自封閉組合物的製作方法

2023-05-14 00:01:56

專利名稱：自封閉組合物的製作方法
技術領域：
本公開涉及自封閉植入體，更具體地講，涉及包含第一反應組分和第二反應組分 的自封閉植入體。
背景技術：
傷口閉合裝置，例如吻合釘(staple)和縫合線，被普遍應用在手術中，例如，切除 組織、橫切組織和在組織與器官之間建立連接。更具體地講，提供了包括線形的、環狀的和 彎曲的多種形式的傷口閉合裝置(如手術吻合釘)，用於包括血管、肥胖病、胸廓和婦產科 的各種類型手術中。曾有報導在某些方法中有流體(例如，空氣和血液)滲漏。一個解決辦法包括使 用另外的加強件例(如支撐件(buttress))。支撐件或紗布可應用在吻合釘線上以對吻合 釘線提供加固和/或對脆弱的組織提供加固。在使用過程中，吻合釘或縫合線一般是通過 支撐件被射入或縫入。然而，仍需要補充加固材料的縫合線或吻合釘組合物，由此來減少潛 在的滲漏。

發明內容
本公開的自封閉植入體包括至少一種傷口閉合裝置和加固材料，其中，所述傷口 閉合裝置包括第一反應組分並且所述加固材料包含第二互補反應組分。更具體地講，所述 傷口閉合裝置可包括吻合釘、縫合線、夾子、大頭釘、螺釘、別針、錨、緊固件、護套、分流器、 組織屏障、支撐架(stent)和移植物。所述加固材料可包括帶、氈、支架(scaffold)、片、紗 布、網和支撐件。在一些實施方式中，第一和第二反應組分的至少一種包括自封閉裝置塗層。在其 他實施方式中，第一和第二反應組分的至少一種被選擇性地沉積在自封閉裝置上。第一反應組分和第二反應組分可選自親電子官能團和親核官能團中。更具體地 講，第一反應組分和第二反應組分可包含選自含有琥珀醯亞胺基的聚合物和多官能團伯胺 中的材料。第一反應組分和第二反應組分的相互作用會產生水凝膠。在另一個實施方式中，所述自封閉裝置包括至少一種吻合釘和支撐件，其中，當至 少一種吻合釘和支撐件發生相互作用時，形成水凝膠。吻合釘可進一步包含含有選自含有 琥珀醯亞胺基的聚合物和多官能團伯胺中的材料的塗層。支撐件也可包含選自含有琥珀醯 亞胺基的聚合物和多官能團伯胺中的材料。自封閉裝置可包含天然的以及合成的材料，如聚酯、聚醚酯、聚原酸酯、聚羥基鏈烷酸酯、聚羥基丁酸酯、聚酐、聚胺、聚醯胺酯、聚碳酸酯、矽酮、高分子藥物、天然膠原、衍生 膠原、牛心包、明膠、纖維蛋白、纖維蛋白原、彈性蛋白、角蛋白、白蛋白、羥乙基纖維素、纖維 素、氧化纖維素、羥丙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、殼多糖、殼聚糖、酪蛋白、藻 酸鹽以及其組合。本申請包括一種在原位產生自封閉裝置的方法，其包括下列步驟在組織上設置 支撐件；從吻合器發射至少一個吻合釘；該至少一個吻合釘與所述支撐件接觸；和，引發化 學反應。


下文將參照附圖描述本公開的各種實施方式，其中，圖1為包含吻合釘塗層的手術吻合釘的側面透視圖；圖2為包括加固材料的手術吻合器的側面透視圖；圖3為沿圖2的A-A線的包括吻合釘的手術吻合釘筒的橫截面圖；圖4A為本公開的一個實施方式的透視圖，圖示了吻合釘被射入支撐件進入組織；圖4B為圖4A的局部放大圖；圖5A-5B為圖示本公開的一個實施方式中反應基團為NHS酯基和伯胺的側面透視 圖；圖6A-6B為圖示本公開的一個實施方式中反應基團為碳二亞胺和伯胺的側面透 視圖；圖7A為圖示根據本公開的一個實施方式的側面透視圖；圖7B為圖示根據本公開的另一個實施方式的側面透視圖；以及圖8為根據本公開的另一個實施方式的平面圖。
具體實施例方式本公開涉及一種自封閉醫療植入體。具體地講，所述自封閉植入體包括含有第一 反應組分的傷口閉合裝置和含有第二互補反應組分的加固材料。第一和第二反應組分以未 反應狀態設置在該裝置上或該裝置內。在實施方式中，第一反應組分選擇性地在原位與第 二互補反應組分進行反應。更具體地講，當發生相互作用或物理接觸時，第一組分和第二組 分發生反應。在某些實施方式中，生理液或溶液如水或鹽水(以調整的PH或電離度)可以 幫助引發兩種組分之間的反應。其中使用的術語「組織」包括，但不限於，組織，例如肺、大腸、皮膚、脂肪、筋膜、骨、 肌肉、腱、韌帶、實體器官、腔、導管、淋巴、神經和血管。其中使用的術語「生理液」包括，但不限於，液體，例如血液、血漿、腹膜液、腦脊髓 液、尿、淋巴液、滑液、玻璃體液、唾液、腸胃腔的內含物、膽汁和氣體(例如，CO2)。其中使用的術語「互補」是指第二反應組分經過化學調整以使選擇性地或優先地 與第一反應組分反應。換句話說，單個的兩種組分都是穩定的，但是當它們配對在一起時 (原位)，就會引發化學反應。更具體地說，若不與互補的第二組分接觸，第一組分不會獨立 發生化學變化。一旦在原位發生物理上的接觸，兩種反應組分發生化學變化(例如，形成交 聯聚合物)產生自封閉植入體。
