具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯並[3,4-e][1,2,4]三氮唑並[1,5-a]嘧啶類化合物的製作方法

2023-05-25 12:42:21

專利名稱：：具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯並[3,4-e][1,2,4]三氮唑並[1,5-a]嘧啶類化合物的製作方法
技術領域：
：本發明專利涉及含氮硫的雜環化合物，特別是涉及一種6H-硫色烯並[3,4-e][l,2,4]三氮唑並[l，5-a]嘧啶系列抗炎、抗真菌合成藥物。
背景技術：
：真菌是一種與宿主細胞有相似結構和生理代謝過程的真核細胞生物，按照真菌引起的感染部位不同，分為淺部菌感染和深部菌感染。淺部真菌感染主要是由各種癬菌引起，如手足癬、頭癬、體癬等，目前常以灰黴菌素、制黴菌素、酮康唑等作為治療藥物。深部真菌感染危害大，甚至危機生命，它主要由致病真菌引起，它包括白色念珠菌、新型隱球菌、麴黴菌、毛黴菌等，這些真菌屬於正常機體內菌群成員，正常情況下不引起疾病，但是，長期大量使用廣譜抗生素、激素和免疫抑制劑等可以導致發病。近年來，深部真菌感染的發病率有逐年上升的趨勢。.由於真菌的生物特性，一般抗真菌藥物往往在破壞真菌細胞同時，又會損傷宿主細胞，再加上耐藥菌株的不斷出現，使得真菌感染疾病的治療陷於兩難之境。截至目前，可應用於臨床的療效好、毒副作用小、安全係數(safetyIndex，LD5/ED95)高的藥物寥寥無幾。兩性黴素B和三唑類氟康唑類藥物也因其毒副作用大而在應用方面受限。因此，開發和探求一種高效低毒、具有治療預防雙重功效的廣譜和窄譜抗真菌活性的新化合物，成為當前一項具有重要意義的研究工作。
發明內容本發明的目的在於彌補上述現有技術中的不足之處，而提供合成方法簡單、效果好的6H-硫色烯並[3,4-e][l,2,4]三氮唑射l,5-a]嘧啶系列抗真菌合成藥物。本發明目標物可以通過如下措施來達到抗炎、抗真菌6H-硫色烯並[3,4-e][l,2，4]三氮唑並[l，5-a]嘧啶類化合物，其特徵在於用通式(I)表示化合物formulaseeoriginaldocumentpage4其中當R卜R2、R3中有一個或兩個為H時，另外兩個或一個分別為R屍X(齒素取代基)、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe2、-NEt2、C3-d。烴基或取代烴基R2=X(卣素取代基)、-OH、Me、-Et、-OMe、-OEt、-CF3、-NMe2、-NEt2、CrCH)烴基或取代烴基R3=X(卣素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、Et、-NMe2、-NBfc、C3-C10烴基或取代烴基fR4二H、d-do的鏈經或環烴、取代的Crdo的鏈烴或環烴、苯塞或取代苯基、雜芳環或取代雜芳環滷素取代基是指氟、氯、溴、碘。6H-硫色烯並[3,4-e][l,2,4]三氮唑並[l,5-a]嘧啶類藥物的合成餘法如下在室-溫下向甲酸乙酯和乙醇鈉的混合溶液中滴加取代硫色滿酮，加完ji保持溫度反應2小時。然後向反應液中加入冷水，分出水層，水層酸化過濾，得到固體取代4-氧代硫色滿-3-甲醛。3-氨基-l，2，4-三氮唑與取代4-氧代硫色滿-3-,醛在乙醇中加熱回流4h。減壓蒸餾除去大部分乙醇，析出固體過濾，收集固體用95%乙醇重結晶，得到固體化合物I。6H-硫色烯並[3，4-el[l，2，4]三氮唑並[l，5-al嘧啶類化合物的合成方法formulaseeoriginaldocumentpage4Rj、R2、R3、R4、Rs定義同上。本發明相比現有技術具有如下優點6H-硫色烯並[3,4-e][l，2，4]三氮唑並[1，5-a]嘧啶類系列化合物是含有氮硫原子的雜環化合物，具有廣泛生物活性。它不但對常見淺表真菌感染具有較好的抑制活性，而且對深部真菌具有良好的殺菌活性。本發明原料常見易得、合成方法簡單、收率較高，有很好的研究價值和應用前景。具體實施例方式下面列舉製備例，結合附表l對本發明加以進一步說明。製備例1附表l中化合物l[6-氟-4-氧代硫色滿-3-甲醛]的製備在攪拌下向38mmo1甲酸乙酯和38mmo1乙醇鈉的40ml甲苯溶液中滴加19mmo16-氟-硫色滿酮的30ml甲苯溶液，溫度控制在10~30°C，加完後繼續攪拌3h。將反應液倒入冰水中，分去有機層，水層用鹽酸調節PH45,析出大量固體，抽濾得固體化合物1。產率85-94%。製備例2附表1中化合物2的製備lOmmol6-氟4-氧代硫色滿-3-甲醛和lOmmol3-氨基-l，2,4-三氮唑在35mL乙醇中加熱回流4h，然後減壓蒸餾，蒸出大部分乙醇後，冷卻析出固體，抽濾得到淡黃色固體2。