治療和預防聽力損失的1-氨基-烷基環己烷衍生物的製作方法

2023-05-25 17:35:56 4

專利名稱：：治療和預防聽力損失的1-氨基-烷基環己烷衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及對被診斷為聽力損失的個體的治療，其包含對所述個體施用有效量的1-氨基-烷基環己烷衍生物。
背景技術：
：本發明涉及治療受聽力損失折磨的病人和預防病人聽力損失的方法。聽力損失和/或聽力損害可由各種生物和環境因素所引起。聽力損失具有各種不同的和複雜的病因。聽力損失/聽力損害的形式包括聲創傷、噪聲誘發的聽力損失、感覺神經性聽力損失、混合性聽力損失、非指定性的聽力損失(unspecifiedhearingloss)、耳毒性聽力損失、藥物引起的聽力損失、環境化學藥品誘導的聽力損失、癌症引起的聽力損失、手術引起的聽力損失、輻射誘發的聽力損失、感染引起的聽力損失、突然性(自發性)聽力損失、聽覺處理障礙、以及老年性耳聾.噪聲誘發的聽力損失可由急性或慢性條件所引起。長期暴露於過度噪音中是引起噪聲誘發的聽力損失比較常見的原因；然而該類聽力損失還可能由極大的聲音引起。感覺神經性聽力損失是由於內耳感覺遲鈍或聽覺神經系統功能損害的緣故。感覺神經性聽力損失可能是由耳蝸科爾蒂(Corti)器上的毛細胞異常所引起的。耳毒性聽力損失可由會損傷耳朵的藥物引起(即藥物引起的聽力損失)。這類藥物包括化療(即抗腫瘤或抗癌)藥物(如順鉬)、氨基糖苷類(如慶大黴素)、利尿藥(如布美他尼)、水楊酸鹽類(如阿司匹林)、奎寧、NSAIDS、和大環內酯類抗生素。環境化學藥品誘導的聽力損失可由會損傷耳朵的藥物(即環境化學品)引起(如亞硝酸丁酯、汞或甲苯)。癌症引起的聽力損失可由中耳中的腫瘤以及其它涉及耳和/或腦的癌症引起。手術引起的聽力損失可在耳科或非耳科手術後發生；然而，並不清楚此類聽力損失的相關機制。輻射誘發的聽力損失可由有意(例如放射治療)或無意地暴露於射線所引起。感染引起的聽力損失可由涉及內耳和聽覺神經的感染以及涉及中耳的感染所引起。此外，其它類型的一些感染(例如腮腺炎、萊姆病、腦膜炎、皰疹病毒感染、真菌感染、細菌感染、AIDS/和肺結核)也可能會導致聽力損失。老年性耳聾似乎部分地與噪聲暴露有關，其特徵在於基底膜變硬，毛細胞、striavasularis、神經節細胞、和耳蝸神經核退化。某些藥物(即尼麥角林(公開的US申請No.2007/0123555)、西酞普蘭(Cruz，等人·，Laryngoscope，2004，114，1656-1659)，L-卡尼汀(Derin，等人·,Clin.Otolaryngol.，2004，29，238-241)，andD-甲硫氨酸(Campbell，等人，HearingReasearch,1996，102，90-98))已被建議可用於各種類型聽力損失的治療；然而，對治療聽力損失的藥品和改進的方法仍存在一定需求。已發現1-氨基-烷基環己烷類化合物如neramexane(也被稱為1_氨基_1，3，3，5，5_五甲基環己烷)可用於各種疾病特別是神經學上的疾病(包括阿爾茨海默病和神經性疼痛)的治療。在U.S.專利No.6，034，134和No6，071，966中對1-氨基-烷基環己烷類化合物如neramexane進行了詳細地公開，這些專利的主題被引入本文作為參考。人們認為1-氨基-烷基環己烷類化合物如neramexane的治療作用與抑制神經細胞N-甲基_D_天冬氨酸(NMDA)受體上過多的穀氨酸鹽的作用有關，由於這個原因可將該化合物列為NMDA拮抗劑、或NMDA受體拮抗劑的範疇。更具體地說，neramexane似乎是一種低中度親和性、非競爭性的NMDA-受體拮抗劑，其被認為可選擇性地阻止與異常的穀氨酸傳遞有關的興奮性毒素作用。US專利No.6，034，134公開了由於其NMDA受體拮抗劑活性，1_氨基-烷基環己烷類化合物可被用於治療耳鳴。
發明內容本發明涉及對被診斷為聽力損失的個體的治療，其包含對所述個體施用有效量的1-氨基-烷基環己烷衍生物。.另一方面本發明涉及1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)在用於生產治療被診斷為聽力損失的個體的藥物中的用途。本發明另一方面涉及一種治療或預防有此需要的受試者聽力損失的方法，其包含給予有效量的存在於可藥用載體中的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中該聽力損失選自輕度聽力損失、中度聽力損失、嚴重聽力損失、深度聽力損失、和耳聾。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中該聽力損失選自聲創傷、噪聲誘發的聽力損失、感覺神經性聽力損失、混合性聽力損失、非指定性的聽力損失、耳毒性聽力損失、藥物引起的聽力損失、環境化學藥品誘導的聽力損失、癌症引起的聽力損失、手術引起的聽力損失、輻射誘發的聽力損失、感染引起的聽力損失、突然性(自發性)聽力損失、聽覺處理障礙、和老年性耳聾。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-氨基-烷基環己烷衍生物為neramexane甲石黃酸鹽。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中neramexane甲磺酸鹽以約5mg至約150mg/天被給藥，或其中neramexane甲磺酸鹽以約5mg至約IOOmg/天被給藥，或其中neramexane甲磺酸鹽以約5mg至約75mg/天被給藥，或其中neramexane甲磺酸鹽以約50mg/天或以約75mg/天被給藥。