9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅黴素A二水合物的製作方法

2023-05-16 07:20:16 1

專利名稱：9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅黴素A二水合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種有效的新穎形式的azithromycin(9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅黴素A)，即它的不吸溼的二水合物形式。
Azithromycin(9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅黴素A)的屬名是U.S.A.N.，一種由紅黴素A衍生的廣譜抗菌素化合物。Azithromycin分別是由Bright在美國專利4，474，768號和Kobrehel等人在美國專利4，517，359號中披露的。在這些專利中，發明者用了「N-甲基-11-氮雜-10-去氧-10-二氫紅黴素A」這一命名。本發明的更系統的命名基於「IUPACNomenclatureofOrganicChemistry，1979Edition」，PergamonPress，1979，PP.68-70，459，500-503上的開環和置換命名原則。
如先有技術所述，azithromyciz是由乙醇和水結晶得到的(例如見美國專利4，474，768號中的實施例3)，是吸溼的一水合物(詳見下面製備例1)。由於其吸溼性，極難製備和維持具有恆定的、可再現的含水型的所述一水合物。在配製過程中尤難處理，因為在較高的相對溼度時，一般需要避免靜電之麻煩(如流速，帶電位的起塵引起的爆炸);一水合物易吸收不定量的水份，其吸溼量取決於曝光時間和相對溼度的精確值(見下面製備例1)。本發明的穩定的二水合物解決了上述難點。在有益於配製azithromycin的相對溼度狀態下，該二水合物基本上是不吸溼的。
本發明涉及一種有效的新穎形式的azithromycin，即在至少為兩摩爾當量的水的存在下，由四氫呋喃和脂族(C5-C7)烴結晶製得的結晶的不吸溼二水合物。
Azithromycin的結構式如下
該化合物衍生於不含有不對稱中心的紅黴素A，因此在其每個如同紅黴素A一樣的這類中心(＊)，都存在立體化學結構。根據紅黴素A衍生物的系統命名，該化合物稱為9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅黴素A。包含本發明的二水合物的Azithromycin具有廣譜抗菌素活性，用於治療易受細菌感染的哺乳動物(包括人)。
「脂族(C5-C7)烴」是指沸點較低的烴溶劑，通常為有特定的沸點範圍如通常所指的「戊烷」、「己烷」、「己烷類」等一類的混合物，但也可以是基本上純的正己烷、環己烷或甲基環己烷。優選的烴溶劑是所謂的「己烷」，其沸點接近於純的正己烷的沸點。
本發明易於實施。把呈無定形態的Azithromycin(按上述Bright或Kobrehel等的方法製得)或呈一水合物(由於吸水性，可能含一摩爾當量以上的水份)的Azithromycin溶於四氫呋喃。因為本方法初速階段所需的溫度並不關鍵，所以通常採用室溫，從而省掉了加熱和冷卻的費用。此外，為獲得最高的收率，並使溶劑用量、勞動力和設備成本最低，將四氫呋喃的體積保持在接近於最低的水平上，例如每公斤基質使用2升溶劑。採用慣用的過濾法，可方便地除去此階段中存在的任何不溶性雜質。必要時，可用活性炭將混合物脫色。為了便於處理，在需要時，先用一部分(C5-C7)烴將高度濃縮的混合物稀釋，然後過濾。若進入主體的水份大大超過一摩爾當量，例如接近2摩爾當量，則最好用硫酸鎂一類的乾燥劑將混合物乾燥一段時間，特別是烴溶劑是在過濾前加入的情況下。為獲得結晶的二水合物，將一定量的水加到所形成的純淨溶液中，以便足以使總的含水量達到相當於至少為2摩爾當量的水平，一般不超過3-4摩爾當量。用標準的費歇爾(Kare Fischer)滴定法，可方便地監測系統中的含水量。先加水，繼之以加烴溶劑(若過濾前混合物已經過稀釋，則加入較多的烴溶劑)，促使生成所期望的二水合物的結晶。這一步驟可在室溫(如17-30℃)下實施，但為便於最初的結晶，最好於稍高溫(如30-40℃)下進行。所採用的烴溶劑的總體積一般至少四倍於四氫呋喃。烴的體積較大，效果就理想，但為使成本最低，一般不這樣做。一旦結晶完畢，通常於室溫下粒化一段時間(如3-24小時)，然後過濾收集產物。一般，將有機溶劑真空乾燥(於20-40℃，一般於室溫下進行較方便)後，得到產物。為避免水合過程中水份的損失，在乾燥期間，一般要監測揮發組分和含水量，以便使四氫呋喃和烴的含量落在0.25%以下，含水量在理論值(4.6%)的0.3%偏差內。
按Bright在美國專利4，474，768號(這裡用作對比文獻)中詳述的方法和劑量，配製與施用azithromycin二水合物，用以治療易受細菌感染者。
本發明由以下實施例加以說明。然而，應該理解到，本發明不限於所述實施例的具體細節。