化合物3，4的製備方法與化合物2的製備方法相同。部分合成化合物的理化常數表如下附表1部分合成化合物的理化常數tableseeoriginaldocumentpage6抑菌試驗本發明6H-硫色烯並[3,4-e][l，2,4]三氮唑並[l，5-a]嘧啶系列藥物通過對10屬、18種18株真菌，採用二倍濃度稀釋法進行體外抑菌實驗，結果見體外抑菌實驗結果表。供試菌株白色念珠菌(C.albicas)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、啤酒酵母菌(C.cecerisiae)、新生隱球菌(C.neoformans)、絮狀表皮癬菌(E.floccosum)、石膏樣毛癬菌(T.gypsoum)、紅色毛癬菌(T.vubrum)、斷髮毛癬菌(T.tonsurans)、石膏樣小孢子菌(M.gypseum)、木黴菌(trichoderum)、黑麴黴菌(A.niger)、灰綠曲菌(A.glaucus)、普通青黴菌(P.commune)、裴氏瓶黴菌(P.pedrosoi)、卡氏枝孢黴菌(C.carionii)、緊密瓶黴菌(P.comaitum)、疣狀瓶黴菌(P.verrcosa)和申克孢子絲菌(S.schenekn》菌液配製將充分發育的供試菌種移至5mL無菌生理鹽水內，搗碎後超聲充分震蕩，去除塊狀不溶物質，混勻，作為原菌液，測試時調整其濃度為106個細胞/mL後使用。供試化合物為附表1中的化合物24。實驗方法供試化合物用適量二甲亞碸溶解，再用無菌蒸餾水稀釋，加入滅過菌的1%(熱)的葡萄糖蛋白陳瓊脂培養基中，樣品濃度為200，100，50，25,12.5,6.25，3.12，1.60mg/mL。接種供試菌以後，置恆溫烘箱培養5-7日以無真菌生長的最高稀釋濃度為最小抑菌濃度MIC。從實驗結果可以看出，6H-硫色烯並[3,4-e][l,2，4]三氮唑並[l,5-a]嘧啶對真菌都有不同程度的抑制活性，其中一些化合物的抗真菌活性與對照品克黴哇相當；有些甚至優於克黴哇的抗真菌活性。總之，本發明涉及到的藥物，都是以苯磺醯氯(或取代苯磺醯氯)作為原料合成出來的，合成反應過程中用到的各種化學試劑都是常見和簡單易得的，反應的收率也比較理想。通過藥理毒理學實驗，表明系列化合物對真菌都有不同程度的抑制活性。本發明化合物廣泛應用於抗真菌和植物病原體真菌領域，有廣闊的研究價值和應用前景。體外抑菌實驗結果表tableseeoriginaldocumentpage8權利要求1.具有抗炎、抗真菌活性的6H-硫色烯並[3，4-e][1，2，4]三氮唑並[1，5-a]嘧啶類化合物；2.根據權利要求1，6H-硫色烯並[3,4-e][l,2，4]三氮唑並[l,5-a]嘧啶類化合物,其特徵在於用通式I表示化合物其中當R!、R2、R3中有一個或兩個為H時，另外兩個或一個分別為R產X(卣素取代基)、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe2、-NEt2、C3-do烴基或取代烴基R2=X(卣素取代基)、-OH、Me、-Et、-OMe、-OEt、-CF3、-NMe2、-NEt2、C3-do烴基或取代烴基R3=X(齒素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、Et、-NMe2、-NEt2、C3-C10烴基或取代烴基R4=H、d-Cu)的鏈烴或環烴、有取代基的d-do的鏈烴或環烴、苯基或取代苯基、雜芳環或取代雜芳環滷素取代基是指氟、氯、溴、碘。3.根據權利要求l,6H-硫色烯並[3,4-e][l,2,4]三氮唑並[l,5-a]嘧啶類化合物的特徵在於具有抗炎、抗真菌、抗植物病原體真菌活性。4.根據權利要求l，6H-硫色烯並[3,4-e][l，2,4]三氮唑並[l,5-a]嘧啶類化合物可用於抗炎、抗真菌、抗植物病原體真菌藥物。全文摘要本發明公開了新的具有抗炎、抗真菌活性的含氮硫的並四環雜環化合物6H-硫色烯並[3，4-e][1，2，4]三氮唑並[1，5-a]嘧啶類化合物。針對現有技術中抗真菌藥物少，毒性大的研發現狀，本發明進行了新的6H-硫色烯並[3，4-e][1，2，4]三氮唑並[1，5-a]嘧啶類化合物的設計合成，並進行了抗真菌實驗，實驗結果表明這一類化合物具有好的抗真菌活性。本發明化合物合成方法簡單，原料易得，合成方法詳見說明書。本發明產品可用於抗炎、抗真菌、抗植物病原體真菌藥物。文檔編號A61K31/519GK101565425SQ20081009396公開日2009年10月28日申請日期2008年4月24日優先權日2008年4月24日發明者楊更亮,馬正月申請人:楊更亮