光纖化學傳感器探頭的製作方法
2023-05-13 13:43:16
專利名稱：光纖化學傳感器探頭的製作方法
技術領域：
本發明涉及利用光纖化學傳感器進行液體或氣體物質特性測定的探頭，是一種光纖化學傳感器探頭，特別應用於對固體藥物製劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，還可應用於對血液中成分的測定。
背景技術：
「固體藥物製劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度測定」是全世界藥品鑑定必需的項目。藥物溶出度測定在提高藥物製劑的質量和發展新的劑型研究等方面，必不可少。溶出度方法的應用，首先是常規藥品質量控制；其次，工藝改變或製劑中試放大後的質量考評；第三，新規格免做生物等效性試驗的依據；此外，對於控制藥物製劑質量處方設計與篩選，推算給藥劑量和療程上，在探索新劑量，研究高效、速效、緩釋延效劑型等方面，都起著非常重要的作用。藥廠、藥檢所、臨床醫院、藥物研究和藥學教育單位都需要開展此項工作。但是至今我國絕大部分單位仍然是手工取樣分析操作，不僅操作繁雜並且得到的數據不完整。
由於溶出度測定在藥物分析中的重要性及繁重的工作量。70年代國外開始，『溶出度自動測定儀』成為多家大儀器公司研發的重點之一，如有美國Beckman、Hanson、Vandeikamp等公司的產品。
目前廣泛使用的自動溶出度分析儀，其包括自動取樣器或多道蠕動泵、溶出裝置、檢測儀器(可見-紫外分光光度計、電化學檢測器或高效液相色譜儀)及計算機等。例如天津大學精密儀器廠「ADUV8藥物溶出自動分析檢測系統」，其實現了水浴恆溫控制、轉速可控，軟體能提示樣品溶出、釋放試驗，還能自動計算、列印溶出曲線及試驗參數。一般的自動溶出度監測儀通過「多管蠕動泵」將試杯中試液分別泵入UV-Vis分光光度計或HPLC檢測，減少了人工取樣的繁雜工作量和操作帶來的誤差。但是，其未實現在位實時監測，並存在濾器易發生堵塞、微量藥物吸附、易產生氣泡及測定後清洗工作量大等問題。
二
發明內容
本發明提供了一種光纖化學傳感器探頭，其應用到液體或氣體物質特性測定，為解決上述存在的問題作了必要的準備。
本發明的技術方案之一是通過以下措施來實現的一種光纖化學傳感器探頭，其包括套層、光纖和敏感膜，光纖的檢測端安裝有敏感膜。其光纖的長度為25cm至250cm、直徑為10.0μm至2500μm。其適用於作微型的光纖化學傳感器探頭。
本發明的技術方案之二是通過以下措施來實現的一種光纖化學傳感器探頭，其包括套管、光纖和反光鏡，光纖的檢測端安裝在套管的內端部，在套管的外端部安裝有反光鏡，在套管的中部有不少於一個的進樣口。其光纖的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm。由於其光程(即反光鏡與光纖檢測端之間的距離)是特定的，因此其適用於作特定固體藥物製劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定；即不同的固體藥物製劑在需要進行溶出度或釋放度的測定時，其光程是不一樣的；因而不同光程的本發明光纖化學傳感器探頭適用於不同的固體藥物製劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，因此，該光纖化學傳感器探頭適用於作特定型的光纖化學傳感器探頭。
本發明的技術方案之三是通過以下措施來實現的一種光纖化學傳感器探頭，其包括套管、光纖和反光鏡，光纖的檢測端安裝在套管的內端部，在套管的外端部通過螺紋方式或插入方式安裝有調節光程杆，在調節光程杆的內端部安裝有反光鏡，在套管的中部有不少於一個的進樣口。其光纖的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm。由於其光程(即反光鏡與光纖檢測端之間的距離)是可調節的，因此其適用於對不同固體藥物製劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，因而其可作為通用型的光纖化學傳感器探頭，並可採用紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/螢光/拉曼光譜輻射等光源。
在上述反光鏡外側可鍍有紫外反射膜。
在上述光纖的檢測端可安裝有光纖聚焦鏡。
上述光纖可採用Y型光纖或分叉型光纖或不分叉型光纖或單模光纖或多模光纖。
本發明可用於液體或氣體物質特性測定的在位實時監測，特別應用於對固體藥物製劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，可製成適用於微型的光纖化學傳感器探頭，也可製成適用於作特定固體藥物製劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度測定的特定型的光纖化學傳感器探頭，還可製成通用型的光纖化學傳感器探頭，並可採用紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/螢光/拉曼光譜輻射等光源，並且避免了溶出度或釋放度的測定中堵塞、微量藥物吸附、易產生氣泡及測定後清洗工作量大等問題的發生。