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)被每日給藥一次、每日給藥兩次(b.i.d.)或每日給藥三次。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)被每日給藥兩次。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)以立即釋放的製劑的形式被給藥。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)以改良釋放製劑(modifiedreleaseformulation)的形式被給藥。本發明另一方面涉及一種治療聽力損失的藥物組合物，其包含治療有效量1-氨基-烷基環己烷衍生物Hf^nneramexane)和至少一種可藥用載體或賦形劑。本發明另一方面涉及一種治療或預防聽力損失的藥物組合物，其包含治療有效量1-氨基-烷基環己烷衍生物Hf^nneramexane)和至少一種可藥用載體或賦形劑。本發明另一方面涉及一種治療聽力損失的藥物組合物，其包含治療有效量的、以立即釋放或改良釋放製劑形式存在的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)。本發明另一方面涉及對被診斷為聽力損失的個體的治療，其包含向該個體施用1-氨基_烷基環己烷衍生物(例如neramexane)，和至少一種已經表明在治療聽力損失方面有效的其它藥物。本發明另一方面涉及治療或預防有此需要的患者聽力損失的方法，其包含給予有效量的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)，和已經表明在治療或預防聽力損失方面有效的其它藥物。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)和所述的其它藥物被聯合給藥。本發明另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)和所述的其它藥物以單個製劑的形式被給藥。本發明另一方面涉及一種藥物組合物，其包含與一種已表明在治療與預防聽力損失方面有效的其它藥物組合的治療有效量的ι-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)，和任選地至少一種可藥用載體或賦形劑。本發明另一方面涉及一種藥物組合物，其包含與一種其它聽力損失治療方法組合的治療有效量的1-氨基_烷基環己烷衍生物(例如neramexane)，和任選地至少一種可藥用載體或賦形劑。附圖的簡要說明圖1所示為在用neramexane治療16周之後，聽閾改變量的分析結果本發明的詳細說明本文所用的術語聽力損失與聽力損害是同義詞，其包括幾個等級的聽力損失(如輕度聽力損失、中度聽力損失、嚴重聽力損失、深度聽力損失、和耳聾)和幾種特殊形式，如聲創傷、噪聲誘發的聽力損失、感覺神經性聽力損失、混合性聽力損失、非指定性的聽力損失、耳毒性聽力損失、藥物引起的聽力損失、突然性(自發性)聽力損失、聽覺處理障礙、老年性耳聾、環境化學藥品誘導的聽力損失、手術引起的聽力損失、癌症引起的聽力損失，輻射誘發的聽力損失、和感染引起的聽力損失.術語1-氨基-烷基環己烷衍生物在本文被用來描述1-氨基-烷基環己烷化合物或從1-氨基-烷基環己烷衍生的化合物，例如1-氨基-烷基環己烷的可藥用鹽。該1-氨基-烷基環己烷衍生物還可被稱作「1-氨基環己烷衍生物」。本發明所述的1-氨基_烷基環己烷衍生物可用通式(I)來表示formulaseeoriginaldocumentpage6其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m_NR8R9其中n+m=0，l，或2其中R1到R7獨立地選自由氫和C^6烷基組成的組，其中R8和R9獨立地選自由氫和Cp6烷基組成的組或一起代表低級_亞烷基_(CH2)x-其中χ是2至5，並且包括其光學異構體、對映異構體、水合物、及可藥用鹽。根據本發明，所用的1-氨基_烷基環己烷的非限制性實例包括1-氨基-1，3，5-三甲基環己烷，I-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基環己烷，1-氨基-1(順式)，3(順式)，5-三甲基環己烷，1-氨基-1，3，3，5-四甲基環己烷，1-氨基-1,3，3，5，5-五甲基環己烷(neramexane),1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-順式-3-乙基環己烷，1-氨基_(1S，5S)順式-3-乙基_1，5，5_三甲基環己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基環己烷，1-氨基_(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基環己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-環己烷，^(1，3，3，5，5-五甲基環己基)吡咯烷，3，3，5，5-四甲基環己基甲基胺，1氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基環己烷(軸向氨基)，3-丙基-1，3，5，5-四甲基環己胺半水合物，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環己烷，1-氨基-1，3，5-三甲基環己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環己烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