透皮促進劑組合物及其在促透中的應用的製作方法
2023-05-13 10:59:56
專利名稱：透皮促進劑組合物及其在促透中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及中藥製劑領域，具體涉及透皮促進劑組合物及其應用。
背景技術：
經皮給藥系統(transdermaldrug delivery systems,簡稱 TDDs)是目前最受親睞的一類新型製劑，具有可維持穩定的血藥濃度、避免胃腸道酶解作用和肝臟的「首過效應」、降低藥物的毒副作用、給藥方便等優點。但由於皮膚的屏障作用及藥物本身的理化性質等原因，很多藥物穿透皮膚的通透率很低，經皮到達體內的藥物很難達到有效的治療濃度。應用透皮吸收促進劑(penetration enhancers,PE)是增加藥物透皮吸收的首選方法。目前常用的透皮吸收促進劑有合成促透劑和天然促透劑兩種。目前研究較多的合成PE有氮酮(Asone)、二甲基亞碸(DMS0)、丙二醇(PG)、油酸(OA)和亞油酸等。這些合成的化學PE的專屬性不強，且對人體黏膜刺激作用較大。而天然促透劑包括揮髮油、萜類、生物鹼等，具有良好的促透作用，刺激性小，不良反應少，具有開發利用的價值，成為近年來促透劑研究的熱點。
發明內容
本發明的目的就是針對上述現有技術中的缺陷，提供了促透作用良好，無刺激無毒性的透皮促進劑組合物。為了實現上述目的，本發明提供的技術方案為:透皮促進劑組合物，所述透皮促進劑組合物的有效成分為天然提取物。進一步的，上述的透皮促進劑組合物，所述天然提取物為:吳茱萸揮髮油或吳茱萸揮髮油和大黃總蒽醌的組合物。進一步的，上述的透皮促進劑組合物，所述天然提取物為:吳茱萸揮髮油和70%-95%的大黃總蒽醌的組合物。本發明的第二個目的是提供了上述透皮促進劑組合物在促透中的應用。進一步的，上述的應用，所述被促透物為生物鹼類物質。進一步的，上述的應用，所述被促透物為苦參鹼。進一步的，上述的應用，所述被促透物為苦參。進一步的，上述的應用，所述被促透物為含有苦參鹼的中藥製劑。進一步的，上述的應用，所述天然提取物的有效濃度為按照質量百分濃度計吳茱萸揮髮油0.6%-3%，大黃總蒽醌1%-5%。進一步的，上述的應用，所述天然提取物的有效濃度為按照質量百分濃度計吳茱萸揮髮油3%，大黃總蒽醌5%。本發明的有益效果為:本發明提供的透皮促進劑組合物及應用，單獨使用吳茱萸揮髮油和使用吳茱萸揮髮油和大 黃蒽醌的不同組合對苦參鹼都具有良好的透皮促進作用，能夠促進苦參鹼、含苦參鹼的苦參等中藥及製劑的透皮吸收，含苦參的外用製劑很多，因此具有開發利用的價值。
圖1表示吳茱萸揮髮油對苦參鹼的影響。
具體實施例方式實施例1:
一、天然透皮促進劑的製備:1、吳茱萸揮髮油的製備:
稱取吳茱萸藥材1.5kg，平均分成三份，每份500g，每份加6倍量蒸餾水於IOOOOmL圓底燒瓶，置電熱套加熱回流提取5h，總得5.7mL揮髮油，含量為0.38%。2、大黃總蒽醌的製備:
(I)大黃總蒽醌提取:
分別稱取大黃飲片三份，每份500g，粉碎，置於IOOOOmL圓底燒瓶中，每份分別加8倍量75%的乙醇回流提取3次，每次2h。將提取液回收乙醇，得到的稠膏水浴乾燥，得到幹浸膏575g。取上述幹膏50g置於2000mL圓底燒瓶中，加入8%的HC1500mL，超聲lOmin，再加入氯仿IOOOmL回流提取2h，將提取液回收溶劑，乾燥，得到粗大黃總蒽醌2.6g。按照此方法再處理IOOg大黃幹膏，共得大黃總蒽醌粗品8.6g。(2)大孔樹脂純化大黃總蒽醌:
D301大孔樹脂的處理:
稱取D301大孔樹脂150g，在水中浸泡一晝夜，然後進行反洗和正洗，洗至出水清亮，再以樹脂體積2-3倍的3-4% HCl和NaOH交替處理，在酸鹼之間應以水淋洗，交替處理以「酸一水一鹼一7K」為一個循環，至少處理三個循環，預處理後經再生處理即可投入使用。裝柱:
將樹脂採用溼法裝柱，使其緻密均勻無空隙，打開活塞至蒸餾水頁面剛剛淹沒樹脂為止，測得柱體積為60mL。上樣:
將大黃總蒽醌粗品用20倍量75%乙醇溶解，過濾，用氨水調節pH9，搖勻後上柱。上柱後打開柱子活塞，讓藥液液面下降至剛好淹沒樹脂，關閉活塞，靜置4-6h進行動態交換吸附。洗脫:
待蒽醌被完全吸附後，打開活塞，先用5倍量的蒸餾水洗至出水澄清，再用120mL
0.lmol/L的HCl進行洗脫，棄去酸洗液，最後用75%乙醇洗脫，流速為0.75mL/min，洗至洗脫液顏色淡黃為止。洗脫液的處理:
