一種治療腦血栓的藥物組合物及其製備方法與流程
2023-05-14 02:50:56
本發明屬於中藥技術領域，尤其涉及一種治療腦血栓的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
腦血栓祖國醫學稱為腦中風或腦卒中。據近年來調查統計表明，大約有75% 存活的患者均遺留不同程度的偏癱。該病多發於老年，多由氣血虛衰、勞逸失度、飲食失節，導致痰濁內生、氣滯血癬、脈絡阻塞而發病。目前腦血栓治療均以 「益 氣活血、化瘀通絡、豁痰開竅」為主，但效果不佳。
麥飯石：為中酸性火成巖類巖石石英二長斑巖。【性狀】性狀鑑別 本品呈不規則團塊狀或塊狀，由大小不等、顏色不同的顆粒聚集而成，略似麥飯糰。有斑點狀花紋，呈灰白、淡褐肉紅、黃白、黑等色。表面粗糙不平。體較重，質疏鬆程度不同，砸碎後，斷面不整齊，可見小鱗片分布於其間，並呈閃星樣光澤，其他斑點的光澤不明顯。氣微或近於無，味淡。【化學成分】中華麥飯石主要成分有二氧化矽(SiO2)，氧化鋁(Al2O3)，氧化鐵(Fe2O3),氧化亞鐵（FeO），氧化鎂（MgO），氧化鈣（CaO），氧化鈉（Na2O），氧化鉀（K2O），二氧化鈦（TiO2）,五氧化二磷（P2O5），氧化錳（MnO）,二氧化碳（CO2），以及氟、硫、鎳、鋯、鍶、鋇、鈷、鉻、釔、鈧、釩、銅、鋅、鈾、釷等微量元素。【藥理作用】1.北票麥飯石粉浸泡的鎘溶液、鉛溶液、三氧化二砷溶液、汞溶液比不用北票麥飯石浸泡的各溶液的小鼠死亡率分別由 100%降至10%、90%降至0%、100%降至70%。2.用過濾法或靜置法表明北票麥飯石對大腸桿菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌、白色念珠菌、綠濃桿菌均有較好的吸附作用。3.中華麥飯石水煎液(1:20)0.3ml/10g灌胃，每日1次，連續14天，可使小鼠體重較實驗前平均增長96.75%，為對照組平均增重約1.49倍。4.中華麥飯石(生或煅)水煎液(1:20)或煅中華麥飯石混懸液0.2ml/10g灌胃，每日1次，連服10天，均顯著延長在常壓缺氧下小鼠的存活時間；水煎液(1：10)0.2ml/10g灌胃，每日1次，連服3天，顯著延長小鼠遊泳時間。5.100%水煎液(相當原藥30g/kg)小鼠尾靜脈注射，72小時後均無1例死亡。【性味】甘；溫；無毒。【歸經】肝；胃；腎經。【功能主治】解毒散結；去腐生肌；除寒祛溼；益肝健胃；活血化瘀；利尿化石；延年益壽。主癰疽發背；痤瘡；溼疹；腳氣；痱子；手指皸裂；黃褐斑；牙痛；口腔潰瘍；風溼痺痛；腰背痛；慢性肝炎；胃炎；痢疾；糖尿病；神經衰弱；外傷紅腫；高血壓；老年性血管硬化；腫瘤；尿路結石。【摘錄】《中華本草》。
苦石蓮：為豆科植物喙莢雲實的種子。8-9月間採成熟果實，敲破，除去果殼，取出種子，曬乾。【性狀】性狀鑑別 種子呈橢圓形，兩端鈍圓，長1.2-2.2cm，直徑0.7-1.2cm。表面烏黑色，有光澤，有時可見橫環紋或橫裂紋。基部有珠柄殘基，其旁為小圓形的合點。質堅硬，極難破開。種皮厚約1mm，內表面灰黃色，平滑而有光澤，除去種皮後，內為2片棕色肥厚的子葉，富油質，中央有空隙。氣微弱，味極苦。【性味】苦；涼寒；無毒。【歸經】心；脾；腎經。【功能主治】清熱化溼，散瘀止痛。主風熱感冒，痢疾淋濁，噦逆，癰腫，瘡癬，跌打損傷，毒蛇咬傷。【摘錄】《中華本草》。
南蛇簕：豆科雲實屬植物喙莢雲實Caesalpinia minax Hance，以根、莖、葉和種子入藥。全年採根及莖、葉，洗淨切片，曬乾。秋季採果，取出種子曬乾。
【性味】根、莖、葉：苦，涼。【功能主治】根、莖、葉：清熱解暑，消腫，止痛，止癢。用於感冒發熱，風溼性關節炎；外用治跌打損傷，骨折，瘡瘍腫毒，皮膚搔癢，毒蛇咬傷。【摘錄】《全國中草藥彙編》。
藏茴香：為傘形科植物葛縷子的果實7-8月割取將成熟果實的全株，曬乾，打下種子，去其雜質，備用。【原形態】二年生或多年生草本，高30-80cm。全株無毛。根圓柱形，肉質，長10-25cm，徑5-10mm。莖上部分枝。其生葉及莖下部葉的葉柄與葉片近等長，或略短於葉片，二至三回羽狀深裂，葉片輪廓長圓狀披針形，長5-15cm，寬2-3cm，末回裂片線形或線狀披針形，長3-5mm，寬約1-3cm，具寬葉鞘，邊緣膜質，白色或粉紅色。復傘形花序頂生或側生；總花梗長5-8cm；無總苞片，稀1-3，線形；傘輻5-10，長1-4cm；無小總苞片，偶有1-3，線形；小傘形花序有花5-15，花雜性，無萼齒，花瓣白色，或帶淡紅色；花柱長約為花柱基的2倍。果實長卵形，長4-5mm，寬2-2.5mm，成熟後黃褐色，果稜明顯，每稜槽內有油管1，合生面2。花、果期5-8月。【化學成分】果實含揮髮油，主要成分有葛縷酮（carvone)，檸檬烯（limonene)，二氫葛縷酮（dihydrocarvone)，D-二氫香葦醇（D-dihydrocarveol)，L-異二氫香葦二醇（L-isodihydrocarvediol)，D-紫蘇醛（D-perillaldehylde)，D-二氫蒎腦（D-dihydropinol)，脂肪油中含棕櫚酸（palmitic acid)，油酸（lieic acid)，亞油酸（linoleic acid)[1]。根含鐮葉芹醇酮（falcarinoloen)，油酸（oleic acid)，鐮吉芹二酮（fal-carinione).花的揮髮油主要含α-蒎烯（α-pinene)，3-蒈烯（3-carene）。【藥理作用】1.平喘作用：GONG蒿子油成葛縷子油(Carawayoil)主要含d-葛縷酮，有平喘作用(豚鼠組織胺法)；對小鼠有鎮咳作用(氨水法)，但對電刺激貓喉上神經引起的咳嗽則無效，故對咳嗽中樞並無作用。