)_三甲基_3(順式)_丙基環己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基環己烷，順式-3-乙基-1(反式)_3(反式)-5-三甲基環己胺，1-氨基-1，3(反式)_二甲基環己烷，1，3，3-三甲基-5，5-二丙基環己胺，I-氨基-1-甲基_3(反式)_丙基環己烷，I-甲基_3(順式)_丙基環己胺，1-氨基-1-甲基_3(反式)_乙基環己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基_5(順式)_乙基環己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基_5(反式)_乙基環己烷，順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環己胺，反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環己胺，N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基環己胺，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5.5_五甲基環己烷，1-氨基-1-甲基環己烷，N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環己烷，2-(3，3，5，5_四甲基環己基)乙胺，2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環己基)丙基_2_胺，2-(1，3，3，5，5_五甲基環己基)_乙胺半水合物，N-(1，3，3，5，5-五甲基環己基)-吡咯烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)_三甲基環己烷，1-氨基-1，3(順式)，5(順式)_三甲基環己烷，1-氨基_(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基環己烷，1-氨基_(1S，5S)順式-5-乙基_1，3，3-三甲基環己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(順式)-異丙基-環己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-異丙基-環己烷，1-氨基-1-甲基_3(順式)_乙基-環己烷，I-氨基-1-甲基_3(順式)_甲基-環己烷，1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-環己烷，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環己烷，N-(l，3，5-三甲基環己基)吡咯烷或哌啶，N_[l，3(反式)，5(反式)_三甲基環己基]吡咯烷或哌啶，N_[l，3(順式)，5(順式)_三甲基環己基]吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3，5-四甲基環己基)吡咯烷或哌啶，^(1，3，3，5，5_五甲基環己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，3，5，5-四甲基-3-乙基環己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，5，5-三甲基-3，3-二乙基環己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3-三甲基-順式-5-乙基環己基)吡咯烷或哌啶，N_[(1S，5S)順式-5-乙基-1，3，3_三甲基環己基]吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3-三甲基-反式-5-乙基環己基)吡咯烷或哌啶，N_[(1R，5S)反式-5-乙基，3，3-三甲基環己基]吡咯烷或哌啶，N-(l-乙基-3，3，5，5-四甲基環己基)吡咯烷或哌啶，^(1-丙基_3，3，5，5-四甲基環己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3，5，5-五甲基環己基)吡咯烷，及其光學異構體、非對映異構體、對映異構體、水合物、它們的可藥用鹽和混合物。在U.S專利No.6，034，134和Νο6,071，966中對1_氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexaneU-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環己烷)進行了公開。根據本發明可使用以可藥用鹽、溶劑合物、同分異構體、軛合物、和前體藥物中任意一種形式存在的ι-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)，本說明書中所指的任何1_氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)應理解為也指該類鹽、溶劑合物、同分異構體、軛合物、和前體藥物。可藥用鹽非限制性地包括酸加成鹽，如與鹽酸、甲磺酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、和2-乙醯氧基苯甲酸所成的鹽。所有這些鹽(或其它類似鹽)可通過常規的方法來進行製備。