用於防治寄生蟲的混合組合物的製作方法

2023-05-17 21:29:41

專利名稱：用於防治寄生蟲的混合組合物的製作方法
專利說明用於防治寄生蟲的混合組合物 發明領域本發明涉及用於防治寄生於哺乳動物和鳥類的有害生物體即體外寄生蟲的混合組合物，其包含滷素取代的喹啉衍生物和合成除蟲菊酯類殺蟲劑。
相關技術日本專利No.2633377公開了作為殺蟲劑用於農業和園藝目的喹啉衍生物。另一方面，例如由英國農作物保護協會於2000年出版的「殺蟲劑手冊」第12版述及合成除蟲菊酯類殺蟲劑對體外寄生蟲具有防治活性。但是，由於這些合成除蟲菊酯類殺蟲劑已使用多年，一些體外寄生蟲已經獲得耐藥性，故耐藥體外寄生蟲的防治已變得非常困難。因此，需要開發能夠防治這種耐藥體外寄生蟲的藥物。
寄生於哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲可引起症狀如營養不良、虛弱、體重減輕和通過吸血降低宿主動物的產卵率。迄今已經開發了大量用於這些體外寄生蟲的防治劑。但是，仍然需要可更加迅速降低宿主動物壓力的快速起效且安全的藥物。本發明人現已發現包含在4-醯氧基喹啉的特定位置具有滷素取代基的衍生物和至少一種用作合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物的混合組合物與單獨使用的滷素取代的喹啉衍生物和用作合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物相比，對於抗哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的防治效果具有顯著的協同作用，本發明即基於該發現進行。
因此，本發明的目的是提供用於防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的化學活性劑，其對耐藥性體外寄生蟲具有高防治效果、安全且可迅速起效。
根據本發明，提供了用於防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的混合組合物，包含作為活性成分的(a)式(I)化合物或其鹽 其中R1代表具有1至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的烷基；具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的鏈烯基；具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的炔基；基團-O-R5，其中R5代表具有1至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的烷基、具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的鏈烯基或具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的炔基；或基團-S-R5，其中R5如上所定義；R2代表具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷基；R3和R4中任一個代表氫原子，另一個代表氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基(-CF3)，且X代表氟原子或氯原子，和(b)一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物。
根據本發明，提供了用於防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的方法，包括向所涉及的哺乳動物或鳥類施用有效量的根據本發明的用於防治體外寄生蟲的混合組合物的步驟。用於防治體外寄生蟲的混合組合物如上所述，根據本發明的用於防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的混合組合物包含式(I)化合物或其鹽和一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物作為活性成分。
在本發明中，「包含活性成分」意指當然也可以包括適合於所需製劑的載體，除此之外，可包括其他可與本發明化合物組合的化學活性劑。
式(I)化合物此處所用的術語「滷素原子」意指氟、氯、溴或碘原子、優選氟或氯原子。
此處所用的術語「烷基」意指直鏈烷基、支鏈烷基或環狀烷基。烷基的實例包括直鏈烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；支鏈烷基如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基和異己基；和環烷基如環丙基、1-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基和環己基。
此處所用的術語「鏈烯基」意指直鏈鏈烯基、支鏈鏈烯基或環烯基。鏈烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、環戊烯基、己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和環己烯基。
此處所用的術語「炔基」意指直鏈炔基、支鏈炔基或環炔基。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
具有1至6個碳原子的烷基優選具有1至4個碳原子的烷基。
具有2至6個碳原子的鏈烯基優選具有2至4個碳原子的鏈烯基。
具有2至6個碳原子的炔基優選具有2至4個碳原子的炔基。
在本發明中，優選的式(I)化合物的實例為其中R3和R4中任一個代表氫原子且另一個代表氟原子或氯原子的式(I)化合物。
在本發明優選的實施方案中，式(I)化合物可優選為式(Ia)化合物