2.抗菌作用：葛縷子油在體外無抑菌作用，但也有報告，葛縷酮在體外對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌有抑菌作用；並有某些抗真菌作用，高濃度(1∶1000以上)能殺牛肝蛭蟲。3.對胃腸道作用：葛縷子油有健胃、驅風作用，葛縷酮口服對兔小腸有興奮作用。4.其他作用：葛縷酮予大鼠口服，可增加尿中維生素 C的排洩雖，此乃由於維生素C存肝臟中的生成增加(葛縷酮並非維生素 C的前身)。單獨給予葛縷酮，對大鼠尿中葡萄糖醛酸約的排出量並無顯著影響：如同時腹腔注射葡萄糖醛酸類製劑，則尿中葡萄糊醛酸及維生素Ｃ較對照組皆有顯著增加，因此葛縷酮可能促進葡萄糖在肝中形成維生素C。維生素 C與肝臟中凝血酶元的生成有一定關係，長期給予大鼠葛縷酮，可對抗香豆精類引起的出血。此外，種子提取物給兔灌胃有利尿作用，尿中氯化物的排洩增加，嗎啡則能對抗此種利尿；新鮮種子中還曾提出一種植物凝集素，只對人的紅細胞有作用，對牛、羊者則無。葛縷酮還有某些利膽作用；給兔口服0.1-0.2ml/kg對心電圖無影響。【性味】味辛；甘；性溫。【功能主治】理所開胃；散寒止痛。主脘腹冷痛；嘔逆；消化不良；疝氣痛；寒滯腰痛。【摘錄】《中華本草》。
樟柳鹼（Anisodine）：分子式：C17H22BrNO5，分子量：400.27，CAS登錄號：52646-92-1。沸點：495°C at 760mmHg（計算值）。閃點：253.2°C（計算值）。
異癸醛（Isodecanal）：分子式：C10H20O，分子量：156.27，CAS登錄號：1321-89-7。密度：0.817g/cm3（計算值）。沸點：203.516°C at 760 mmHg（計算值）。閃點：70.689°C（計算值）。
2個原料藥的化學結構：
樟柳鹼（Anisodine） 異癸醛（Isodecanal）。
技術實現要素：
本發明的目的是克服背景技術的不足，提供一種有效治療腦血栓的藥物組合物及其製備方法。
本發明是採用如下技術方案實現的：
製成該治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
麥飯石4650—4750重量份 苦石蓮6850—6950重量份 南蛇簕3550—3650重量份 藏茴香2150—2250重量份 樟柳鹼155—165重量份 異癸醛102—112重量份。
優選的用於治療腦血栓的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：
麥飯石4700重量份 苦石蓮6900重量份 南蛇簕3600重量份 藏茴香2200重量份 樟柳鹼160重量份 異癸醛107重量份。
一種治療腦血栓的藥物組合物，其特徵在於藥物組合物可以採用製劑學的常規方法製備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種治療腦血栓的藥物組合物，其特徵在於藥物組合物與化學藥或中藥組成的治療腦血栓藥物。
一種治療腦血栓的藥物組合物的製備方法，其特徵在於按如下步驟製備：
原料藥的組成和重量份為：麥飯石4650—4750重量份 苦石蓮6850—6950重量份 南蛇簕3550—3650重量份 藏茴香2150—2250重量份 樟柳鹼155—165重量份 異癸醛102—112重量份；
製備方法：
（1）按原料藥配比取麥飯石、苦石蓮、南蛇簕、藏茴香、樟柳鹼、異癸醛，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在54℃溫浸提取，提取次數為8次，每次提取時間為24小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.17，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度65%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度65%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
優選的一種治療腦血栓的藥物組合物的製備方法，其特徵在於按如下步驟製備：
原料藥的組成和重量份為：麥飯石4700重量份 苦石蓮6900重量份 南蛇簕3600重量份 藏茴香2200重量份 樟柳鹼160重量份 異癸醛107重量份；
製備方法：