如果其為無毒的並且不明顯幹擾所需的藥理活性，則該鹽的性質並不重要。術語「類似物」或「衍生物」在本文是在常規藥學意義上被使用的，是指一種結構類似於參考分子(如neramexane)，但已以一種定向和可控的方式對其進行了修飾，以使參考分子上的一個或多個特定的取代基被另外的取代基所取代，從而產生一種在結構上與參考分子相似的分子。合成和篩選類似物(例如使用結構和/或生物化學分析)來鑑別已知化合物略加修飾後的版本(該版本可能具有改良的或有偏的特性(如對具體靶向的受體類型的較高效價和/或選擇性，更大地穿透哺乳動物血腦屏障的能力，較少的副作用等))，是藥物化學領域中一種已知的藥物設計方法。術語「治療」在本文是用來指減輕或緩解受試者所患疾病的至少一種症狀。在本發明的意思中，術語「治療」還表示阻止、延遲發作(即疾病臨床表現之前的時期)和/或降低疾病發展或惡化的風險。用於劑量或量的術語「治療有效的」是指在對有需要的哺乳動物給藥時化合物或藥物組合物的量足以能夠產生所需的活性。與本發明組合物連接的所用短語「可藥用的」是指分子實體和該類組合物的其它成分是生理可耐受性的，並且在向哺乳動物(例如人類)給藥時通常不會產生不良反應。本文所用的「可藥用的」優選地是指被聯邦政府管理機構或州政府認可的，或在U.S.藥典或其它普遍公認的用於哺乳動物尤其是人的藥典中列出的。用於本發明藥物組合物的術語「載體」是指與活性化合物(例如neramexane)—起被給藥的稀釋劑、賦形劑，或介質。該藥物載體可以是無菌液體，如水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的那些油類如花生油、大豆油、A.R.GermaroRemington'sPharmaceuticalSciences「20th中對適當的藥物載體進行了描述。術語「約」或「大約」通常是指在給定值或給定範圍的20%以內，可選擇地在10%以內，包括5%以內。或者，術語「約」是指位於大約一個對數(即一個數量級)內，包括位於給定值的2倍內，在生物系統中尤其如此。與本發明的方法一起，本發明還提供了包含治療有效量1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如，neramexane)的藥物組合物。本發明的組合物可以進一步包含載體或賦形劑(都是可藥用的)。該組合物可以被製備為每天給藥一次、每天給藥兩次或每天給藥三次。本發明所述的活性成分(例如neramexane)或組合物可用來生產治療上述病症中的至少一種病症的藥物，其中所述的藥物適合或適當地被製備用來進行如本文公開的具體的給藥(例如每日給藥一次、每日給藥兩次、或每日給藥三次)。包裝說明書和/或患者通知含有用於此目的的相應信息。根據本發明，1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)的劑型可以是下面的固體、半固體或液體製劑。本發明所述的1-氨基-烷基環己烷衍生物H^Mnneramexane)可以以含有常規無毒的可藥用載體的劑量單位製劑的形式通過口服、局部、胃腸外、或黏膜來給藥(例如經頰給藥，通過吸入劑或直腸給藥)。在另一向兒科受試者給藥的實施方案中，該1-氨基-烷基環己烷衍生物可被製成有香味的液體(例如薄荷味)。本發明所述的1-氨基-烷基環己烷衍生物可以以膠囊、片劑等形式，或以半固體、或液體製劑來進行口服給藥(參見Remington'sPharmaceuticalSciences，20thEdition，byA.R.Gennaro)0就以片劑或膠囊劑形式口服給藥而言，本發明的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)可以與無毒的可藥用賦形劑如粘合劑(例如預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它還原和非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、或二氧化矽、硬脂酸、硬脂醯醇富馬酸鈉、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸鈣等)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸鈉)；或溼潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)，著色劑以及調味劑、明膠、甜味齊U、天然或合成的樹膠(如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鹽)、緩衝鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等組合。可以用濃縮糖溶液對該片劑進行包衣，該糖溶液可含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石、二氧化鈦等。此外，可以用溶解於易揮發的有機溶劑或有機溶劑的混合物中的聚合物來對該片劑進行包衣。在具體的實施方案中，neramexane被製成立即釋放(IR)或改良釋放(MR)片劑。立即釋放的固體劑型可在短時期內如60分鐘或更短的時間內釋放大部分或所有的活性成分，並可能使藥物被快速吸收(在公開的US申請No.2006/0002999和No2006/0198884中對1_氨基-烷基環己烷類化合物如neramexane的立即釋放製劑進行了公開，該主題被引入本文作為參考)。改良釋放的固體口服劑型允許活性成分在長期內持續釋放活性成分以努力在類似的延長時間間隔內維持治療有效的血漿水平和/或改變活性成分的其它藥動學性質(在公開的US申請No.2007/0141148中對neramexane改良釋放製劑進行了公開，該主題被引入本文作為參考)。