其中R11代表具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷基或具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷氧基；R12代表具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷基；且R13和R14中任一個代表氫原子且另一個代表氟或氯原子。
在本發明中，優選的式(I)化合物的實例為工作實施例中所述的化合物1至81。
根據本發明的另一優選方面，式(I)化合物的實例可選自2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)；2-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-5-氯-6-氟-喹啉(化合物19)；2-乙基-3-甲基-4-甲氧基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物24)；2，3-二甲基-4-甲氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物25)；2-乙基-3-甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)；2-乙基-3-甲基-4-炔丙氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物41)；2，3-二甲基-4-乙醯氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)；2，3-二甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物46)；2，3-二甲基-4-炔丙氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物50)；2，3-二甲基-4-(3-丁炔基)氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物52)；2-乙基-3-甲基-4-(3-丁炔基)-氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物56)；2，3-二甲基-4-烯丙氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物57)；2，3-二甲基-4-乙醯氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)；和2，3-二甲基-4-甲氧基羰基氧基-5，6-二氯喹啉(化合物67)。
式(I)化合物可形成鹽，其實例包括鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽。
式(I)化合物的製備方法式(I)化合物可例如根據方案I所示方法製備。製備這些化合物時，可參考日本專利未審公開No.128355/1991。
方案1 其中Y代表氯原子或羥基；且R1、R2、R3、R4和X如式(I)所定義。
式(I)化合物可通過使式(II)化合物與式(III)所代表的試劑在無溶劑存在下或在適宜溶劑存在下反應而合成。當Y代表氯原子時，式(I)化合物可通過在適宜的鹼存在下進行反應而合成，所述鹼例如有機胺如三乙胺或吡啶，或無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀或氫化鈉。當Y代表羥基時，式(I)化合物可通過在適宜的縮合劑存在下進行反應而合成，所述縮合劑例如二環己基碳二亞胺(DCC)、1-羥基苯並三唑(HOBt)或2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)。
由式(III)所代表的試劑的用量基於式(II)化合物優選為1至50當量、優選1至10當量。其中可使用的溶劑是對反應呈惰性的有機溶劑，例如二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲基亞碸和二氯甲烷。反應可在0℃至140℃的溫度下進行。
在方案1中作為起始化合物的式(II)化合物可根據方案2所示的方法製備。在製備式(II)化合物時，可參考J.Am.Chem.Soc.70，2402(1948)、Tetrahedron Lett.27，5323(1986)。
具體而言，式(II)化合物可如下製備在不存在或存在酸催化劑下於適宜的溶劑例如苯、甲苯或二甲苯中用β-酮酯將可通過常規方法合成或市售可得的滷素取代的苯胺亞胺化，並進一步在不存在溶劑或在高沸點溶劑如二苯醚存在下將亞胺化合物環化，或在溶劑如甲苯或二甲苯中、在酸催化劑存在下將亞胺化合物環化。在亞胺化和環化中可用的酸催化劑包括醚合三氟化硼、對甲苯磺酸和多磷酸。亞胺化和環化可酌情以兩步於各不相同的溶劑或同一種溶劑中進行。
方案2 其中R2、R3、R4和X如式(I)所定義；X』代表氟原子、氯原子、溴原子或-CF3；且W代表甲基或乙基。
合成除蟲菊酯類殺蟲劑可用於本發明的合成除蟲菊酯類殺蟲劑可以是本領域已知作為合成除蟲菊酯類殺蟲劑的任何化合物。
這些合成除蟲菊酯類殺蟲劑已經在例如英國農作物保護協會於2000年出版的「殺蟲劑手冊」第12版中被描述為殺蟲劑。
可用於本發明防治體外寄生蟲混合組合物中的合成除蟲菊酯類殺蟲劑的具體實例包括化合物如除蟲菊酯、丙烯除蟲菊、炔酮菊酯、撲蟲菊、消蟲菊、反滅蟲菊、滅蟲菊、右旋反滅蟲菊酯(cismethrin)、右旋反滅蟲菊酯(bioresmethrin)、噻嗯菊酯、咪炔菊酯、苯醚菊酯、氯菊酯、四氟菊酯、五氟苯菊酯、七氟菊酯、氟氯菊酯、甲氰菊酯、cyfenothrin、(RS)氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、四溴菊酯、氟酯菊酯、氟氯苯菊酯、烯炔菊酯、高胺菊酯、氟氰戊菊酯、殺滅菊酯、氟胺氰菊酯、乙氰菊酯、醚菊酯、滷醚菊酯和滅蟲矽醚。