（1）按原料藥配比取麥飯石、苦石蓮、南蛇簕、藏茴香、樟柳鹼、異癸醛，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在54℃溫浸提取，提取次數為8次，每次提取時間為24小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.17，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度65%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度65%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
一種治療腦血栓的藥物組合物的製備方法，其特徵在於藥物組合物可以採用製劑學的常規方法製備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種治療腦血栓的藥物組合物的製備方法，其特徵在於藥物組合物與化學藥或中藥組成治療腦血栓藥物。
具體實施方式
實施例1：治療腦血栓的藥物組合物及其製備方法
治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：麥飯石4700重量份 苦石蓮6900重量份 南蛇簕3600重量份 藏茴香2200重量份 樟柳鹼160重量份 異癸醛107重量份；
製備方法：
（1）按原料藥配比取麥飯石、苦石蓮、南蛇簕、藏茴香、樟柳鹼、異癸醛，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在54℃溫浸提取，提取次數為8次，每次提取時間為24小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.17，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度65%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度65%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例2：治療腦血栓的藥物組合物及其製備方法
治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：麥飯石4650重量份 苦石蓮6950重量份 南蛇簕3550重量份 藏茴香2250重量份 樟柳鹼155重量份 異癸醛112重量份；
製備方法：
（1）按原料藥配比取麥飯石、苦石蓮、南蛇簕、藏茴香、樟柳鹼、異癸醛，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在54℃溫浸提取，提取次數為8次，每次提取時間為24小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.17，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度65%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度65%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例3：治療腦血栓的藥物組合物及其製備方法
治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：麥飯石4750重量份 苦石蓮6850重量份 南蛇簕3650重量份 藏茴香2150重量份 樟柳鹼165重量份 異癸醛102重量份；
製備方法：
（1）按原料藥配比取麥飯石、苦石蓮、南蛇簕、藏茴香、樟柳鹼、異癸醛，混勻，用重量百分比濃度32%乙醇作為溶劑，在54℃溫浸提取，提取次數為8次，每次提取時間為24小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的48倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.17，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度51%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為1.8小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的11倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度65%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度65%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例4：片劑的製備
取實施例1藥物組合物310g，加入澱粉100g，混勻，制粒，乾燥，加微晶纖維素35g，硬脂酸鎂3g，混勻，壓製成1000片， 即得藥物組合物片劑。