一般來說，自封閉植入體包含含有第一反應組分的加固材料，而傷口閉合裝置包 含第二互補反應組分。圖1-3圖示了本公開的一種實施方式，其包括塗敷有第一反應組分 的吻合釘2 (傷口閉合裝置)，吻合釘2與包含第二互補反應組分的支撐件20 (加固材料) 在原位配對。更具體地講，圖1圖示了塗敷有第一反應組分4的吻合釘2。一般來說，吻合 釘2包括吻合釘腿2a，其間通過吻合釘反向間隔(staple backspan) 2b連接。第一反應組 分是以塗層的形式圖示，但是第一反應組分也可以以其他的形式存在於吻合釘上，包括但 不限於使反應組分複合在聚合物樹脂內、選擇性地施加反應組分的局部儲存庫、或另外將 未反應的第一反應組分包埋在自封閉裝置中。例如可以使用浸塗技術塗敷吻合釘2，但是其 他塗敷方法也是本領域技術人員知曉的並將在後面討論。如圖所示，塗敷了整個吻合釘2， 然而也可以預想到，可以只塗敷吻合釘2的一部分。例如，在某些實施方式中，可以塗敷吻 合釘腿2a，而反向間隔2b保持未塗敷。在另外的實施方式中，可以在設置在吻合釘上的選 擇性表面進行圖案式塗敷以和第二反應組分(和/或組織)進行交聯。也可以預想到不同 排的吻合釘(在手術吻合器中，例如Covdien，North Haven, CT的EndoGIA )可具有不同 的反應組分或者在吻合釘的表面可包括反應組分的不同的圖案。例如，使最裡排的吻合釘 具有較大程度的交聯(與加固材料和/或組織)，而最外排的吻合釘具有較小程度的交聯 (與加固材料和/或組織)將會是有益的。來看圖2-3，多個吻合釘2設置在加載單元30中用於將吻合釘射入到組織中。圖 2顯示支撐件20包含第二互補反應組分。例如，支撐件20是以單個的聚合物層狀片來示 例的，可以理解的是，支撐件並不限於單個層狀片。第二互補反應組分22是以塗層的形式 來示例的，但是第二互補反應組分22可以以其他形式存在於支撐件20上，例如複合在樹脂 裡、在支撐件裡的選擇性交織線/細絲、或選擇性地施加反應組分的局部儲存庫。可以使用 本領域技術人員所知曉的任何技術對支撐件20進行塗敷。如圖所示，塗敷了整個支撐件， 然而也可以預想到，可以只塗敷支撐件20的一部分。例如，在某些實施方式中，支撐件的第 一表面20a可包含反應組分，而第二表面20b不包含反應組分。在另外的實施方式中，支撐 件的第一表面和第二表面都可被塗敷或包含不同的反應組分。例如，可用第二反應組分塗 敷第一表面20a (與第一反應組分反應)，而可用第三反應組分塗敷第二表面20b以選擇性 地與組織表面交聯。加固材料也可具有選擇性地在表面上圖案化的或選擇性地引入/設置 在加固材料中(例如，局部儲存庫)的第二反應塗層。支撐件20與吻合釘筒(staple cartridge) 10相鄰設置(圖2-3)，然而，也可以想 到支撐件20設置在釘砧14上，或者支撐件20可同時設置在吻合釘筒10和釘砧14上。也 可以預想到支撐件20可以預先裝入加載單元30中，在另外的實施方式中，支撐件20可以 在手術室中在植入前附著到加載單元30上。可以使用的集成的支撐件的一個例子為DUET TRS (Covdien, North Haven, CT)，公開在於 2007 年 3 月 6 日提交的第 60/905，532 號美國 臨時專利申請中，其公開的全部內容在此引入作為參考。圖3圖示了在吻合釘袋16中的一排吻合釘2沿「A-A」線的另一視圖。支撐件20 與吻合釘筒表面IOa相鄰設置，使得當吻合釘被發射時，吻合釘腿2a首先穿透支撐件20，然 後刺穿第一組織表面(未示出)，吻合釘腿2a接著穿出第二組織表面(未示出)，在這裡吻 合釘腿2a與釘砧14上的吻合釘槽(未示出)接觸，使吻合釘腿2a彎回到第二組織表面，完 成了如圖4A-4B所示的大體上為「B」形狀的吻合釘的形成。當吻合釘2在原位被射出穿過支撐件時，生理液將第一和第二反應組分混合在一起，引發化學反應，產生自封閉植入體。在幾秒鐘到幾分鐘內，第一反應組分和第二反應組分發生了化學反應，產生自封 閉植入體。一旦未反應的組分在原位發生物理接觸，這兩種組分就混合併形成交聯的聚合 物網絡。體腔中的生理液或水分會幫助兩種反應組分的混合。一旦形成了交聯的聚合物網 絡(水凝膠)，膨脹的水凝膠就封閉任何存在的空隙空間。例如，存在於吻合釘腿上的水凝 膠會膨脹，封閉組織內或支撐件內的任何空隙空間。更具體地講，在圖5所示的一個實施方式中，自封閉植入體75包括具有位於表面 的多個伯胺基的吻合釘80。所述伯胺可以以塗敷的方式或化學附著/沉積官能團的其他方 式存在於裝置80的表面上。加固材料90是以附著在其表面的琥珀醯亞胺基官能團來示例 的。重複一遍，這些官能團可用本公開詳述的各種方式附著在表面或包埋在裝置裡面。一 旦吻合釘80和加固材料90在原位接觸，在給定的大約7 大約10的pH範圍內，在實施方 式中，為大約7. 5 大約9，在包括水、鹽水或其他生理液的水分存在的條件下，兩種反應組 分發生交聯。產生了自封閉裝置75 (圖5B)，其中兩種反應組分使加固材料90和吻合釘80 化學地相互交聯，產生水凝膠。另外地，水凝膠會吸收周圍環境裡的額外液體，封閉周圍區 域裡的任何空隙空間。