將洗脫液回收乙醇，乾燥，得到黃色粉末，即為純度較高的大黃總蒽醌，重0.Sg,採用UV法測定含量。純化後，兩批樣品含大黃總蒽醌以大黃素計為77.2%,94.6%。二、透皮促進實驗
(一)單獨使用吳茱萸揮髮油作為促透劑進行實驗:1、離體小鼠皮膚製備:
取體重18 22 g的雄性昆明種小鼠(甘肅中醫學院實驗動物中心)，實驗前24h用脫毛膏脫去腹部絨毛，禁食不禁水。實驗時，將小鼠頸椎脫白處死，小心剝皮，將取下的腹部皮膚平鋪於乾淨的玻璃板上，角質層朝下。小心剔除皮下的脂肪組織及粘連物，用生理鹽水反覆衝洗乾淨，用生理鹽水浸泡，置冰箱保存，一天內備用。每次實驗前目視檢查皮膚的完整性，不能有任何破損。2、供給液和接受液的製備:
供給液由苦參鹼過飽和溶液和一定濃度透皮促進劑組成共lmL。另有I份不加透皮促進劑的苦參鹼(shyg)飽和溶液作為對照。供給液分別為:不含促進劑(作對照)，含1%、3%、5%吳茱萸揮髮油(wzyy)，吳茱萸揮髮油和大黃總蒽醌不同比例組合的供試液，接受液為生理鹽水。3、體外透皮實驗:
採用YB-P6型智能透皮試驗儀，有效擴散面積為0.785 cm2，接收室體積為10mL。從冰箱中取出離體鼠皮，以生理鹽水洗淨，用濾紙吸乾表面水分，然後將處理好的鼠皮自然固定於擴散池的供給池與接受池之間，角質層面向供給池，皮膚裡層與接受液剛好接觸。供給室中加入含(或不含)透皮促進劑的苦參鹼過飽和溶液I mL。接受池中加入生理鹽水，水浴恆溫至(32 士 0.1) °C，加攪拌子恆速攪拌(100 r.min-1)，供藥室加入藥液後封閉，分別於實驗開始後2.0，4.0，6.0.8.0，10.0, 12.0h定時從樣品接受池中取出全部接受液，同時各補加同體積32°C預熱的試液。接受液預先過濾並且超聲除氣泡。將待測液水浴蒸乾，殘渣用甲醇定容，採用HPLC測定含量，計算累積滲透量、透皮速率常數及增滲倍數。4、苦參鹼的累積滲透量(Q):
實驗中擴散池容積為 10.0mL，有效擴散面積為0.785cm2,以單位面積累積滲透量(Q)為縱坐標，時間(t)為橫坐標作圖，得藥物累積滲透曲線，對所得曲線進行回歸，求出斜率，即為藥物的滲透速率J(yg.CnT2^tT1)。直線與X軸的交點為滯後時間(Tlag)。增滲比(ER)為加入滲透促進劑後與未加入滲透促進劑時藥物在12h內的透皮速率常數之比。結果苦參鹼12h內在不同濃度的促滲劑作用下的累積透過量見表1，滲透速率參數見表2，如圖1所示。
_表1.不詞透皮促逬剤對苦參鹼的g積透過璧_
權利要求
1.透皮促進劑組合物，其特徵在於，所述透皮促進劑組合物的有效成分為天然提取物。
2.根據權利要求1所述的透皮促進劑組合物，其特徵在於，所述天然提取物為:吳茱萸揮髮油或吳茱萸揮髮油和大黃總蒽醌的組合物。
3.根據權利要求2所述的透皮促進劑組合物，其特徵在於，所述天然提取物為:吳茱萸揮髮油和70%-95%的大黃總蒽醌的組合物。
4.如權利要求1-3任一所述的透皮促進劑組合物在促透中的應用。
5.如權利要求4所述的應用，其特徵在於，所述被促透物為生物鹼類物質。
6.如權利要求5所述的應用，其特徵在於，所述被促透物為苦參鹼。
7.如權利要求5所述的應用，其特徵在於，所述被促透物為苦參。
8.如權利要求5所述的應用，其特徵在於，所述被促透物為含有苦參鹼的中藥製劑。
9.如權利要求4-8任一所述的應用，其特徵在於，所述天然提取物的有效濃度為按照質量百分濃度計吳茱萸揮髮油0.6%-3%，大黃總蒽醌1%-5%。
10.如權利要求9所述的應用，其特徵在於，所述天然提取物的有效濃度為按照質量百分濃度計吳茱萸揮髮油3%，大黃總蒽醌5%。
全文摘要
本發明公開了透皮促進劑組合物，所述透皮促進劑組合物的有效成分為天然提取物，天然提取物具體為吳茱萸揮髮油或吳茱萸揮髮油和大黃總蒽醌的組合物，並提供了其在促透中的應用。本發明的有益效果為本發明提供的透皮促進劑組合物及應用，單獨使用吳茱萸揮髮油和使用吳茱萸揮髮油和大黃蒽醌的不同組合對苦參鹼都具有良好的透皮促進作用，能夠促進苦參鹼、含苦參鹼的苦參等中藥及製劑的透皮吸收，含苦參的外用製劑很多，因此具有開發利用的價值。
文檔編號A61K31/4375GK103070913SQ20121050265
公開日2013年5月1日 申請日期2012年11月30日 優先權日2012年11月30日
發明者劉永琦, 李芸, 魏舒暢 申請人:甘肅中醫學院