治療產品及其應用的製作方法

2023-05-16 17:25:31

專利名稱：治療產品及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的、非外消旋形式的曲馬多，及其在止痛中的應用。
背景技術：
曲馬多(順式-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-環己醇)是用作高效止痛劑的手性藥物。雖然目前曲馬多在市場上僅作為外消旋體銷售，但是人們對與其單獨的對映異構體，即1S，2S-(-)-曲馬多和1R，2R-(+)-曲馬多有關的生理性質表現出了濃厚的興趣，後一對映異構體的結構如下面的(1)所示。 特別是，人們已經在由婦科病患者參與的隨機雙盲實驗中用靜脈內患者控制的止痛研究了該外消旋體以及各對映異構體的止痛效力和安全性；參見S.Grond等人，Pain(1995)62(3)313-320。雖然看上去(+)-曲馬多在產生痛覺缺失方面更有效力，但是其也產生更嚴重的噁心和嘔吐。因為外消旋體的效力比(-)-曲馬多強，並且副作用不比(+)-曲馬多嚴重，因此作者推斷外消旋體具有更好的臨床實用性。
在另一項研究中，據表明在曲馬多單獨的對映異構體之間有互補和協同的抗感受傷害相互作用；參見R.B.Raffa等人，JPharmacol.Exp.Ther.(1993)267(1)331-340。曲馬多的對映異構體在阿片受體、抑制血清素再攝取和去甲腎上腺素再攝取方面有不同的效力。因此看上去曲馬多的這兩種對映異構體都對止痛作用有貢獻。
發明簡述本發明是基於下述發現完成的通過採用一些非外消旋比例的各曲馬多對映異構體，可獲得關於止痛效力和降低與施用外消旋體有關的副作用(例如噁心、嘔吐、頭昏、便秘、鎮靜等)的最佳治療指數。
依據本發明第一個方面，本發明提供了作為用於同時、分開或順序使用來治療或預防疼痛的聯合製劑(藥盒)的包含各曲馬多對映異構體的非外消旋混合物的產品。
依據本發明第二個方面，本發明提供了各曲馬多對映異構體的非外消旋混合物在製備用於治療或預防疼痛、特別是用於治療在施用外消旋曲馬多時往往會表現出副作用的患者的藥物中的應用。然而，所述藥物也可用於治療如下所討論的其它類型患者。
依據本發明第三個方面，本發明提供了包含各曲馬多對映異構體的非外消旋混合物與可藥用載體的產品。
發明詳述在本申請上下文中，當提及曲馬多的非外消旋混合物時，其包括對映異構純的(-)-曲馬多，或者就(-)-曲馬多而言對映異構過量的接近對映異構純的混合物。
用於本發明的非外消旋混合物一般包含至少60％(重量)的(-)-曲馬多。雖然對映異構純的(-)-曲馬多可用於實現止痛，但是優選將(+)-曲馬多與至少一些(+)-曲馬多配製在一起，因為存在兩種對映異構體時，可實現在止痛效力與安全性之間的最佳平衡。這兩種對映異構體的特別優選的重量比介於10-40∶90-60(+)-曲馬多(-)-曲馬多(+-)，更優選的重量比介於20-40∶80-60(+-)，最優選的重量比介於30-40∶70-60(+-)。
這些優選的非外消旋混合物可特別用於治療在施用外消旋曲馬多時往往會表現出副作用的患者。上文中給出了這些副作用的數個實例。在施用外消旋曲馬多時一般會觀察到的其它副作用包括視力模糊、瞌睡、嗜眠、幻覺、呼吸阻抑、和興奮。然而，本發明可特別用於治療有噁心和嘔吐傾向的患者。這是因為，正如下面的實施例中所解釋的那樣，據信(-)-曲馬多能調製(+)-曲馬多的催吐特性，因此降低了外消旋曲馬多的總體催吐能力。如下所述，使用不同對映異構體的不同釋放分布，可利用該效應以獲得最大效益。
據信本發明還特別適於治療表現出異常CYP2D6肝臟酶活性的患者。編碼鷹爪豆鹼氧合酶的CYP2D6基因是高度多形體，並且正在鑑定數量不斷增加的突變。野生型基因是CYP2D6*1A。沒有該野生型基因的任何人都可歸類為表現出異常酶活性的個體。任何特定突變的確切性質決定了患者表現出異常酶活性的程度。因此，通過採用簡單的實驗室遺傳分析技術，能夠確定特定患者代謝(+)-曲馬多的大致速率，以及因此將達到多快和多有效的止痛效果。