隨著時間的推移生成的水凝膠會經水解發生降解，釋放出水溶性片 段。自封閉植入體可經過化學修飾以在優選的時間範圍內發生降解，例如，從大約1天至大 約30天。圖6A-6B圖示了與圖5A、5B相似的實施方式，因此所有相似的部分將用相似的標 記(prime mark)標明而只有不同的部分才在下面說明。示例的吻合釘80』具有設置在其 表面上的多官能團伯胺基。示例的加固材料95具有附著在其表面的碳二亞胺官能團。一 旦吻合釘80』和加固材料95在原位接觸，在給定的大約7 大約10的pH範圍內，在實施 方式中，為大約7. 5 大約9，在包括水、鹽水和其他生理液的水分存在的條件下，兩種反應 組分發生交聯。產生了自封閉裝置75』(圖6B)，其中兩種反應組分使加固材料95和吻合 釘80』化學地相互交聯，產生水凝膠。本公開的第一或第二反應組分可包括天然的或合成的多官能團伯胺。其中使用的 術語「多官能團」是指所述伯胺含有至少兩個伯胺基。在一個實施例中，多官能團伯胺可包 括在傷口閉合裝置上的塗層，應該理解的是，可以使用將在後面詳述的多種方法將多官能 團伯胺引入到自封閉植入體中。在另一個實施例中，加固材料整體上包含胺化的葡聚糖支 架，該葡聚糖支架選擇性地與琥珀醯亞胺基功能高分子反應。合適的天然或衍生的伯胺見 於下列材料(包括組織)中，例如膠原、白蛋白、彈性蛋白、多糖如殼聚糖、胺化的葡聚糖、改 性纖維素和透明質酸、含有賴氨酸殘基(包括聚乙二醇化的或大分子單體的形式)的聚賴 氨酸或肽和/或蛋白質、含有精氨酸殘基(包括聚乙二醇化的或大分子單體的形式)的聚 精氨酸或肽和/或蛋白質、含有組氨酸殘基(包括聚乙二醇化的或大分子單體的形式)的 聚組氨酸或肽和/或蛋白質以及其組合。合適的合成胺包括具有伯胺官能性(例如，丙烯 醯胺)的乙烯基單體和其共聚物、賴氨酸改性的聚酯(PLA)、聚乙二醇(PEG)、PEG聚丙二醇、 PEG-共-矽酮以及其組合。其他合適的多官能團胺包括以上列舉的化合物。另外的合適的第一或第二反應組分包括含有琥珀醯亞胺基的功能高分子的材料， 例如N-羥基琥珀醯亞胺酯(NHS)、N-羥基磺基琥珀醯亞胺酯(SNHS)、N-羥乙氧基化的琥 珀醯亞胺酯(ENHS)以及其組合。基於琥珀醯亞胺基的酯對上述多官能團伯胺具有反應性。一般來講，應該理解如果傷口閉合裝置包含NHS酯反應基團，第二互補反應基團包含存在 於表面的多官能團伯胺。在進一步的實施方式中，第一或第二反應組分可以包含親電子官能團，而互補的 第二或第一組分可包含親核官能團。親電子官能團包括上述列舉的含有琥珀醯亞胺基的 聚合物如SNHS和ENHS。親電子基團的另外的非限制性實例包括羰基咪唑、異氰酸酯、乙烯 基碸、馬來醯亞胺和對硝基苯。除了巰基以外，合適的親核官能團包括天然的以及合成的 多官能團伯胺，例如上述列舉的化合物。其他合適的第一和第二親核以及親電子反應組分 以及製備方法公開在美國專利 6，887，974 ；7, 332，566 ；6, 566，406 ；7, 009，034 ；6, 165，201 ； 6，818，018和於2008年7月8日提交的美國專利申請61/078，968中，其主題在此引入作為 參考。用於形成本公開的水凝膠的第一和第二反應組分可具有生物相容性和水溶性的 核基團。這裡使用的「水溶性」是指在水中的溶解度至少為大約Ig/ι。該核基團可為最少 具有三個臂(three arms)的水溶性分子。核基團的臂是指將可交聯官能團連接到多官能 團中心從而引發聚合臂的聚合反應的化學基團的線性鏈。所述多官能團中心和附著臂的結 合可形成核基團。在實施方式中，所述核基團可為水溶性聚合物。可使用的該種聚合物的實例包 括，例如聚醚，例如，聚環氧烷，如聚乙二醇(「PEG」)、聚環氧乙烷(「ΡΕ0」)、聚環氧乙 烷-共-聚環氧丙烷(「ΡΡ0」)、共聚環氧乙烷嵌段或無規共聚物；乙烯基聚合物，如聚乙烯 醇(「PVA」)、聚乙烯基吡咯烷酮(「PVP」)；蛋白質，如聚胺基酸；多糖，如葡聚糖，以及上述 聚合物的衍生物和其組合。在其他實施方式中，多官能團中心可包含多元醇，在實施方式中該多元醇可具有 用於引發能形成核的臂的單體基團的羥基，該核然後可與可交聯基團進行官能作用。根據 所需要的臂的數目，多元醇可具有大約3 大約12個羥基，在實施方式中為大約4 大約 10個羥基。多元醇也可具有其他的保護的或未保護的官能團。合適的多元醇包括甘油、甘露 糖醇、還原糖如山梨糖醇、季戊四醇，和包括六甘油的甘油低聚物，以及其衍生物和其組合。 本領域技術人員會很容易明白，羥基的數目應該相當於多臂核上的臂的數目，即，選擇的特 定的多元醇應該決定生成的多官能團核基團上的臂的數目。在實施方式中，上述的聚合物， 例如聚乙二醇，可通過引發環氧乙烷和多元醇的聚合來形成，由此形成多臂核的臂，該多臂 核可進一步與反應組分進行官能作用。因此水凝膠可由具有第一組官能團的多臂核和具有第二組官能團的低分子量聚 合物來製備。