例如可將neramexane甲磺酸鹽製備成改良釋放劑型(包括改良釋放片)形式以用來提供50mg劑量的neramexane甲磺酸鹽。就軟明膠膠囊劑而言，可將本發明的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)例如與植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有活性成分的顆粒，該顆粒使用了上述用於片劑的賦形劑例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉(例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉)、纖維素衍生物或明膠。還可將液體或半固體的藥物填充到硬明膠膠囊中。還可將本發明的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)放入到例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)製成的微球體或微膠囊中(參見例如U.S.專利No.5，814，344；5，100，669和4，849，222；PCT申請No.W095/11010和WO93/07861)。生物相容性的聚合物例如包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚氨基己酸己內酯、聚羥丁酸，聚原酸酯類、聚縮醛、聚氫吡喃(polyhydropyrans)、聚腈基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物，可被用來實現藥物的控制釋放。.還可使用以半固體或液體形式的本發明1-氨基-烷基環己烷衍生物的製劑。該1-氨基_烷基環己烷衍生物(例如neramexane)可構成該製劑重量的0.1至99%，更具體地說可構成注射用製劑重量的0.5至20%，以及適合口服給藥製劑重量的0.2至50%。在本發明一個實施方案中，該1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)是以改良釋放的製劑形式被給藥的。改良釋放的劑型提供了一種用來改善病人的依從性和通過減少不良的藥物反應發生率來確保有效安全治療的方法。與立即釋放的固體劑型相比，可以用改良釋放的劑型來延長給藥後的藥理作用，和減少整個劑量間隔期間藥物血漿濃度的變化，從而可消除或減少尖峰。一種改良釋放劑型可包含一種用藥物包衣的或含有藥物的片心。然後用藥物分散於其中的修飾釋放聚合物(releasemodifyingpolymer)來對該片心進行包衣。該修飾釋放聚合物會逐步分解，並隨著時間的推移釋放藥物。因此，當將該組合物暴露於含水環境即胃腸道中時，該組合物的最外層會有效地減緩和從而調節藥物擴散通過包衣層。藥物的淨擴散速率主要取決於胃液穿透包衣層或基質的能力和藥物本身的溶解度。在本發明另一實施方案中，該1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)被製成一種口服液體製劑。用於口服給藥的液體製劑可採用例如溶液、糖漿劑、乳劑或混懸液的形式，或其可以是使用前用水或其它適當的載體重新配製的幹品形式。可將用於口服給藥的製劑進行適當的配製以提供活性化合物的受控或延緩釋放。在PCT國際申請No.PCT/US2004/037026中對1-氨基-烷基環己烷類化合物如neramexane的口服液體製劑進行了描述，將該主題引入本文作為參考。就以液體形式進行的口服給藥而言，本發明的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)可以與無毒的可藥用惰性載體(例如乙醇、甘油、水)、懸浮劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水的介質(例如杏仁油、油酯、乙醇或分級植物油)、防腐劑(例如甲基或丙基-P-羥基苯甲酸酯或山梨酸)等聯合。為了使該劑型穩定還可加入穩定劑如抗氧化劑(BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)。例如，溶液可含有約0.2%至約20%重量的neramexane，其餘的為糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。該類液體製劑任選地可以含有著色劑、調味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或其他賦形劑。在另一實施方案中，治療有效量的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)以含有防腐劑、甜味劑、增溶劑、以及溶劑的口服溶液劑的形式被給藥。該口服溶液劑可包括一種或多種緩衝劑、調味劑、或其他賦形劑。在另一實施方案中，向該neramexane衍生物口服液體製劑中加入了薄荷或其他調味劑。就通過吸入劑進行的給藥而言，可使用適當的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其它適當的氣體，以加壓包裝或噴霧器中噴霧劑的形式將本發明的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)方便地進行傳遞。在加壓氣霧劑的情況中，可以通過提供一種用於傳遞計量數量的閥來確定劑量單位。