依據本發明可以設想，通過表型或基因型手段診斷為能產生廣泛的外消旋曲馬多代謝變化的患者將特別受益於施用非外消旋曲馬多，因為他們尤其易於表現出副作用如噁心和嘔吐。此外，一旦任一患者的CYP2D6基因型是已知的，即可針對他或她擬定給藥方案以適用於該患者。
根據疼痛的病因和/或欲治療的患者，也可使用其它非外消旋比例的這兩種曲馬多對映異構體治療或預防疼痛。例如，對於特別容易表現出與外消旋曲馬多有關的副作用的患者，可使用包含非常高比例(-)-曲馬多的混合物，例如重量比介於0-10∶100-90(+-)。另一選擇是採用更加均衡的這兩種對映異構體，讓效力更強的(+)-對映異構體過量，例如重量比介於60-80∶40-20(+-)、典型地為60-70∶40-30(+-)。這樣的比例可用於治療不是特別容易表現出與外消旋曲馬多有關的副作用的患者，或者止痛效力應首要考慮的患者。然而，在(+)-曲馬多之前施用(-)-曲馬多，或者以比施用(+)-曲馬多快的速率施用(-)-曲馬多也能有利地降低副作用。
在本申請上下文中，所有提及的重量比都應當理解為包括±5wt.％的允許誤差。
據信，本發明還可特別用於治療與偏頭痛有關的疼痛和/或其它影響。本發明進一步的方面是，各曲馬多對映異構體的非外消旋混合物在製備用於預防或治療偏頭痛的藥物中的應用。
給任何特定患者施用的非外消旋曲馬多的量取決於患者和施用非外消旋曲馬多來治療的病症、以及所用的非外消旋曲馬多是預防應用還是治療應用。本領域技術人員可容易地確定出合適的給藥量。
不同的曲馬多對映異構體可同時、分開或順序給藥。可將它們配製成即釋或控釋劑型，或者這二者的組合，或者將它們配製以便以不同速率或在不同時間釋放。優選的給藥方式是(-)-曲馬多在(+)-曲馬多之前釋放，或者以(-)-曲馬多比(+)-曲馬多快的速率釋放，以使(-)-曲馬多對(+)-曲馬多的催吐特性的作用達到最佳。但是可以設想這樣的情況，即可能需要相反的情形，和期望在施用(-)-曲馬多之前或者以比施用(-)-曲馬多快的速率施用(+)-曲馬多。
特別優選的給藥方式是，通過採用如W0-A-9840053(該文獻的內容引入本發明以作參考)所述的即釋和控釋技術的組合，將(-)-曲馬多配製在即釋劑型中和將(+)-曲馬多配製在控釋劑型中。可以想像，這種劑型可能特別有利於實現迅速止痛，同時沒有與施用外消旋曲馬多有關的伴隨的副作用。
對於本發明非外消旋混合物，可採用多種不同劑型，以通過多種途徑例如口服、直腸、透皮、經鼻、經眼、經肺和注射(皮下注射或靜脈內注射)給藥。合適的劑型包括例如片劑、栓劑、膠囊，例如含有多個顆粒的膠囊、貼劑、聚合物植入物、氣霧劑、注射用脂質體或微粒、以及其它任何常規劑型。
WO-A-9840053中描述了特別優選的劑型。在該文獻描述的劑型當中，包含(-)-曲馬多即釋層和(+)-曲馬多控釋層的雙層片劑是特別優選的。
在下述實施例中報告本發明所基於的結果。
實施例目標是，確定出能夠提供關於止痛效力和降低與外消旋曲馬多有關的噁心和嘔吐的最佳治療指數的最適對映異構體比例範圍。
進行兩項實驗以確定曲馬多及其對映異構體分別在大鼠和白鼬中的止痛效力和致嘔吐作用。通過比較在這些實驗中獲得的數據，能夠確定對於這些種類的動物最佳對映異構體比例的範圍。藥動學/藥效學模型使得此數據可外推到人。
評價止痛效力使用Randall Selitto測試(Arch.Int.Pharmacodyn.(1957)111409-419)在大鼠中測定了曲馬多及其純對映異構體的止痛效力。該測試是設計用來測定曲馬多及其對映異構體對酵母誘導的痛覺的作用，並且用痛覺計量器通過提高施加到爪子上的壓力來評定痛覺。為了進行比較，還測定了曲馬多對映異構體的活性代謝物—O-去甲基曲馬多的作用。
將不同量的各測試物對大鼠口服給藥，使用10ml/kg的恆定劑量體積。給藥後，立即將0.1ml 20％w/v釀酒酵母在鹽水中的懸浮液皮下注射到每隻大鼠右前爪的足底表面內，以誘導高度痛覺。以類似方式向左後爪內注射0.1ml鹽水，作為對照。
測試物給藥後30分鐘，測定左爪(未發炎)和右爪(發炎)的耐受壓。