多臂核上的臂的數目可為約3 約12，在實施方式中為約5 約10。例如，多臂核可具有親水性臂，例如，末端為N-羥基琥珀醯亞胺(反應組分)的聚 乙二醇，臂的合併的分子量為大約1，000 大約40，000 ；技術人員會立刻明白在明確表述 的界限內的所有範圍和數值是經慎重考慮的。在一些實施方式中，可能需要使用具有六個 臂或八個臂的多臂核。單個臂的分子量可為大約250 大約5000，在實施方式中，為大約 1000 大約3000，在其他實施方式中為大約1250 大約2500。在一些實施方式中，六臂或八臂聚合物核可與作為第一反應組分的低分子量聚合 物(例如三賴氨酸)反應。該三賴氨酸提供多個用於交聯第二反應組分反應點並且它可 能(不限於特定的作用理論)在收縮或膨脹方面允許相對較小的移動，這種移動可能與相對較大並且更易活動的多臂核有關。因此，可使用其他小分子來代替三賴氨酸，例如，分子 量為大約100 大約5000的分子，在實施方式中為大約300 大約2500，在其他實施方式 中為大約500 大約1500。這些小分子可具有至少約三個官能團，在實施方式中為約3 約16個官能團；普通技術人員應該理解在這些明確表述的數值內的所有範圍和數值是是 經慎重考慮的。在某些情況下可使用二賴氨酸和/或四賴氨酸作為低分子量前體。在一些實施方式中，自封閉裝置可另外包括pH活化劑。pH活化劑在暴露於含水的 環境後會使PH產生局部變化以加速或引發水凝膠的形成。例如，PH活化劑可包括固體硼 酸鹽晶體，如Na2B4O7 · IOH2O,但也可使用其它的鹽基材料或別的材料。可供選擇地，可使用 例如，硼酸鈉和碳酸氫鈉等的PH改變劑。可使用多種方法將pH活化劑/改變劑加入到裝 置中，這些方法包括但不限於塗敷法、複合在裝置中、塗覆作為粘合劑層、沿裝置施加局部 儲存庫等。圖7A-7B圖示了本公開的兩種實施方式，兩種組分已經反應產生了自封閉裝置。 更具體地講，圖7A圖示了含有第一反應組分的傷口閉合裝置50 (吻合釘)，射入經過包含 第二反應組分的加固材料60中。圖7A圖示了自封閉裝置的一種實施方式，導致在吻合釘 50和支撐件60之間形成水凝膠70。一旦兩種反應組分被混合，在第一和第二反應組分發 生物理接觸的鄰近區域中就形成交聯結構。該新的交聯結構可通過形成的水凝膠的存在來 示例。在一些實施方式中在衰弱的或損壞的組織中，水凝膠70會封閉周圍區域中的任何剩 餘空間。另外，水凝膠可為空間填充物並可以通過調整以使在特定位置優先地膨脹。例如， 與8-臂的PEG水凝膠(顯示較小的膨脹)相比，具有較大膨脹特性的水凝膠，例如4-臂的 PEG水凝膠，可以優先地設置在自封閉裝置中以吸收增加的液體。隨著時間推移，水凝膠會 吸收周圍組織中的另外的液體。圖7B圖示了另一種實施方式，其中吻合釘腿IOOa顯示出比支撐件120更加膨脹。 在這兩種實施方式中，水凝膠形成在與吻合釘腿最接近的並大體與之同心的區域，並且會 在吻合釘腿和加固材料的界面重疊。根據選擇的用於第一和第二反應組分的材料，或者加 固材料或者傷口閉合裝置會顯示出不同的和變化程度的膨脹(包括負膨脹)或液體吸收。 具有不同的或變化程度的膨脹的材料的實例公開在於2007年3月5日提交的美國臨時專 利申請11/714，028中，其全部公開內容在此引入作為參考。例如，內部的或近側的吻合釘 排會比外部的或遠側的吻合釘排更加膨脹，在更接近傷口的地方更加起到止血作用。也可 以預想到加固材料在某些位置會優先地膨脹。如圖7A-7B所示，(第一反應組分和第二反應組分的)化學反應包括水凝膠的形 成。其中使用的術語水凝膠包括吸收溶劑(例如水)、進行快速的膨脹而沒有明顯的溶解並 且保持能進行可逆變形的三維網狀結構的材料。水凝膠傳統上為水膨脹的交聯的聚合物結 構，該結構或者包括共價鍵、離子交聯、纏結的物理交聯、締合結合(如氫鍵結合或強範德 華相互作用)，或者包括兩個或多個高分子鏈的微晶。交聯表示在水凝膠結構內可為碳原子 的結合點，但交聯也可為小的化學橋。交聯也可為由於範德華力或水凝膠鍵形成的凝聚體 的高分子鏈的締合。水凝膠也包括可為永久或半永久的物理纏結的交聯，或形成微晶的有 序的鏈。水凝膠可為均聚物水凝膠、共聚物水凝膠(通過兩種或更多種單體單元的交聯來 製備，其中一種單體單元必須為親水性的)、多聚物水凝膠(通過三種或更多種共聚單體來製備)、或互穿聚合物水凝膠(通過製備第一網絡結構然後將其在單體中膨脹的方法來制 備)(生物材料科學(Biomaterial Science) 2ndedition, 2004，100-107 頁)。在本公開的一些實施方式中，可以使用構成「智能水凝膠(smart hydrogels) 」的 材料。智能水凝膠包括根據外部環境(例如身體)來決定其膨脹行為的材料。例如，水凝 膠可根據包括但不限於PH、溫度、離子強度、酶或化學反應、和電或磁的刺激的因素進行膨 脹(或收縮)。智能水凝膠對刺激的快速反應能力很容易地使水凝膠在藥物遞送方面得到 應用。