二氯甲烷〈3X30 萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，柱層析分離純化產物。得到產物 7 (0.31 8，98%) 0 屮腿(400 冊12，⑶叫 6 5.69 ((1, /= 10.4 取，1?)，5.47 (七，/= 10.4 取，1田，4.60 ((1, / = 8.0 取，1?)，3.85—3.74 (111, 2?)，3.51((1, /=4.7112, 1田，2.41 (8, 2?)，2.11 (￠1 七，/=15.2, 7.5 2?)，1.43-1.15(111, 22?)，0.88 (七，/= 6.7 取，3?).130 匪尺(101 冊2，⑶^匕)6 135.97，127.85，68.36，67.19，62.74，32.12，29.86，29.80，29.71，29.56，29.51，28.13，22.89，14.32.￡81-18: 111/2 [姑 + 只]+326.3。
[0023]實施例2
^ -半乳糖神經醯胺新異構體的合成(見圖4)
首先合成糖供體，從半乳糖合成全了13半乳糖，簡單處理後，與碘試劑作用後獲得丁 13碘糖，不後處理，馬上在催化劑作用下，和糖受體一鞘氨醇反應，獲得單一的0 -糖基異構體；然後在溫和的簡易條件下去半乳糖上的預3 ；獲得的化合物上的疊氮轉化為氨基，由於化合物很活潑，直接投入到下一步；最後的醯胺反應採用先把羧酸衍生成活性酯，再與氨基反應，獲得半乳糖神經醯胺新異構體，條件溫和，收率合理。新的化合物進行了核磁共振氫譜和碳譜測定，最後的主要化合物鑑定採用的是高分辨質譜。
[0024]1) 1,2, 3，4，6-五-0-三甲基矽烷基-。-0-吡喃半乳糖⑶的合成
加入0-半乳糖(1.8呂，1011111101),氮氣保護下加入卩比唳(901111),六甲基二娃胺(18 1111,8611111101),113(:1( 91111,7011101 ),加熱至751，反應111，然後冷卻至室溫。將反應液倒到1001111冰水中，用環己烷萃取此)，乾燥後旋幹，得無水油狀物 8 (5.118，94.59)0 ￡31-13: 111/2 [1 + 只].541.2。
[0025]2) 2，3，4，6-四-0-三甲基矽烷基-。-0-吡喃半乳糖碘(9)的合成
加入全113取代的0-半乳糖8 (2.0 8，3.69臟01 500呢，0.91臟01),氮氣保護下加入無水二氯甲烷(401),體系冷卻至01，加入1131 (1251^1,0.9111111101),20111111後，加入無水甲苯，減壓回收溶劑得黃色油狀物，加入無水苯(2 1111),備用。(由於化合物9很活波，不進行後處理，所得溶液直接進行下一步反應
[0026]3)(2,3,4,6-^-0-^ 甲基矽烷基-￠1 -0-吡喃半乳糖)-(1 — 1)- (28, 3尺，42) -2-疊氮基-4-十八烯-1，3- 二醇(10)的合成
將所得化合物7的溶於無水苯(2251118,0.67511111101)中，再加入4正丁基碘化銨(7501118,2.0311111101), X，501^ 條件下，攪拌30分鐘，在20分鐘內逐滴加入化合物9的苯溶液，然後攪拌過夜。停止反應，過濾掉分子篩，把溶劑蒸乾，加入(10此)和水(10此)，獲有機相，旋蒸乾，柱層析，獲白色固體(0.36 8，67?^? 匪尺(400 冊12，⑶叫 55.62 ⑷，/= 11.3，7.4 1?)，5.40 (七，/= 10.1 取，1田，4.75 ((1, / = 3.1 取，1?)，4.33 (七，/ = 8.3 也，1?)，4.02—3.85 (111, 1田，3.75 ⑷，/= 12.3，7.1 取，1?)，3.69 (七，/= 9.1 取，2?)，