所觀測到的結果如附

圖1(發炎的爪子)和附圖2(未發炎的爪子)所示，結果是以不同劑量的測試物對應的疼痛耐受提高的百分比表示的。在這兩個附圖中，T＝曲馬多，M1＝O-去甲基曲馬多。
噁心的評價在白鼬中測定了曲馬多及其純對映異構體的致噁心作用。為了進行比較，還測定了(+)-曲馬多的活性代謝物—(+)-O-去甲基曲馬多((+)-M1)的作用。觀察4小時口服給藥白鼬的乾嘔和嘔吐徵狀。在4小時期間發生乾嘔或嘔吐的任何白鼬被視為響應者，即表現出噁心的動物。
所得結果如附圖3所示；象在附圖1和2中一樣，T和M1代表曲馬多和O-去甲基曲馬多。正如所預計的那樣，(+)-M1是高度催吐的。(-)-曲馬多在高達200mg/kg的劑量下沒有引起嘔吐。相比之下，50mg/kg劑量的(+)-曲馬多在75％的白鼬中引起了噁心，而100mg/kg的外消旋曲馬多在25％的動物中引起了噁心。雖然外消旋體是這兩種對映異構體的50∶50混合物，但是其誘導的噁心比根據其(+)-對映異構體含量所預計的要輕。該差異可由(-)-對映異構體能夠調控與(+)-對映異構體有關的嘔吐來解釋。
血漿樣本的生物分析和肝臟微粒體分析已經表明曲馬多在大鼠、白鼬和人體中以類似方式代謝。因此可以比較在這些實驗中獲得的數據，以獲得對於這些種類動物的最適的對映異構體比例範圍。此外，通過藥動學/藥效學模型技術，能夠把所得數據外推到人，以獲得用於本發明的最適的對映異構體比例範圍。
權利要求
1.作為用於同時、分開或順序使用來治療或預防疼痛的聯合製劑(藥盒)的包含各曲馬多對映異構體的非外消旋混合物的產品，所述混合物包含至少一些(-)-曲馬多。
2.權利要求1的產品，其中包含至少60％(重量)的(-)-曲馬多。
3.權利要求2的產品，其中各對映異構體的重量比為10-40∶90-60(+-)。
4.權利要求2的產品，其中各對映異構體的重量比為20-40∶80-60(+-)。
5.權利要求2的產品，其中各對映異構體的重量比為0-20∶100-80(+-)。
6.前述權利要求任一項的產品，其中(-)-對映異構體在(+)-對映異構體之前釋放。
7.權利要求1-5任一項的產品，其中(-)-對映異構體釋放得比(+)-對映異構體快。
8.權利要求1-5任一項的產品，其中(-)-對映異構體在即釋劑型中且(+)-對映異構體在控釋劑型中。
9.如權利要求1-5任一項所定義的非外消旋混合物在製備用於治療或預防疼痛的藥物中的應用。
10.權利要求9的應用，其中所述疼痛是與偏頭痛有關的疼痛。
11.權利要求9的應用，其中所述藥物是用於治療在施用外消旋曲馬多時往往會表現出副作用的患者。
12.權利要求11的應用，其中所述副作用選自噁心、嘔吐、頭暈、便秘、鎮靜、視力模糊、瞌睡、嗜眠、幻覺、呼吸阻抑、和興奮，尤其是噁心和嘔吐。
13.權利要求9的應用，其中所述藥物是用於治療表現出異常CYP2D6肝臟酶活性的患者。
14.如權利要求1-5任一項所定義的非外消旋混合物在製備用於治療或預防偏頭痛的藥物中的應用。
15.包含如權利要求1-5任一項所述的非外消旋混合物和可藥用載體的產品。
16.權利要求15的產品，其中(-)-對映異構體在(+)-對映異構體之前釋放。
17.權利要求15的產品，其中(-)-對映異構體釋放得比(+)-對映異構體快。
18.權利要求15的產品，其中(-)-對映異構體在即釋劑型中且(+)-對映異構體在控釋劑型中。
19.權利要求15-18任一項的產品，所述產品在其分開的部分中包含這兩種對映異構體。
20.權利要求19的產品，所述產品是在其一個部分中包含(-)-曲馬多、在其另一分開的部分中包含(+)-曲馬多的雙層片劑。
全文摘要
本發明是基於下述發現完成的:通過採用一些非外消旋比例的各曲馬多對映異構體,可獲得關於止痛效力和降低與施用外消旋體有關的副作用(例如噁心、嘔吐、頭昏、便秘、鎮靜等)的最佳治療指數。
文檔編號A61P25/04GK1329590SQ9981393
公開日2002年1月2日 申請日期1999年12月2日 優先權日1998年12月2日
發明者H·巴德斯雷 申請人:達爾文發現有限公司