在另外的實施方式中，第一反應組分可以以在裝置上確定的儲存庫或引入到裝置 的間隙中的方式存在以使其選擇性地與第二互補反應組分反應。如圖8所示，編織網200 包含沿網表面存在於確定的間隙210中的第一反應組分，例如，琥珀醯亞胺基官能團。琥珀 醯基亞胺基官能團可被編織在網中、沉積在網的特定的間隙中或被引入其中。與網200相 互作用的大頭釘300上塗敷有第二反應組分，例如賴氨酸殘基。當大頭釘300被射入通過 網200時，其使網200固定到組織400上，第一反應組分和第二反應組分相互作用，沿著網 200產生封閉區域，這有助於將網200固定在適當的位置。在另一個實施例中，加固材料或傷口閉合裝置可包含填充有特定的反應基團的儲 存庫(Cbpot)或儲存池(reservoir)。例如，可以使用微粒塗層形成儲存池或者在自封閉植 入體的表面上形成含有濃縮量的反應組分的區域。在另一個實施例中，可以通過在裝置內 製造出空隙或空白空間，然後可在空隙或空白空間中填入反應組分來產生儲存庫。該空隙 可為開孔或閉孔格柵結構。製造方法包括例如機械切割(如雷射切割)、凍幹、微粒浙濾、 壓膜、析相、氣體起泡(例如，內發泡劑，如CO2)的方法，或使用成孔劑(porogen)(例如，鹽 粒子)。可以使用例如注塑或包括上述列舉的標準塗敷技術的方法將反應組分填充到空隙 中。本公開的自封閉植入體既包括固體結構又包括多孔結構。多孔結構可為開孔泡沫 體或閉孔泡沫體，使用本領域技術人員所熟知的技術製備。多孔結構包括但不限於編織物， 例如網、氈、移植物和包括凍幹泡沫和支架的泡沫。另外植入體可被構建為至少一層。在一 些實施方式中，植入體可包括多層結構，例如泡沫體或膜。多層結構的一個非限制性的例子 包括進一步包含抗粘合塗層的編織手術網。在其他實施方式中，本公開的植入體可進一步 塗敷塗層來提高例如潤滑性、醫生操作性、可溼性和組織整合等的性能特性。例如，加固材 料可塗敷有水溶性層，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。因為PVP能夠(在幾秒到幾分鐘內)溶 解可以釋放到周圍區域內的反應組分，所以產生自封閉植入體。在另一個實施例中，使用塗敷有作為第一反應組分的SNHS酯聚合物的吻合釘可 以把膠原支撐件(加固材料)施加到肺組織中。在這個實施方式中，第一反應組分除了與 肺組織反應以外還選擇性地與膠原支撐件(所述膠原含有多官能團伯胺)相互作用。應該 指出的是由於肺組織也包含多官能團伯胺，肺組織也選擇性地與吻合釘相互作用。在以下的描述中，其中使用的術語「可生物降解」定義為包括可生物吸收和生物再 吸收的材料。可生物降解，是指所述材料在身體條件下(例如，酶促降解或水解)分解、或 失去結構的完整性或在身體中在生理條件下瓦解(物理地或化學地)使得降解產物被身體 排洩或吸收。除了反應組分以外，用於構建自封閉植入體的其他材料可包括可生物降解的材料，例如合成的以及天然的材料。例如，圖1所示的加固材料可包括乙交酯、TMC、進一步塗 敷有反應組分的二噁烷酮共聚物，應該理解所述加固材料不限於特定的聚合物或共聚物。 合適的合成的可生物降解的材料包括例如由丙交酯、乙交酯、己內酯、戊內酯、碳酸酯(例 如三亞甲基碳酸酯、四亞甲基碳酸酯等)、二噁烷酮(例如，1,4- 二噁烷酮)、δ -戊內酯、二 氧雜環庚酮(diox印anone)(例如1，4_ 二氧雜環庚-2-酮和1，5- 二氧雜環庚-2-酮)、乙 二醇、環氧乙烷、酯醯胺、Y -羥基戊酸酯、β -羥基丙酸酯、α -羥基酸、羥基丁酸酯、聚原酸 酯、羥基鏈烷酸酯、酪氨酸碳酸酯、聚醯亞胺碳酸酯、聚亞氨基碳酸酯例如聚(雙酚A-亞氨 基碳酸酯)和聚(氫醌_亞氨基碳酸酯)、聚氨酯、聚酐、高分子藥物(例如，聚二氟苯水楊 酸(polydiflimisol)、聚阿司匹林和蛋白質治療劑)及其共聚物和其組合製備的聚合物。上面提及的高分子藥物可包括其中主鏈含有高分子藥物的聚合物，或可選擇地， 高分子藥物可包括其中側基或側鏈含有高分子藥物的聚合物。在一個實施例中，加固材料 (例如支撐件)可包含抗炎組合物(如聚阿司匹林)的擠塑薄膜。可降解高分子藥物還可 包括包括但不限於聚酐、聚酯、聚醚酯、聚胺、聚醯胺酯以及其組合的聚合物。也可使用天然聚合物來構建本公開的自封閉植入體，包括但不限於，膠原、聚(氨 基酸)、多糖如纖維素(包括羧甲基纖維素)、葡聚糖、殼多糖、殼聚糖、藻酸鹽和葡糖胺基聚 糖、透明質酸、腸線以及其共聚物和其組合。其中使用的膠原包括天然膠原，例如動物衍生 的膠原，或合成的膠原，如重組膠原。本公開也可包括蛋白質，例如彈性蛋白、白蛋白、酪蛋 白。另外地，天然材料包括上述列舉的材料的化學改性，例如重組、胺化、磺化和羧化的聚合 物類似物。在某些應用中，可優選具有至少一種加固材料和包含不能生物降解材料的傷口閉 合裝置。在一個非限制性的例子中，可優選具有不能生物降解的傷口閉合裝置。