實施例1不吸溼的Azithromycin二水合物方法A將製備例1的吸溼一水合物(100g;含水量3.1%)，四氫呋喃(220ml)和硅藻土(5g)在500ml的錐形燒瓶中混合，攪拌30分鐘，然後過濾並用20ml四氫呋喃洗滌。將合併的濾液和洗滌液轉移到一個3升的圓底燒瓶中，強烈地攪拌該溶液，加入水(2.0ml)。5分鐘後，用5分鐘時間加入己烷(1800ml)，同時繼續劇烈攪拌。經過18小時的粒化後，過濾收集標題產物用1×10ml己烷洗滌，真空乾燥至水份為4.6±0.2%(用費歇爾滴定法測定)，得到產物89.5g。
方法B將製備例1的吸溼一水合物(197.6g)和四氫呋喃(430ml)裝入反應器中，將該混合物攪拌成乳白色的溶液。加入活性炭(10g)和硅藻土(10g)，將混合物攪拌15分鐘，然後用800ml己烷稀釋，經硅藻土墊板抽吸過濾，並用250ml己烷洗滌。將濾液和洗滌液匯合起來，用己烷將此混合物稀釋成2500ml，並加溫至34℃。攪拌下，加進24.7ml水。使該混合物冷卻至室溫，粒化五小時，回收標題產物，如方法A那樣乾燥，得到177.8g產物。
126℃時，二水合物急劇熔化(加熱程度為10℃/分鐘);127℃時，差示掃描量熱法(加熱速率20%/分鐘)顯示吸熱性;熱重量分析(加熱速率30℃/分鐘)表明100℃時，減量1.8%，150℃時減量4.3%;
ir(KBr)3953，3553，3488，2968，2930，2888，2872，2827，2780，2089，1722，1664，1468，1426，1380，1359，1344，1326，1318，1282，1270，1252，1187，1167，1157，1123，1107，1082，1050，1004，993，977，955，930，902，986，879，864，833，803，794，775，756，729，694，671，661，637，598，571，526，495，459，399，374，321和207cm-1;[alpha]26D＝-41.4°(c＝1，CHCl3).
C38H72N2O12·2H2O的分析計算值C，58.14;H，9.77;N，3.57;OCH3，3.95;H2O，4.59.
實測值C，58.62;H.9.66;N，3.56;OCH3，4.11;H2O，4.49。
中和當量(0.5N HCl，在1∶1CH3CN∶H2O中)計算值374.5，實測值393.4。
在33%，75%或100%的相對溼度下，將略經乾燥至含水量為4.1%(少於理論值)的二水合物試樣迅速吸水，達到二水合物的理論含水量(4.6%)。在33%和75%的相對溼度下，含水量基本上保持恆定，持續時間至少為4天。在100%的相對溼度下，含水量進一步上升至約5.2%，以後三天裡，它基本保持穩定含水量。
維持在18%的相對溼度下的相同二水合物試樣逐漸失水。在四天時間裡，含水量為2.5%;十二天裡，含水量為1.1%。
製備例1吸溼的Azithromycin一水合物基本上按Kobrehel等的美國專利4，517，359號的甲基化步驟和Bright的美國專利4，474，768號的結晶步驟，攪拌下，將9-去氧-9a-氮雜-9a-高紅黴素A(先前稱為11-氮雜-10-去氧-10-二氫紅黴素A;100g，0.218mol)溶於400ml CHCl3。在4-5分鐘內，加入甲酸(98%;10.4ml，0.436mol)和甲醛(37%;16.4ml，0.349mol)，將該混合物加熱回流20小時。將該混合物冷卻至室溫，用400ml水稀釋，用50% NaOH將pH調整至10.5。分離水層，用新鮮的CHCl3(2×100ml)萃取。將有機層合併起來，真空汽提至350ml，兩次用450ml乙醇稀釋，再次汽提至350ml，最後，在一小時內，用1000ml水稀釋，在加入約250ml水之後，隨著淤漿體開始形成，中止(反應)15分鐘。過濾回收標題產物，50℃下風乾24小時，得到產物85g，mp136℃;差熱分析(加熱速率20℃/分)顯示142℃時吸熱;熱重量分析(加熱速率30℃/分鐘)顯示100℃時減量2.6%，150℃時減量4.5%;含水量3.92%;乙醇含量1.09%。
C38H2N2O12的分析計算值(對含乙醇和含水量的校正)C，58.46;H，9.78;N，3.74;烷氧基，4.67。
實測值C，58.40;H，9.29;N，3.50;烷氧基，4.52。
將一水合物試樣(含水量3.2%)維持在18%的相對溼度下，時間為14天。在開始的24小時內，試樣失水，產生理論含水量為2.35%的一水合物。在以後的14天內，含水量基本上保持恆定，即在14天裡記錄到2.26%的恆定值。
在33%的相對溼度下，同樣的一水合物含水量迅速上升至5.6%，至少在三天內基本上維持該值。同樣，在75%和100%的相對溼度下，含水量迅速上升，但保持在更高的水平，分別為6.6%和7.2%，至少穩定3天。
權利要求
1.一種製備結晶azitromycin二水合物的方法，該方法包括在至少為2摩爾當量水的存在下，從四氫呋喃和(C5-C7)脂族烴的混合物中結晶。
2.按權利要求1的方法，其中的烴是己烷。
全文摘要
本發明公開了不吸溼的azithromycin(9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅黴素A)二水合物及其製備方法。
文檔編號C07H17/00GK1030422SQ8810433
公開日1989年1月18日 申請日期1988年7月8日 優先權日1987年7月9日
發明者道格拉斯·約翰·梅爾德倫·艾倫, 凱文·麥可·內普弗 申請人:美國輝瑞有限公司