3.58((1, /= 9.2 取，1田，3.50 ((1, / = 8.6 取，1?)，3.39—3.33 (111, 2?)，2.11((1(1, /= 14.3，7.1 取，2?)，1.65 (8, 1?)，1.43—1.32 (111, 2?)，1.24 (8, 20?)，0.86 (七，/= 6.4 取，3田，0.18 (8,冊)，0.16 (8,冊)，0.14 (8,冊)，0.12 (8,冊).130 匪尺(101 冊12，0)(:13) 5134.86 (⑶二⑶)，127.36 (⑶二⑶)，100.37 (0-1),77.33，73.97，73.42，73.17，71.34，65.48，62.76，61.21，31.82，29.55，29.48，29.42，29.31，29.25，27.96，22.58， 14.01， 1.08，0.94，0.77，0.62，0.03-0.￡81-^8: 111/2 [1 + 恥]+ 798.4717 (0801:798.4736) 0
[0027]4) (0-0-吡喃半乳糖)-(1 — 1)-(28, 3^, 42)-2-疊氮基-4-十八烯-1，3- 二醇(11)的合成
化合物 10 (1.44 8，18.5511111101)^^^(20 齓)中，加入六?丁3 (20.0 ,100116011,41111 二氯甲烷，常溫下反應5小時。反應結束加入呢)中和，過濾，旋蒸乾後，柱層析分離純化獲白色固體(860呢，95%〉。屮匪尺(400冊12，.00) 6 5.75-5.58(111, 1?)，5.55-5.40 (111, 1?)，4.89 ((1, / = 3.4 取，1?)，4.56 (￠1 七，/ = 14.6，7.3 取，1?)，4.00-3.90 (111, 2?)，3.88 (七，/ = 6.0 取，1?)，3.85-3.74 (111, 2?)，3.75—3.67 (111, 2田，3.67—3.58 (叫 1?)，3.54 (七山 /= 6.5, 3.2 取，1?)，3.32，2.25—2.06 (111, 2田，1.41 ((1, /=6.702, 2?)，1.30 (8, 20?)，0.96—0.86 (111, 3?).130 匪尺(101 冊2，1600) 6 134.10 (01=01), 128.04 (01=01), 99.76 (0-1), 71.20，69.87，69.54，68.65，67.53，66.14，65.94，61.21，31.62，29.46-29.18，29.00，27.44，22.28，13.05.￡81-^8: 111/2 [1 + ^^+510.3187 (0801: 510.3155)。
[0028]5)( 0 -0-吡喃半乳糖)-(1^1)- (28, 3尺，42) -2-氨基-4-十八烯-1，3- 二醇(12)的合成
將化合物11 (35呢，0.072 1^01)溶於5齓甲醇中，再將三甲基磷(26.71^, 0.25211111101)滴入，在室溫下反應211。濃縮後，在30。0下抽真空去掉副產物163？0。獲白色固體(32 08，定量轉化)，由於產物活波，不穩定，不進一步純化直接投入下步反應。
[0029]6) ( 3 -0-吡喃半乳糖)-(1 — 1) -(28, 3尺，42) -2-十八碳醯胺基-4-十八烯的合成
活性酯133 (56.3呢，0.144臟01)溶I'冊(2齓)，上步獲得的胺12 (32呢，0.06911111101)和三乙胺(55 1^, 0.395 11111101)加入。在室溫下反應10小時。加乙酸乙酯(5此)，後處理後，柱層析20/1)分離純化產物。獲白色固體(351^,6990/?匪尺(400 102, 0505^ 58.40 ((1, 1? I =9.8 -順-),5.95—5.88 (111, 1? 11-4,),
5.59(1 ！！， (1(1, /= 11.3， 7.3 取，11-5,), 5.38 ((1, 1 ！！， / = 3.7 取，11-1), 5.10(111, 1? 11-3,), 4.67 ((1, 1? / = 2.7 取，11-2,), 4.55 - 4.24 (8 ！！，111,只—1』，11-2,只-3，只-4，只-5，11-6), 2.37 (2 ！！，七，^=7.4 取，2.24 (2 ！！，(1(1(1, /=22.1,14.7， 7.0 取，只一已』)，1.76 (2 ！！， (1^, /=14.6 取，7.4 取，只巧」)，1.36—1.18 (52！！，111，0?).0.88 (6 ！！，(1(1, /=6.8, 5.5 取，2 X.130 匪尺(101 冊12，0505^ 6174.85 (⑶順)，133.69 (⑶，⑶二⑶)，133.05 (⑶，⑶二⑶)，103.24 ((? 