合適的材 料包括氟化聚合物(例如氟代乙烯、氟代丙烯、氟代PEG)、聚烯烴(例如聚乙烯)、聚酯(例 如聚對苯二甲酸乙二酯(PET))、尼龍、聚醯胺、聚氨酯、矽酮、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、 聚丁酯、聚乙二醇、聚芳醚酮及其共聚物和其組合。另外地，不能生物降解的聚合物和單體 可相互結合併且還可與各種可生物降解聚合物和單體結合以產生自封閉植入體。在某些實施方式中，根據本公開的自封閉植入體可至少部分地使用形狀記憶聚合 物來構建。形狀記憶聚合物是指具有從變形狀態(暫時形狀)恢復到其起始狀態(永久形 狀)的能力的智能材料，這種恢復是由於外部刺激(例如溫度、電流、光、PH等)引起的。用 於製備形狀記憶聚合物的硬部分和軟部分的合適的聚合物包括聚己酸內酯、二噁烷酮、丙 交酯、乙交酯、聚丙烯酸酯、聚醯胺、聚矽氧烷、聚氨酯、聚醚醯胺、聚氨酯/脲、聚醚酯、和氨 基甲酸乙酯/丁二烯共聚物及其組合。在另外的實施方式中，傷口閉合裝置(例如吻合釘或縫合線)可至少包含金屬或 金屬合金。合適的金屬和金屬合金可選自鈦、鎳鈦、鋼、鎂基合金、錳基合金以及其組合中。 本公開的金屬或金屬合金可另外地具有形狀記憶特性，或選擇性的可以是可生物降解的。在一些患病的人群中，某些組織會不如其他組織有彈性。例如，若患者為糖尿病人 或曾接受過化療治療，他們的組織與健康人的相比彈性較差。組織的彈性反應和加固材料 會隨著吻合釘的大小、組織特性和所選擇的加固材料而變化。小孔會存在於支撐件和潛在 地同心圍繞吻合釘腿的區域的組織中。本公開的一些實施方式幫助封閉這些小孔，這會防 止液體滲漏。本公開的實施方式也會增加組織中加固材料的穩定性。在其他實施方式中，自封閉裝置可用作止血鉗，促進血液凝固或幫助促進血液分級凝固(clotting cascade) 0可以使用多種方法將第一和第二反應組分塗覆到植入體上或引入其中。在一種實 施方式中，傷口閉合材料和/或加固材料可包括以塗層形式存在的反應組分。塗敷醫療植 入體的方法為本領域技術人員所熟知並且包括但不限於噴霧法(例如超聲波或電噴射)、 刷塗法、浸塗法、滴塗法、溶劑蒸發法、雷射和噴墨印刷法等。塗層組合物可以為溶液、分散 體、乳液或其他任何的均相或異相混合物的形式。另外地，可以使用溶劑將塗層塗覆到植入 體上。合適的溶劑為本領域技術人員所熟知的包括極性和非極性的溶劑。也可以使用其他的方法將第一和第二反應組分引入到所述裝置中，例如，反應組 分可以被包埋或複合在樹脂內。例如，多官能團伯胺可被複合在聚酯內並被擠出(或共擠 出)形成植入體(例如纖維)。另外地，該種纖維可以和其他纖維編織或交織形成多絲植 入體(例如編織的縫合線或者網)。多個細絲可使用本領域技術人員所熟知的任何技術結 合，例如混合、絞合、編織、交織、纏結和針織。例如，多個細絲可簡單地結合形成紗。作為另 一個實施例，可對多個細絲進行編織。如上所述，本公開的自封閉植入體包括至少一種加固材料和一種傷口閉合裝置。 示例性的加固材料包括，但不限於，加固裝置如紗布、支撐件、片、支架、帶、氈和網(包括生 物和合成的網)。本公開的合適的傷口閉合裝置包括但不限於吻合釘、縫合線、夾子、大頭 釘、螺釘、別針、錨、緊固件、護套、分流器、組織屏障、支撐架和移植物。本公開的自封閉植入 體可包括包含上述列舉的可生物降解的和不能生物降解的材料。另外地，植入體的任何部分可包含生物學上可接受的添加劑，例如催化劑、緩衝 鹽、鹽、無機填料、增塑劑、抗氧劑、染料、顏料、影像增強劑(MRI，CT，X射線和螢光造影劑)、 稀釋劑、生物活性劑(如藥物和藥劑)，以及其組合，這些添加劑可以塗敷在植入體上或浸 漬在所述材料裡。在一些實施方式中，包含染料或顏料的可視劑可用於提高手術過程中的可視度， 包括顯影液體流經或環繞裝置的情況。可視劑可選自各種適合用於可植入的醫療裝置中的 任何無毒的有色物質，例如FD&C BLUE(#1,2#,#3和#6)、曙紅、亞甲藍、靛青綠、或通常見於 合成縫合線的有色染料。在實施方式中，例如綠色或藍色的顏色可以是希望的並且在血液 存在的條件下或在粉紅或白色的組織背景下具有較好的可視度。然而，當下面組織為白色 時紅色染料是合適的。可視劑可存在於反應組分中，或另外選擇性地被引入加固材料或傷口閉合裝置 中。有色物質可以或不可以與水凝膠進行化學結合。在實施方式中可視劑可存在的量為小 於大約1 %重量/體積，在其他實施方式中小於大約0. 01 %重量/體積，以及在其他實施方 式中小於大約0. 001%重量/體積濃度。可引入到植入體中的藥劑包括抗微生物劑、抗病毒劑、抗真菌劑等。其中使用的 抗微生物劑定義為通過其自身或通過協助身體(免疫系統)來幫助身體消滅或抵抗可 致病(引起疾病)的微生物。術語「抗微生物劑」包括抗生素、群體感應阻斷劑(quorum sensing blocker)、表面活性劑、金屬離子、抗微生物蛋白質和肽、抗微生物多糖、防腐劑、 消毒劑、抗病毒劑、抗真菌劑、群體感應阻斷劑及其組合。