例如，可以製備含有所述化合物和適宜粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物的用於吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒，例如明膠膠囊和藥筒。用於胃腸外的注射用溶液可被製成活性成分的水溶性可藥用鹽的水溶液，優選地濃度為約0.5%至約10%重量。這些溶液還可含有穩定劑和/或緩衝劑，並可以各種劑量單位的安瓿的形式被方便地提供。本發明的製劑可經胃腸外途徑被遞送，即通過靜脈注射(i.v.)、腦室內(i.e.V·)、皮下(S.C·)、腹膜內(i.p·)、肌肉(i.m·)、真皮下(S.d·)、或真皮內注射給藥(i.d.)，通過直接注射例如由彈丸注射或持續靜脈點滴被遞送。注射用製劑可以以單位劑型的形式，例如以含防腐劑的安瓿或多劑量容器的形式存在。此外，該活性成分可以以在使用前用適當的介質例如滅菌的無熱原水被重新配製的粉末的形式存在。本發明還提供了一種藥物包裝或裝備，其包含含有1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)和任選地更多的製劑成分的一個或多個容器。在一個具體實施方案中，以口服溶液(2mg/ml)形式提供neramexane，並使用2茶匙容量的注射器(劑量K0RC)來進行給藥。每個口腔注射器都有藍色艙口測量標誌(bluehatchmarks)，注射器右側的線條(頂端向下)表示tsp單位，左側的線條表示ml單位。考慮藥物給藥所採用的精確的給藥方式、給藥直接針對的適應症、受試者所涉及的(情況)(例如體重、健康狀況、年齡、性別等)、和主管醫師或獸醫師的偏好和經驗，可通過實驗來確定最佳的治療有效量。直腸用藥的劑量單位可以是溶液或混懸液，或可被製成栓劑或包含與中性脂肪基質混合的neramexane的保留灌腸，或包含活性物質與植物油或石蠟油混合物的明膠直腸膠囊的形式。可通過在實驗動物上進行標準藥學操作，例如通過測定LD50(使50%的群體致死的劑量)和ED50(對50%的群體治療有效的劑量)來確定本發明組合物的毒性和治療效果。治療作用和毒性作用的劑量比是治療指數，其可用LD50/ED50之比來表示。優選的是顯示出大治療指數的組合物。本發明活性化合物在用於人類治療時的適當的每日劑量，口服給藥為大約0.Ol-lOmg/kg體重，胃腸外給藥為0.OOl-lOmg/kg體重。例如就成人而言，neramexane(例如neramexane甲磺酸鹽)適當的每日劑量為每日約5mg至約150mg，如約5mg至約120mg、約5mg至約100mg、或約5mg至約75mg、或約5mg至約50mg，如每天25mg或50mg。等摩爾量的其它其可藥用鹽、溶劑合物、同分異構體、軛合物、前體藥物或衍生物如neramexane鹽酸鹽也是適當的。就年齡為4-14的兒科患者而言，可以以口服的液體劑型，約0.5mg/天，至最高達IOmg/天的劑量給予neramexane(例如neramexane甲磺酸鹽)。本文所指的每日劑量可以例如以一或兩個劑量單位，每日一次、兩次或三次給藥。因此每個劑量單位的適合劑量可以是在每日所給劑量單位數量間分開了的(例如平均地分配)的每日劑量，因此其通常大約為等於每日劑量或每日劑量的二分之一、三分之一、四分之一或六分之一。因此每個劑量單位的量可以按照此處所述的每日劑量來計算。根據所選的給藥方案，例如5mg每日劑量可被視為是提供了每個劑量單位(例如約5mg、2.5mg、1.67mg、1.25mg及0.83mg的劑量單位)的劑量。相應地每日150mg的劑量對應於相應給藥方案的每個劑量單位(例如150mg、75mg、50mg、37.5mg、及25mg)的劑量。治療的持續時間可以是短期的例如幾周(例如8-14周)，或長期的直到主治醫師認為沒有必要再給藥為止。發明的1-氨基-烷基環己烷衍生物(例如neramexane)可以以單一療法，或與治療聽力損失的其它藥物組合的方式被給藥。用於活性成分的術語「組合」在本文被用來定義一種含有兩種活性劑的單個藥物組合物(製劑)(例如一種包含1-氨基_烷基環己烷衍生物如neramexane和其它治療耳鳴藥物的組合物)或各自包含一種活性劑、被聯合給藥的兩種獨立的藥物組合物(例如一種包含1-氨基_烷基環己烷衍生物如neramexane或其它治療耳鳴的藥物的組合物)。在本發明的意思中，術語「聯合給藥」是指1-氨基-烷基環己烷衍生物如neramexane，和一種第二活性成分(例如其它治療聽力損失的藥物)在一個組合物中同時被給藥，或在不同組合物中同時或相繼地被給藥。然而就被認為是「聯合」的相繼給藥而言，1-氨基_烷基環己烷衍生物如neramexane和該第二活性成分的分開給藥必須在仍能產生治療哺乳動物聽力損失的有利作用的時間間隔內進行。實施例下述實施例闡明了本發明而並非是對其範圍進行限制。實施例1治療聽力損失的Neramexane的雙盲安慰劑對照試驗本試驗計劃的目的是為了進行臨床試驗從而評估neramexane治療聽力損失的有效性。受各種程度聽力損失折磨的患者用neramexane進行治療與用安慰劑治療相比，可能在主要結果(例如聽閾值中的基線的改變量)和次要結果(例如純音聽力圖上不同頻率下基線的改變量)中會證明有改善。聽閾值可被定義為0.25,0.5、1、2和4kHz試驗頻率下的純音聽閾值的平均值。研究設計本研究的主要目的是為了研究在治療聽力損失上與安慰劑相比每日劑量高達75mg的neramexane甲磺酸鹽的安全性和有效性。.用於分析的統計操作和種群為了符合本項研究的參選資格，患者必需符合如下標準年齡在18至80歲之間的，被診斷為至少輕度聽力損失的男性或女性受試者籤署了知情同意書女性受試者必需是已絕經或外科手術消毒至少兩年的。育齡婦女必需同意至少使用一種有效的避孕方法。