811011101-10 0,73.85，72.68，72.05，71.57，70.44 (0-2, 03，04，05，0-6), 69.56 ((? 03,),63.81((? 01,), 56.35(01，02,), 37.96 (0^,02,,), 33.32，31.30，31.16，31.10，30.96，30.89，30.79，29.35，27.45，24.11 (0?.31^1 吐&化)，15.48 (0?.2 X 0^3).￡81-^8: 111/2 [1 + 1^+ 728.6032 (0801:728.6040) 0
[0030]實施例3
(0 -0-吡喃半乳糖)-(1 — 1)-(28, 3? 42)-2-十八碳醯胺基-4-十八烯-1，3- 二醇(1?)的合成
合成方法同只是化合物136替代化合物133，得白色固體，收率67%。4匪I？(400 冊2，1600: 03?:13 = 1:3) 61.43(1 ！！，8,⑶順)5.52 (1 ！！，(1^, /=11.1, 7.5取，11-5,), 5.33 ((1(1, 3 ！！，/=20.6, 8.1 取，！！—4，，！！— 9」，只—川」)，4.86 (1 ！！，(1, /=3.5 取，11-1), 4.41 ((1, 1 ！！，/=7.9 取，！！— 3,), 3.97—3.86 (111, 2 ！！，！！—2，，11-3), 3.79—3.66 (111, 7 ！！，！！ —1，，只—2，11-4, 11-5, 11-6), 2.15 (七，2 ！！，/=7.5 取，11-6,), 2.00 ((1(1, 4? 只-8」，11-11,,), 1.56 (8, 1? 只-了』)，1.25 (爪，43? (?)，
0.84 (七，6 ！！，/=6.5 取，2 X 0?).130 匪尺(101 冊12，1600: 03?:13 = 1:3) 5174.47(⑶順)，133.70 ((? 01=01), 129.57 ((? 01=01), 129.31 ((? 01=01), 128.55 (⑶，⑶二⑶)，99.67 (⑶，811011161-10 0, 70.35，69.92，69.40，68.69，67.25 (0-2, 03，04，05，0-6), 66.99(03,), 61.42(01,), 53.66((? 02,), 48.89((? 06,),48.68，48.47，48.25，48.04，47.83，47.61，36.06，31.51，29.28，29.23，29.09，28.99，28.93，28.89，28.81，27.36，26.78 (0?), 25.45 (0?.07,), 22.23 (0?),13.46(2^0?).￡81-^8: 111/2 [1 + ^^+ 748.5680 (0801:748.5703) 0
[0031]實施例4
(0 -0-吡喃半乳糖)-(1 — 1)-(28, 3? 42)-2-十八碳醯胺基-4-十八烯-1，3- 二醇(10)的合成
合成方法同只是化合物130替代化合物133，得白色固體，收率65%。4匪I？(400 冊12，1600: 03?:13 = 1:3) 55.60-5.48 (111, 1 ！！，11-5,), 5.43-5.27 (111, 5 ！！，只-4，，！！ —9」，只-10」，只-12」，只—口」)，4.91 (1 ！！，(1, / =3.3 11-1), 4.48 (七，
1 ！！，/=8.5 取，11-3,), 3.99 ((1(1, 1 ！！，/=10.1, 6.1 取，！！ =2,), 3.90 ((1, 1 ！！，/=2.2 取，11-2), 3.85—3.76 (111, 5 ！！，！！ —1』，只—3，11-4, 11-5), 3.71 ((1(1, 2 11, /=5.9, 3.5 取，11-6), 2.78 (七，2 ！！，/=6.2 取，2.19 ((1(1, 2 ！！， /=13.7,6.1 取，11-6,), 2.07 ((1(1, 4 ！！， /=13.5, 6.7 取，！！一8」， 0-14,,), 1.60 (8, 2 ！！，只-了』)，1.48 -1.17 (111, 38 ！！