四
附圖1為本發明實施例1的主視剖視結構示意圖；附圖2為本發明實施例2的主視剖視結構示意圖；附圖3為本發明實施例3的主視剖視結構示意圖；附圖4為本發明實施例4的主視結構示意圖，附圖5為附圖4的側視剖視結構示意圖；附圖6為本發明實施例5的主視結構示意圖；附圖中的編碼分別為1為套層，2為光纖，3為敏感膜，4為光纖的檢測端，5為套管，6為反光鏡，7為套管的內端部，8為套管的外端部，9為反光鏡的內側，10為套管的中部，11為進樣口，12為調節光程杆，13為調節光程杆的內端部，14為紫外反射膜，15為光纖聚焦鏡。
五具體實施例方式本發明不受下述實施例的限制，可根據本發明的技術方案與實際情況來確定具體的實施方式。
下面結合實施例及附圖對本發明作進一步描述
實施例1，如附圖1所示，該光纖化學傳感器探頭包括套層1、光纖2和敏感膜3，光纖的檢測端4安裝有敏感膜3，其光纖2的長度為25cm至250cm、直徑為10.0μm至2500μm，可根據實際需要來確定具體的長度和直徑，其適用於作微型的光纖化學傳感器探頭。
實施例2，如附圖2所示，該光纖化學傳感器探頭包括套管5、光纖2和反光鏡6，光纖的檢測端4安裝在套管5的內端部7，在套管5的外端部8安裝有反光鏡6，在套管5的中部10有一個的進樣口11，其光纖2的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm，也同樣根據實際需要來確定具體的長度和直徑；如附圖2所示，根據對不同的固體藥物製劑進行溶出度或釋放度的測定，製造出不同光程的光纖化學傳感器探頭，特別適用於對特定固體藥物製劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，適用於製成特定型的光纖化學傳感器探頭。
實施例3，如附圖2和3所示，實施例3與實施例2的不同之處在於在套管5的中部10有二個的進樣口11。
實施例4，如附圖2、3、4和5所示，實施例4與實施例2的不同之處在於在套管5的中部10有一個大的側面開口的進樣口11。
實施例5，如附圖5和6所示，實施例5與實施例4的不同之處在於在套管5的外端部8通過螺紋方式或插入方式安裝有調節光程杆12，在調節光程杆12的內端部13安裝有反光鏡6，在套管5的中部10有一個大的側開口的進樣口11。通過調節光程杆12可調節其光程(即反光鏡與光纖檢測端之間的距離)，從而適用於對不同固體藥物製劑(片劑、膠囊劑等)溶出度或釋放度的測定，因而其可作為通用型的光纖化學傳感器探頭，可採用紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/螢光/拉曼光譜輻射等光源。
為了進一步提高檢測性能，如附圖6所示，在反光鏡6的內側可安裝有敏感膜3；為了適用於紫外光的檢測，在反光鏡6外側可鍍有紫外反射膜14；為了適用於較弱的光源，在光纖的檢測端4可安裝有光纖聚焦鏡15。為了增加適應性，光纖可採用Y型光纖或分叉型光纖或不分叉型光纖或單模光纖或多模光纖。
以上技術特徵構成了的本發明的最佳實施例，其具有較強的適應性和最佳實施效果，可根據實際需要增減非必要的技術特徵。
本發明中的敏感膜可分別採用以下三類公開的方法得到。
①「分子探針+聚合物+增塑劑」溶劑揮發法製成均勻敏感膜；其公開的文獻為[1]Seitz，WR.，等.基於固定指示劑的光纖化學傳感器。分析化學，CRC Crit Rev，1988；19135-139.(Seitz，WR.，et al，Chemical Sensors based on immobilized indicatorsand fiber optic，Anal.Chem.，CRC Crit Rev，1988；19135-139.)[2]W.Rudolt Seitz.光纖化學傳感器聚合物指示劑底物。生物傳感器技術.(W.RudoltSeitz. Polymeric Indicator Substrates for Fiber Optic Chemicai Sensors.Biosensor Technology.)[3]Kuit Seiler，Kemin Wang，Matthias Kuratli and Wilhelm Simon；一種基於可逆化學識別過程的乙醇選擇性光纖傳感膜。分析化學學報，1991；244151-1601.(Kuit Seiler，Kemin Wang，Matthias Kuratli and Wilhelm Simon；Development of an ethanol-selectiveoptode membrane based on a reversible chemical recognition process.Anal.Chim.Acta，1991；244151-1601.)