該研究將符合下述標準中任意一項的受試者排除在外·有癲癇症史或服用過抗癲癇藥物的受試者聽力損害與聲音傳導紊亂有關(大於20dB的空氣傳導閾比至少在兩個測試頻率下的骨傳導更糟)·從前用美金剛、neramexane、金剛烷胺治療，或過敏症記錄史或NMDA拮抗劑不耐受·患有可能會影響該試驗的，不受抑制的系統性疾病(例如心臟、腎、肺、肝、胃腸疾病)的受試者·在最近6個月內有心肌缺血/梗塞史或心功能不全(NYHAII-IV)的患者·HIV、C型肝炎或B型肝炎呈陽性的受試者·實驗室、ECG或體格檢查檢結果異常的受試者·正在服用不能被中斷的精神治療藥物的受試者在篩選前6個月內已經用典型的安定藥儲庫治療過的受試者在該試驗期間計劃進行局部或全身麻醉下的選擇性外科手術的受試者有酒精或藥物濫用史的受試者最近酒精中毒、除尼古丁或咖啡因外的其它物質濫用/依賴或小便物質篩選中非經授權的藥物或物質檢測為陽性的受試者哺乳期婦女無聽力缺陷或具有正常聽覺的受試者存在的任何可能會干擾neramexane藥代動力學的外科或內科情況甲狀腺機能不正常的受試者有肝病、心臟病、腎病、神經病、腦血管病、代謝病或肺病史的受試者有癌症史的受試者有藥物或其它物質過敏史的受試者最近使用過試驗藥或最近參加過試驗的受試者妊娠試驗陽性的婦女在試驗期間計劃懷孕的女性受試者或計劃做父親的男性受試者評估每個患者的預定訪問時間如下拜訪1(篩選)籤署同意書後，對受試者進行神經學和耳科學評估。進行純音聽力測驗(骨傳導和空氣傳導)。通過檢查入選/淘汰標準來評估患者的研究資格。拜訪2(基線)詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些事件和變化。以回顧評論入選/淘汰標準為基礎來評估受試者的研究資格。由受試者對試驗程序和允許和禁止的相伴藥物進行回顧評論。將受試者收錄到該研究中，並按下述方法配發研究用藥(安慰劑或neramexane)。拜訪3此次拜訪在首個2周的向上逐步增高劑量期的末尾進行。詢問患者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些事件和變化。此外配發接下來的8周所用的藥物。拜訪4此次拜訪在首個8周固定劑量雙盲治療期即第10周的末尾進行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些變化。進行純音聽力測驗(空氣傳導)。拜訪5(第16周，治療的末尾)此次拜訪在14周固定劑量雙盲治療期的末尾進行。詢問受試者伴隨藥物治療/疾病的不良事件和變化，記錄這些變化。進行純音聽力測驗(空氣傳導)。拜訪7此次拜訪在最後一次藥物劑量研究之後的4周的隨訪期的末尾進行。由受試者對從最後一次拜訪開始的相伴藥物以及不良事件發生率進行回顧評論。進行包括個體頻率以及雙耳聽力水平的純音聽力測驗。Neramexane的給藥以薄膜衣片的形式進行25mgNeramexane甲磺酸鹽改良釋放片和相配的安慰劑片的給藥。將Neramexane甲磺酸鹽(或安慰劑)的劑量向上逐步增加至75mg的最大日劑量，以25mg的日劑量開始進行一周，然後以一周的間隔以25mg為單位逐步增加劑量。治療開始於研究的第一天的晚上。起始日劑量為每個劑量25mg甲磺酸鹽，睡前服用，服用7天。在第8天，將neramexane甲磺酸鹽的每日劑量增加到50mg，再進行7天(晚上服用兩片，服用7天)。在15天，將患者的劑量增加至75mgneramexane甲磺酸鹽。患者繼續服用13周neramexane(每日一次3片，晚上服用，服用13周)。不能耐受每天75mg量的患者可以在總的預定的治療時間餘下的時間中將甲磺酸鹽的劑量減少25mg至50mg。例如，不能耐受75mg劑量的患者可以退回到50mg的劑量。然後要求患者在總的預定7周治療時間的餘下時間中保持50mg的劑量。該給藥方案如表1所示。表1Neramexane甲磺酸鹽的給藥tableseeoriginaldocumentpage15療效主要結果-以0.25，0.5，1，2和4kHz下的純音聽力水平閾值的平均值計算的左/右耳聽閾值(dB)的基線改變量次要結果-以4，6，8和10kHz下的純音聽閾值的平均值計算的左/右耳的高頻聽力閾值(dB)的基線改變量-純音聽力圖(空氣傳導)上個體頻率(聽閾)的基線改變量-應答數_利克特11點量表上的患者報告結果(0=聽力沒有問題，10=聽力很成問題)-以聽閾值計的聽力損害的改變-無頻率聽力損失40_70dB-嚴重聽力損失>70_95dB-深度聽力損失>95dB數據分析所有的療效分析都是以ITT人數為基礎進行的。所有的用來檢驗主要療效(確證試驗)和次要療效標準的統計檢驗，以及其它所有用於探索性分析的統計檢驗都是在5%的顯著水平下作的雙側假設檢驗。討論與安慰劑組相比，neramexane治療組在主要結果以及次要結果中表現出改善。實施例2來自Neramexane雙盲安慰劑對照試驗的數據在一個雙盲、多中心、隨機、安慰對照平行組的研究中，在患有持久、主觀性、單邊或雙邊性耳鳴的患者中對neramexane的療效進行評估。參加者收到每日兩次的共16周的neramexane甲磺酸鹽(例如50mg，以25mg立即釋放片劑給藥，每天兩次)或安慰劑。在12周固定劑量的治療期之前的4周向上逐步增高劑量期期間，Neramexane甲磺酸鹽以每周12.5或25mg的量向上逐步增高劑量。緊接治療之後的是四周的隨訪期。在純音聽力圖(空氣傳導)上，個體頻率(聽閾)的次要療效分析出人意料地顯示在50mg劑量組16周的治療後，其與安慰劑相比表現出適度的治療效果趨勢。這些令人意外的結果(如圖1所示)表明neramexane可用於聽力損失的治療。氺氺氺氺氺並不是要用本文所述的具體實施方案來對本發明的範圍進行限制。事實上，除本文所述的那些修改之外本發明的各種修改對本領域技術人員而言都是顯而易見的。