實施例5：膠囊的製備
取實施例2藥物組合物307g，加入澱粉85g，混勻，制粒，乾燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1000粒，即得藥物組合物膠囊。
實施例6：滴丸的製備
稱取聚乙二醇 6000 193g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物14g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為5℃，滴口內外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.5cm，滴速以每分56滴為最佳條件，用棉布吸乾滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。
實施例7：治療腦血栓的藥物組合物
治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
麥飯石5545重量份 苦石蓮5455重量份 樟柳鹼65重量份 異癸醛75重量份。
實施例8：治療腦血栓的藥物組合物
治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
麥飯石5495重量份 苦石蓮5505重量份 樟柳鹼60重量份 異癸醛80重量份。
實施例9：治療腦血栓的藥物組合物
治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
麥飯石5595重量份 苦石蓮5405重量份 樟柳鹼70重量份 異癸醛70重量份。
實驗例1：治療腦血栓的試驗研究
1 臨床資料
按l986 年中華醫學會全國第二次腦血管病學術會議修訂的腦血管疾 病診斷標準選擇病例。全部經檢查確診為腦血栓，部分病例經頭部CT檢查證實。
選取濟南軍區總醫院2014年12月～2015年8月治療的腦血栓患者，其中治療組80例中，男60例，女20例，年齡在39歲～80歲之間；病程3天～3.5年；頸內動脈系統腦血栓61例，椎基底動脈系統血栓9例；臨床表現為偏癱58例，失語57例，偏身感覺障礙28例；合併高血壓32例．合併冠心病14例。對照組70例中，男52例，女18例；年齡40歲～79歲；病程3 天～3.6年，頸內動脈系統腦血栓63例，椎基底動脈系統血栓7例；臨床表現為偏癱 48例，失語39例，偏身感覺障礙20例；合併高血壓30例，合併冠心病l1例。兩組臨床資料比較無明顯差異，具有可比性(P>0.05)。
2 治療方法
治療組給予口服該藥物組合物（實施例1藥物組合物批號20141013），每次1.5g，每日2次。分早晚2次服用；對照組用環扁桃脂膠囊治療．每日3次，每次 3 粒(0.3g)口服。兩組均3周為1個療程。 治療期間停用其他抗血小扳凝集和血管擴張藥物。
3 治療效果
3.1 療效標準 依據l986年中華醫學會全國第二次腦血管病學術會議修訂 的療效判定標準及「腦卒中患者臨床神經功能缺損程度療效評分標準」。治癒：神經系統症狀和體徵基本消失．生活完全自理，病情恢復程度達76%以上：顯效； 神經系統症狀和體徵大部分消失，可獨立步行，生活部分自理，病情恢復程度達5l%～76%。好轉：症狀和體徵部分消失，扶持可下床站立，生活不能自理，病情 恢復程度達l1%～50%；無效：治療後病情無明顯改善，恢復程度小於l0%，甚或病情惡化者。
3.2 治療結果 治療組80例中，治癒及顯效65例，好轉10例，無效5例，總有效率為93.75％；對照組70例中，治癒和顯效40例，好轉20例，無效10例．總有效率為85.71%。兩組療效比較有顯著性差異(P<0.O1)。
3.3 CT改善情況 治療前90例做頭部CT檢查有不同程度缺血性低密度區， 其中治療組50例，對照組40例。 經治療後治療組顯效28例，有效19例．總 有效率為94.0%；對照組顯效12例，有效l6例，總有效率為70.0％。兩組比較有顯著性差異(P<0.0l)。
3 .4 心電圖改善情況 治療前心電圖均有不同程度缺血改變，其中治療組 20例，對照組l5例。治療後治療組顯效l1例，有效6例，總有效率為85 %；對照組顯效5例．有效5例．總有效率為66.7% 治療組療效明顯優於對照組(P< 0.01)
實驗例2：典型病例
鄭XX，男，61歲，就診前三天左半身麻木，發冷，繼之上下肢活動不靈，不能行走，語言不清，同時伴有頭暈，噁心欲吐，神志清楚，右側中樞性面、舌癱，右上下肢不能抬離床面，右手無握力。右側腹壁反射減弱，右半身感覺減退。屈頸試驗及直腿抬高試驗陰性，病理反射陽性。診斷為腦血栓形成。2015年10月25日開始口服該藥物組合物（實施例1藥物組合物批號20141013），每次1.5g，每日2次，分早晚2次服用。第15天上午右側肢體抬高可離床面22cm，右手有輕度握力。第三十天下午右上下肢肌力接近四級，自己能緩慢行走，右手能握持物品。共74天，患者基本恢復正常活動，行動自如。後出院療養。