與本公開可以組合的合適的防腐 劑和消毒劑的例子包括六氯酚、陽離子雙胍(如雙氯苯雙胍己烷(25chl0r0hexadine)和 cyclohexidine)、碘和碘遞體(如聚維酮碘)、滷素取代的酚化合物(如PCMX(例如對氯間二甲酚))、呋喃醫用製品(如呋喃妥因(nitrofurantion)和呋喃西林(nitrofurazone))、 甲胺、醛(如戊二醛和甲醛)、醇及其組合等。在一些實施方式中，抗微生物劑中的至少一種 可為防腐劑，例如三氯生(triclosan)。可與本公開結合的抗生素的種類包括四環素(如二甲胺四環素)、利福黴素(如利 福平)、大環內酯(如紅黴素)、盤尼西林(如萘夫西林)、頭孢菌素(如頭孢唑啉)、β _內 醯胺抗生素(如亞胺培南和氨曲南)、氨基糖苷(如慶大黴素和TOBRAMYCIN )、氯黴 素、磺醯胺(如磺胺甲噁唑)、糖肽(如萬古黴素)、喹諾酮(如環丙沙星)、夫西地酸、甲氧 苄氨嘧啶、甲硝唑、克林黴素、莫匹羅星、多烯(如兩性黴素B)、唑系(如氟康唑)和β-內 醯胺抑制劑(如舒巴坦)。可以加入的其他的抗微生物劑包括，例如，抗微生物肽和/或蛋 白質、抗微生物多糖、群體感應阻斷劑(例如，溴化呋喃酮)、抗病毒劑、金屬離子(如離子銀 和離子銀鏡)、表面活性劑、化療劑、端粒末端轉移酶抑制劑、包括5-環單體的其他環狀單 體、米託蒽醌等。在一些實施方式中，可使用的合適的生物活性劑包括色料、染料、保存劑、蛋白質 和肽製劑、抗生素和納米體、蛋白質治療劑、多糖(如透明質酸)、外源凝集素、類脂、益生 菌(probiotics)、成血管劑、抗血栓形成劑、抗凝血劑、凝血劑、止痛藥、麻醉劑、傷口修復 劑、化療劑、生物製劑、抗炎劑、抗增生劑、診斷劑、退熱劑、消炎劑和止痛劑、血管擴張劑、抗 高血壓和抗心律失常劑、降血壓劑、止咳劑、抗瘤劑、局部麻醉劑、激素製劑、抗哮喘劑和抗 過敏劑、抗組織胺劑、抗凝劑、鎮痙藥、腦循環和代謝改進劑、抗抑鬱藥和抗焦慮藥、維生素D 製劑、降血糖劑、抗潰瘍劑、安眠藥、抗生素藥、抗真菌劑、鎮定劑、支氣管擴張劑、抗病毒劑、 排尿劑、溴化的或滷化的呋喃酮等以及其組合。在一些實施方式中，可以使用高分子藥物(所述化合物的高分子形式例如，高分 子抗體、高分子防腐劑、高分子化療劑、高分子抗增生劑、高分子防腐劑、高分子非留體抗炎 藥(NSAIDS)等)和其組合。在某些實施方式中，本公開的植入體可以含有合適的藥劑，如病毒和細胞、肽、多 肽和蛋白質、類似物、突變蛋白質，和其活性片段，例如，免疫球蛋白、抗體(單克隆和多克 隆)、細胞因子(例如，淋巴因子、單核因子、趨化因子)、凝血因子、造血因子、白細胞介素 (IL-2、IL-3、IL-4、IL-6)、幹擾素(β-IFN、α-IFN禾口 Y-IFN)、紅細胞生成素、核酸酶、腫瘤 壞死因子、集落刺激因子(例如，GCSF、GM-CSF、MCSF)、胰島素、抗腫瘤製劑、腫瘤抑制基因、 血蛋白、促性腺激素(例如，FSH、LH、CG等)、激素和激素類似物(例如，生長激素)、疫苗 (例如，腫瘤、細菌和病毒抗原)、生長激素抑制素、抗原、凝血因子、生長因子、蛋白抑制劑、 蛋白拮抗劑和蛋白激動劑、核酸(例如反義分子、DNA、RNA、寡核苷酸、多核苷酸和核酶)、病 毒顆粒及其組合。應該理解可以調整根據本公開的植入體的降解機制以提供特定的釋放 率，其中某種材料的降解可對應於生物活性劑的流出或釋放。把上述生物活性劑和本公開的各種材料進行結合的方法是本領域的技術人員所 熟知的並且包括但不限於混合、摻合、複合、噴霧、芯吸、溶劑蒸發、浸塗、刷塗、蒸汽沉積、共 擠、毛細管芯吸、薄膜鑄塑、膜塑等。另外地，可以使用溶劑將各種製劑引入到植入體中，合 適的溶劑包括但不限於極性或非極性溶劑，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇；氯化烴(例如二氯 甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷)；和脂族烴(例如己烷、庚烷和乙酸乙酯)。引入到本公開的植入體上的生物活性劑可具有多種釋放特徵包括但不限於零順序、第一順序、第二順序釋放特徵和其組合。對各種材料進行改性使其更具有疏水性或親水 性以獲得所需的生物活性劑的釋放效果也屬於本領域技術人員知曉的範圍。如上所述，可 以對生物活性劑和各種材料都進行改變來獲得特定的釋放機制以使與植入體和組織的結
合相一致。—旦構建了植入體，可以使用本領域技術人員所熟知的任何方法進行滅菌，包括 但不限於使用環氧乙烷、電子束(e-beam)、Y -輻射、熱壓滅菌、等離子滅菌等方法。應該能夠理解，可對此處公開的實施方式進行多種修改。因此，以上說明不應認為 是限制，而僅僅是優選的實施方式的說明。本領域的技術人員將能夠預想到在本公開的範 圍和實質內的其他修改。這些修改和變化屬於下述權利要求的範圍。
權利要求
一種自封閉植入體，其包括至少一種傷口閉合裝置和加固材料，其中，所述傷口閉合裝置包含第一反應組分，並且所述加固材料包含第二互補反應組分。