該類修改落在所附權利要求書的範圍內。本文引用的所有專利、申請、出版物、實驗方法、文獻、和其它材料都被引入本文作為參考。1權利要求1-氨基-烷基環己烷衍生物，或其可藥用鹽在生產預防和/或治療聽力損失的藥物中的用途。2.如權利要求1所述的用途，其中所述的聽力損失選自輕度聽力損失、中度聽力損失、嚴重聽力損失、深度聽力損失、和耳聾。3.如上述任意一項權利要求所述的用途，其中所述的聽力損失選自聲創傷、噪聲誘發的聽力損失、感覺神經性聽力損失、混合性聽力損失、非指定性的聽力損失、耳毒性聽力損失、藥物引起的聽力損失、環境化學藥品誘導的聽力損失、癌症引起的聽力損失、手術引起的聽力損失、輻射誘發的聽力損失、感染引起的聽力損失、突然性(自發性)聽力損失、聽覺處理障礙、和老年性耳聾。4.如上述任意一項權利要求所述的用途，其中所述的1-氨基-烷基環己烷衍生物為neramexane或其可藥用鹽。5.如權利要求4所述的用途，其中所述的1-氨基_烷基環己烷衍生物為neramexane甲磺酸鹽。6.如權利要求5所述的用途，其中所製備的藥物被用於以約5mg至約150mg/天的劑量對neramexane甲磺酸鹽進行給藥。7.如權利要求6所述的用途，其中所製備的藥物被用於以約5mg至約lOOmg/天的劑量對neramexane甲磺酸鹽進行給藥。8.如權利要求7所述的用途，其中所製備的藥物被用於以約5mg至約75mg/天的劑量對neramexane甲磺酸鹽進行給藥。9.如權利要求8所述的用途，其中所製備的藥物被用於以約50mg/天的劑量對neramexane甲磺酸鹽進行給藥。10.如權利要求8所述的用途，其中所製備的藥物被用於以約75mg/天的劑量對neramexane甲磺酸鹽進行給藥。11.如權利要求4至10中任意一項所述的用途，其中所製備的藥物被用於每天一次、每天二次(b.i.d.)、或每天三次地對neramexane或其可藥用鹽進行給藥。12.如權利要求11所述的用途，其中所製備的藥物被用於每天二次地對neramexane或其可藥用鹽進行給藥。13.如權利要求4至12中任意一項所述的用途，其中所述藥物被製備用於以立即釋放的製劑形式提供neramexane或其可藥用鹽。14.如權利要求4至12中任意一項所述的用途，其中所述藥物被製備用於以改良釋放製劑形式提供neramexane或其可藥用鹽。15.1-氨基-烷基環己烷衍生物或其可藥用鹽與已表明在治療與預防聽力損失方面有效的其他藥物組合在生產預防和/或治療聽力損失的藥物中的用途.16.如權利要求15所述的用途，其中所述的1-氨基-烷基環己烷衍生物為neramexane或其可藥用鹽。17.一種預防和/或治療聽力損失的藥物組合物，其包含1-氨基-烷基環己烷衍生物或其可藥用鹽。18.如權利要求17所述的藥物組合物，其進一步包含至少一種可藥用的載體或賦形劑。19.如權利要求17或18所述的藥物組合物，其中所述的聽力損失選自輕度聽力損失、中度聽力損失、嚴重聽力損失、深度聽力損失、和耳聾。20.如權利要求17至19中任意一項所述的藥物組合物，其中所述的聽力損失選自聲創傷、噪聲誘發的聽力損失、感覺神經性聽力損失、混合性聽力損失、非指定性的聽力損失、耳毒性聽力損失、藥物引起的聽力損失、環境化學藥品誘導的聽力損失、癌症引起的聽力損失、手術引起的聽力損失、輻射誘發的聽力損失、感染引起的聽力損失、突然性(自發性)聽力損失、聽覺處理障礙、和老年性耳聾。21.如權利要求17至20中任意一項所述的藥物組合物，其中所述的1-氨基-烷基環己烷衍生物為neramexane或其可藥用鹽。22.如權利要求21所述的藥物組合物，其中所述的1-氨基-烷基環己烷衍生物為neramexane甲石黃酸鹽。23.如權利要求22所述的藥物組合物，其中所述藥物被適宜地包裝以便以約5mg至約150mg/天的劑量進行neramexane甲磺酸鹽的給藥。24.如權利要求23所述的藥物組合物，其中所述藥物被適宜地包裝以便以約5mg至約lOOmg/天的劑量進行neramexane甲磺酸鹽的給藥。25.如權利要求24所述的藥物組合物，其中所述藥物被適宜地包裝以便以約5mg至約75mg/天的劑量進行neramexane甲磺酸鹽的給藥。26.如權利要求25所述的藥物組合物，其中所述藥物被適宜地包裝以便以約50mg/天的劑量進行neramexane甲磺酸鹽的給藥。27.權利要求25所述的藥物組合物，其中所述藥物被適宜地包裝以便以約75mg/天的劑量進行neramexane甲磺酸鹽的給藥。28.如權利要求21至27中任意一項所述的藥物組合物，其中所述藥物被適宜地包裝以便每天一次、每天二次(b.i.d.)、或每天三次地進行neramexane甲磺酸鹽的給藥。29.如權利要求21至28中任意一項所述的藥物組合物，其中將所述的藥物進行適當地包裝以便以立即釋放的製劑形式提供neramexane或其可藥用鹽。30.如權利要求21至28中任意一項所述的藥物組合物，其中將所述的藥物進行適當地包裝以便以改良釋放製劑形式提供neramexane或其可藥用鹽。31.一種藥物組合物，其包含與已表明在治療與預防聽力損失方面有效的其他藥物組合的1-氨基_烷基環己烷衍生物或其可藥用鹽，和任選至少一種可藥用的載體或賦形劑。32.如權利要求31所述的藥物組合物，其中所述的1-氨基-烷基環己烷衍生物為neramexane或其可藥用鹽。33.一種預防和/或治療聽力損失的1-氨基_烷基環己烷衍生物或其可藥用鹽。全文摘要本發明涉及對被診斷為聽力損失的個體的治療，其包含對所述個體施用有效量的1-氨基-烷基環己烷衍生物。文檔編號A61K31/13GK101835469SQ200880106404公開日2010年9月15日申請日期2008年9月10日優先權日2007年9月12日發明者H·克呂熱申請人:莫茨藥物股份兩合公司