，(?)，0.96—0.83 (111, 6 ！！，2 X 0?).130 腿(101 冊12，1600: 0)(:13= 1:3) 5174.62 (⑶順)，133.33 ((? 01=01), 129.48 ((? 01=01),129.40 ((? 01=01), 127.63(01，01=01), 127.56 ((? 01=01), 99.85 ((? 811011101-100, 71.01，69.96，69.54，68.84，66.69 (0-2, 03，04，05，0-6), 66.07 (03,),61.26 (01,), 54.00 (02,), 35.86 ((? 06,), 31.61 (08,,), 31.19 (012,,),29.50, 29.35, 29.09, 29.00, 28.95, 28.87, 27.36, 26.75, 26.71, 25.58, 25.10,22.27，22.16 (0?), 13.03 (0?.2 X ^3).￡81-^18: 111/2 [1 + ^1^746.5531(0801:746.5547)。
[0032]實施例5
活性酯的合成(見圖5)
1) 2，5- 二氧-四氫吡咯-1-硬脂酸酯(13?)的合成
硬脂酸(1.00 8，3.52 11111101)溶於I'冊(10此)，加二環己基碳二亞胺(870呢，4.2211111101)和.羥基琥珀酼亞胺(802 1118，7.04 11111101)在35。0反應15小時，把反應液倒入水(20 1111)中，用(-- (20 1111)萃取，用飽和鹽水(20⑷洗滌有機相，1^04乾燥，過濾，濃縮後，柱層析分離純化產物，獲白色固體(1.14 8，85%〉。￡31-13: 111/2 [1 + ￠ +382.5。
[0033]2) 2，5-二氧-四氫吡咯的合成
合成方法同13?只是油酸替代硬脂酸，得白色固體，收率84%。￡31-13: 111/2 [1 + ^ +380.2。
[0034]3) 2, 5- 二氧-四氫吡咯-1-亞油酸酯(130?的合成
合成方法同133，只是亞油酸替代硬脂酸，得白色固體，收率86%。￡81-18: 111/2 [1 +只]+378.3。
[0035](項目資助:國家自然科學基金30870553；國家國際科技合作項目20100？八34370 ；浙江省國際科技合作專項2013(:140120
以上所述僅為本發明的較佳實施例，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均包含在本發明的保護範圍之內。
【權利要求】
1.一種α -半乳糖神經醯胺新異構體，其特徵在於其在鞘氨醇鏈的構型改變為4，5順式雙鍵鞘氨醇鏈。
2.如權利要求1所述的一種α-半乳糖神經醯胺新異構體，其特徵在於其醯基鏈上帶一個或多個順式雙鍵。
3.如權利要求1或2所述的一種α-半乳糖神經醯胺新異構體的合成方法，其特徵在於包括如下步驟: 1)4，5-順式鞘氨醇的構建: 原料利用半乳糖作為手性源，第一步先生成縮醛保護半乳糖的4，6位羥基；第二步進行氧化，在3位羥基處生成了醛基，去掉糖1，2位的碳；第三步利用Wittg反應，與預先合成的十四碳磷葉立德反應，獲得4，5-順式烯烴；第四步在碳上原有的5位羥基進行疊氮化，在此位並發生碳構型翻轉獲得所需構型；第五步脫縮酮反應，獲得(2S，3R, 4Ζ) -2-疊氮-1，3- 二醇衍生物； 2)α -半乳糖神經醯胺新異構體的合成: 首先合成糖供體，從半乳糖合成全TMS半乳糖，簡單處理後，與碘試劑作用後獲得TMS碘糖，不後處理，馬上在催化劑作用下，和糖受體一鞘氨醇反應，獲得單一的α -糖基異構體；然後在溫和的簡易條件下去半乳糖上的TMS ;獲得的化合物上的疊氮轉化為氨基，由於化合物很活潑，直接投入到下一步；最後的醯胺反應採用先把羧酸衍生成活性酯，再與氨基反應，獲得α -半乳糖神經醯胺新異構體。
【文檔編號】C07H15/10GK104497064SQ201410678188
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月24日 優先權日:2014年11月24日
【發明者】崔豔麗, 程照東, 張勇民, 毛建衛 申請人:浙江大學