2.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述傷口閉合裝置選自吻合釘、縫合 線、夾子、大頭釘、螺釘、別針、錨、緊固件、護套、分流器、組織屏障、支撐架和移植物中。
3.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述加固材料選自帶、氈、支架、片、紗 布、網和支撐件中。
4.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述第一和第二反應組分中的至少一 種包含塗層。
5.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述第一和第二反應組分中的至少一 種被選擇性地沉積在所述傷口閉合裝置上。
6.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述第一反應組分選自親電子官能團 和親核官能團中。
7.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述第一反應組分包含選自含有琥珀 醯亞胺基的聚合物和多官能團伯胺中的材料。
8.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述第二反應組分選自親電子官能團 和親核官能團中。
9.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述第二反應組分包含選自含有琥珀 醯亞胺基的聚合物和多官能團伯胺中的材料。
10.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，該自封閉植入體包含選自聚酯、聚醚 酯、聚原酸酯、聚羥基鏈烷酸酯、聚羥基丁酸酯、聚酐、聚胺、聚醯胺酯、聚碳酸酯、矽酮及其 組合中的合成材料。
11.根據權利要求10所述的自封閉植入體，其中，所述聚酯選自聚丙交酯、聚乙交酯、 三亞甲基碳酸酯、聚二噁烷酮、聚己內酯、聚丁酯及其組合中。
12.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，該自封閉植入體包含選自天然膠原、 衍生膠原、牛心包、明膠、纖維蛋白、纖維蛋白原、彈性蛋白、角蛋白、白蛋白、羥乙基纖維素、 纖維素、氧化纖維素、羥丙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、殼多糖、殼聚糖、酪蛋 白、藻酸鹽及其組合中的天然材料。
13.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，該自封閉植入體包含高分子藥物。
14.根據權利要求13所述的自封閉植入體，其中，所述高分子藥物選自聚酐、聚酯、聚 醚酯、聚胺、聚醯胺酯及其組合中。
15.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述第一反應組分與第二反應組分相 互作用產生水凝膠。
16.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述第一反應組分與第二反應組分以 未反應狀態設置在所述傷口閉合裝置和加固材料上。
17.根據權利要求1所述的自封閉植入體，其中，所述第一反應組分與第二反應組分以 未反應狀態設置在所述傷口閉合裝置和加固材料中。
18.—種自封閉植入體，其包括至少一種吻合釘和支撐件，其中，當所述至少一種吻合釘和支撐件相互作用時，形成水凝膠。
19.根據權利要求18所述的自封閉植入體，其中，所述吻合釘和支撐件中的至少一種 進一步包含選自含有琥珀醯亞胺基的聚合物和多官能團伯胺中的材料。
20.根據權利要求18所述的自封閉植入體，其中，該自封閉植入體進一步包含選自親 電子官能團和親核官能團中的至少一種反應組分。
21.一種包括下列步驟的方法在組織上設置包含第一反應組分的支撐件；從吻合器中發射至少一個包含第二互補反應組分的吻合釘，該至少一個吻合釘與所述 支撐件接觸；以及引發化學反應。
22.根據權利要求21所述的方法，其中，或者第一反應組分或者第二互補反應組分包 含高分子藥物。
23.根據權利要求21所述的方法，其中，或者第一反應組分或者第二互補反應組分包 含藥劑。
24.一種包括下列步驟的方法在組織上設置包含第一反應組分的支撐件；從吻合器中發射至少一個包含第二互補反應組分的吻合釘，該至少一個吻合釘與所述 支撐件接觸；以及形成水凝膠。
全文摘要
具有傷口閉合裝置和加固材料的醫療裝置在原位反應以產生自封閉植入體。
文檔編號A61B17/03GK101933824SQ20101021819
公開日2011年1月5日 申請日期2010年6月29日 優先權日2009年6月29日
發明者喬舒亞·施託佩克 申請人:Tyco醫療健康集團