[4]Otto S.Wolfbeis.化學傳感用指示劑染料。光纖化學傳感器，1997，453-107.(Otto S.Wolfbeis.Chemical sensing using indicator dyes.Optical fiber sensor.1997，453-107.)②「溶膠-凝膠」法制敏感膜(在敏感膜表面分布有網孔，排除固形物幹擾)，其公開的文獻為[5]Rainer Klein，Edgar Voges.光學集成的氨傳感器.荷蘭分析化學雜誌，(1994)349394-398.(Rainer Klein，Edgar Voges. Integrated-optic ammonia sensor.FreseniusJ Anal.Chem.(1994)349394-398.)[6]David J.Blyth，Sarah J.Poynter and David A.Russell，用溶膠凝膠法固定光敏蛋白的鈣生物傳感器。分析家，1996，12，vol.121(1975-1978).(David J.Blyth，SarahJ.Poynter and David A.Russell，Calcium Biosensing with a Sol-gel Immobilized Photoprotein.Analyst，December 1996，vol.121(1975-1978).)[7]R.C.Hughes，S.V.Patel，M.W.Jenkins，T.J.Boyle，T.J.Gardner and C.J.Brinker，基於溶膠凝膠多孔薄膜化學催化傳感器。(R.C.Hughes，S.V.Patel，M.W.Jenkins，T.J.Boyle，T.J.Gardner and C.J.Brinker，Thin film Porous Membranes Based on Sol-gelChemi stry for Catalytic Sensors.)[8]溶膠凝膠膜技術製備硫酸鹽陰離子化學微傳感器(Sulfate Anion-Sensing ChemicalMicrosensors Prepared by the Sol-gel Membrane Technology.)[9]O.Lev，M.Tsionsky，L. Rabinovich，et al.有機修飾的溶膠凝膠傳感器。分析化學，1995，Vol.67(1)22A-30A.(O.Lev，M.Tsionsky，L.Rabinovich，et al.Organicallymodified Sol-Gel Sensors.Analytical Chemistry，1995，Vol.67(1)22A-30A.)[10]Dave B.C.，Dunn B.，Valentine J.S.et al.溶膠凝膠包埋法製備生物傳感器。分析化學，1994，66(22)1120A-1127A.(Dave B.C.，Dunn B.，Valentine J.S.et al.Sol-Gelencapsulation methods for biosensors.Anal.Chem.[J]，1994，66(22)1120A-1127A.)[11]Kwang E.Chung，Esther H.Lan，Michael S.Davidson.玻璃包埋肌血球素測定水中溶解氧。分析化學，1995(67)1505-1509.(Kwang E.Chung，Esther H.Lan，MichaelS.Davidson.Measurement of dissolved oxygen in water using glass-encapsulatedMyoglobin.Anal.Chem.1995(67)1505-1509.)[12]Upvan Narang，Paras n.Prasad，and Frank V.Bright.基於溶膠凝膠衍生化的葡萄糖生物傳感器。分析化學，1994(66)3139-3144.(Upvan Narang，Paras n.Prasad，andFrank V.Bright.Glucose biosensor based on Sol-Gel-derived platform.Anal.Chem.1994(66)3139-3144.)[13]Faida A.El-Essi，Ali Z.Abu Zuhri，Suleiman I.Al-Khalil，et al.用溶膠凝膠固定山葵過氧化酶光譜法測定酶催化產生的過氧化氫。Talanta，1997(44)2051-2058.(Faida A.El-Essi，Ali Z.Abu Zuhri，Suleiman I.Al-Khalil，et al.Spectrophometricdetermination of enzymatically generated hydrogen peroxide using Sol-gel immobilizedhorseradish peroxidase.Talanta，1997(44)2051-2058.)[14]L.M.Ellerby，C.R.Nishida，S.A.Yamanka，et.al.溶膠凝膠法製備包埋蛋白的透明多孔矽玻璃。科學[J]，1992，2251113-1115.(L.M.Ellerby，C.R.Nishida，S.A.Yamanka，et.al.Encapsulation of protein in transparent porous silicate glassesprepared by the sol-gel method.Science[J]，1992，2251113-1115.)③共價鍵合法製備敏感膜，其公開的文獻為[15]評價抗體固定技術的光纖螢光傳感法。分析化學學報，229(1990)169-176.(Evaluation of antibody immobilization techniques for fiber optic-basedfluoroimmunosensing.Analytica Chimica Acta，229(1990)169-176.)[16]固定酶的光纖生物傳感器。生物傳感技術。(Fiber Optic-Based BiosensorsUtilizing Immobilized Enzyms.Biosensor Technology.)[17]Susan L.R.Barker，Yunde Zhao and Michael A.Marletta；基於染料標記的可溶性鳥嘌呤環化酶亞鐵血紅素應用於細胞的高靈敏和高選擇性光纖一氧化氮生物傳感器。分析化學，1999，71，2071-2075.(Susan L.R.Barker，Yunde Zhao and Michael A.Marletta；Cellular applications of a sensitive and selective fiber-optic Nitric Oxide biosensorbased on a dye-labeled heme domain of soluble guanylate cyclase.Anal.Chem.1999，71，2071-2075.)[18]Julia Cordek，Xinwen Wang and Weihong Tan；光纖探頭直接固定穀氨酸鹽脫氫酶用於超靈敏測定穀氨酸鹽。分析化學，1999，71，1529-1533.(Julia Cordek，Xinwen Wangand Weihong Tan；Direct immobilization of Glutamate dehydrogenase on optical fiberprobes for ultrasensitive glutamate detection.Anal.Chem.1999，71，1529-1533.)[19]Zhongping Chen，D.L.Kaplan and H.Gao；分子集成多層酶用於發展一種基於化學發光的光纖生物傳感器。材料科學與工程，C4(1996)155-159.(Zhongping Chen，D.L.Kaplan and H.Gao；Molecular assembly of multiplayer enzymetoward the developmentof a chemiluminescence-based fiber optic biosensor.Material Science and Engineering.C4(1996)155-159.)[20]Frank Kleinjung，Krank F.Bier and Axel Warsinke；光纖生物氣體傳感器用於專一性測定毫微摩爾DNA寡聚物。分析化學學報，350(1997)51-58.(Frank Kleinjung，KrankF.Bier and Axel Warsinke；Fibre-optic genosensor for specific determination offemtomolar DNA oligomer.Analytical Chimica Acta 350(1997)51-58.)[21]M.A.Karymov，A.A.Kruchinin and Yu.A.Tarantov；光纖波導表面直接固定DNA用於測定分子的生物傳感器。傳感器和執行器B29(1995)324-327.(M.A.Karymov，A.A.Kruchinin and Yu.A.Tarantov；Fixation of DNA directly on optical waveguide surfacesfor molecular probe biosensor development.Sensors and actuators B 29(1995)324-327.)以上三種方法製備的敏感膜分別適用於液體或氣體中各種化學成分的監測。
本發明的工作原理本發明依據不同分析對象，分別適用於測定「紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/螢光/拉曼輻射光譜」的在位過程監測。
一、紫外/可見/近紅外吸收或反射光譜輻射的測量光信號由光纖反饋至檢測器或分光光度計，輸出信號符合以下數學表達式A=logI0It=-logT=abC=K.C.L]]>a or KE1％、E1‰orε/λmax、1cm。Cg/100ml、g/L or mol/L二、螢光/磷光及拉曼光譜的輻射測量光譜信號由光纖反饋至紫外/可見/近紅外分光光度計或螢光分光光度計或檢測器，信號輸出符合以下數學表達式I(F、P or R)＝Φ0×I0×ε×L×CI(F)螢光強度、I(P)磷光強度、I(R)拉曼光強度、Φ常數項、I0入射光強、ε吸光係數、L光路、C分析物濃度。
光譜信號由光纖反饋至檢測器或螢光/磷光/拉曼光譜儀，得到螢光、磷光或拉曼光譜。
三、螢光多元猝滅光譜輻射的測量在光纖端部裝置敏感膜，有精密可調的距離，形成微量吸收池。分析物在此空間吸收來自光源的輻射(第一內過濾IFE1)，減弱到達敏感膜(試劑相)的激發光，使膜發射的螢光減弱。當分析物的紫外可見光UV-VIS光譜與敏感膜的螢光光譜發生重疊時，還將吸收敏感膜的螢光(第二內過濾，IFE2)，同時發生共振能量轉移(FTE)或動力學猝滅。數學表達式F0F=11+KQ0[Q]11+KS[Q](1-11+([Q]1/2[Q])2)1-10ex[Q]b2.303ex[Q]b1-10-em[Q]b2.303em[Q]b]]>第一項為動力學猝滅；第二項為靜態猝滅；第三項為共振能量轉移；第四項為第一內過濾；第五項為第二內過濾；F0與F分別為猝滅劑Q加入前和加入後所測得的螢光強度，[Q]為廣義猝滅劑濃度，τ0為螢光衰減壽命，KQ為動力學猝滅常數，KS靜態猝滅常數，Eex猝滅劑對激發光的摩爾吸光係數，Eem猝滅劑對發射光的摩爾吸光係數，b為光線通過粗滅劑的有效光程。上式經多元線性模型計算，得到兩個簡化數學表達式F0/F＝Kpq[Q]+C或log(F0/F)＝Kpq[Q]+CF0/F為空白與分析物存在時的螢光強度，Kpq稱表觀猝滅常數，表徵響應的靈敏度。C為截距。由於多因素的相容和相加，提高了測定靈敏度。響應基於物理光學原理，測定過程中不發生化學反應，因此具有良好的可逆性和長壽命。
權利要求
1.一種光纖化學傳感器探頭，其特徵在於包括套層、光纖和敏感膜，光纖的檢測端安裝有敏感膜。
2.根據權利要求1所述的光纖化學傳感器探頭，其特徵在於光纖的長度為25cm至250cm、直徑為10.0μm至2500μm。
3.一種光纖化學傳感器探頭，其特徵在於包括套管、光纖和反光鏡，光纖的檢測端安裝在套管的內端部，在套管的外端部安裝有反光鏡，在套管的中部有不少於一個的進樣口。
4.根據權利要求3所述的光纖化學傳感器探頭，其特徵在於光纖的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm。
5.一種光纖化學傳感器探頭，其特徵在於包括套管、光纖和反光鏡，光纖的檢測端安裝在套管的內端部，在套管的外端部通過螺紋方式或插入方式安裝有調節光程杆，在調節光程杆的內端部安裝有反光鏡，在套管的中部有不少於一個的進樣口。
6.根據權利要求5所述的光纖化學傳感器探頭，其特徵在於光纖的長度為25cm至250cm、直徑為0.1cm至2.50cm。
7.根據權利要求1或2或3或4或5或6所述的光纖化學傳感器探頭，其特徵在於反光鏡的內側安裝有敏感膜；或/和，反光鏡外側鍍有紫外反射膜；或/和，光纖的檢測端安裝有光纖聚焦鏡。
8.根據權利要求1或2或3或4或5或6所述的光纖化學傳感器探頭，其特徵在於光纖採用Y型光纖或分叉型光纖或不分叉型光纖或單模光纖或多模光纖。
9.根據權利要求7所述的光纖化學傳感器探頭，其特徵在於光纖採用Y型光纖或分叉型光纖或不分叉型光纖或單模光纖或多模光纖。
全文摘要
一種光纖化學傳感器探頭，其包括套層、光纖和敏感膜，光纖的檢測端安裝有敏感膜；或者，其包括套管、光纖和反光鏡，在套管外端部安裝有反光鏡，在套管中部有不少於一個的進樣口；或者，其包括套管、光纖和反光鏡，在套管外端部通過螺紋方式或插入方式安裝有調節光程杆，在調節光程杆內端部安裝有反光鏡。本發明可用於液體或氣體物質特性測定的在位實時監測，特別應用於對固體藥物製劑溶出度或釋放度的測定，還可應用於對血液成分的測定，可製成微型，也可製成特定型，還可製成通用型，並可採用紫外/可見/近紅外吸收、反射及磷光/螢光/拉曼光譜輻射等光源。
文檔編號G01N21/75GK1558214SQ20041000175
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月22日 優先權日2004年1月22日
發明者熊海江, 李新霞, 陳堅, 劉歡 申請人:新疆富科思生物技術發展有限公司