根據本發明的一個優選方面，合成除蟲菊酯類殺蟲劑選自氟氯苯菊酯、氯菊酯和氟氯氰菊酯。
其他成分在防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲時，包含有效量的一種或多種式(I)化合物和一種或多種選自擬合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物以及製備添加劑的根據本發明的防治體外寄生蟲的混合組合物可口服施用；胃腸外施用如注射如肌肉內、皮下、靜脈內或腹膜內注射、經皮施用如浸漬、噴霧、沐浴、衝洗、澆潑(pouring-on)、點塗(spotting-on)和撒粉(dusting)；或經鼻施用。備選地，根據本發明的混合組合物可通過成型產品、使用條、盤、帶、項圈、耳標、肢帶(limb bands)、標記裝置等而施用。
當實際使用根據本發明的防治體外寄生蟲的混合組合物時，可以使用僅由以上活性成分組成的組合物。備選地，組合物可以與例如適宜的載體或製劑輔劑混合，以製備任何適宜的製劑。因此，在施用時，可根據施用途徑將根據本發明的防治體外寄生蟲的混合組合物配製成適宜劑型的製劑。
可配製的適宜劑型包括固體製劑如含有活性化合物的粉末、顆粒、可潤溼粉末、小丸、片劑、大丸、膠囊和成型產品；注射用液體製劑、口服液體製劑和用於皮膚上和體腔內的液體製劑；溶液製劑如澆潑或點塗製劑、漂浮製劑和乳劑；以及半固體製劑如軟膏劑和凝膠劑。
固體製劑可主要用於口服施用或備選地可在經皮施用或環境處理前用水等稀釋。固體製劑可如下製備將活性化合物與適宜的賦形劑混合，必要時在加入輔劑後將混合物製成所需的形狀。適宜的賦形劑包括例如無機材料如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、氧化鋁、矽膠(二氧化矽)、高嶺土和粘土，以及有機材料如糖、纖維素、穀物粉和澱粉。
注射用液體製劑可經靜脈內、肌肉內或皮下施用。注射用液體製劑可如下製備將活性化合物溶於適宜的溶劑中並任選向溶液中加入添加劑，如增溶劑、酸、鹼、緩衝鹽、抗氧化劑、消泡劑和保護劑。適宜的溶劑包括用於注射的水、乙醇、丁醇、2-丙醇、苄醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和這些溶劑的混合物、生理上可接受的植物油和合成油。增溶劑包括聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯十二烷基醚、二辛基磺化琥珀酸鈉、聚氧乙基化的蓖麻油和聚氧乙基化的失水山梨糖醇酯。保護劑包括苄醇、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯和正丁醇。消泡劑包括乳液型聚矽氧烷。
口服液體製劑可直接或在稀釋後施用，並可以以與製備注射用液體製劑相同的方式製備。
可流動製劑、乳劑等可直接或稀釋後經皮或通過環境處理而施用。
用於皮膚上的液體製劑可通過澆潑或點塗、塗布、擦入、噴霧或塗抹或浸沒(浸漬、沐浴或衝洗)包被施用。它們可以以與製備注射用液體製劑相同的方式製備。
澆潑和點塗製劑可滴淋或噴灑至皮膚的有限部位，以使活性成分透過皮膚從而引起活性化合物的全身作用。澆潑和點塗製劑可通過將活性成分溶解、懸浮或乳化於與皮膚相容的適宜的溶劑或溶劑混合物中而製備。必要時，輔劑如表面活性劑、著色劑、促吸收劑(absorbefacient)、抗氧化劑、光穩定劑和粘合劑可加入澆潑和點塗製劑中。
適宜的溶劑包括水、鏈烷醇、二醇、聚乙二醇、2-丙醇、異丙醇、聚丙二醇、雙丙甘醇、己二醇、甘油、苄醇、苯基乙醇、苯氧基乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄基酯、丙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、二乙二醇單丁醚、烷基芳基聚乙二醇醚、丙酮、甲基乙基酮、芳族和/或脂族烴、植物或合成油、液體石蠟、輕質液體石蠟、聚矽氧烷、DMF、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮和2，2-二甲基-4-氧基-亞甲基-1，3-二氧戊環。促吸收劑包括二甲亞碸(DMSO)、肉豆蔻酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、矽油、脂族酯、甘油三酯和脂肪族醇。抗氧化劑包括亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和生育酚。
乳劑可口服、經皮或通過注射施用。乳劑可如下製備將活性成分溶解於疏水相或親水相併藉助適宜的乳化劑將溶液在必要時與輔劑如著色劑、促吸收劑、保護劑、抗氧化劑、遮光劑和增稠劑一起均化於另一相中。
疏水相(油)包括石蠟油、矽油、芝麻油、杏仁油、蓖麻油、橄欖油、中鏈甘油三酯、合成甘油三酯、硬脂酸乙酯、己二酸二正丁醯酯、十二烷酸己酯、壬酸二丙二醇酯、支化短鏈脂肪酸與具有16至18個碳原子的飽和脂肪酸的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸/癸酸與具有12至18個碳原子的飽和脂肪族醇的酯、硬脂酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酯、鄰苯二甲酸二丁基酯、己二酸二異丙酯、異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六醇十八醇混合物和油醇。
親水相包括水、丙二醇、甘油和山梨醇。
乳化劑包括非離子型表面活性劑如聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙基化單烯屬酸失水山梨糖醇、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯和烷基苯酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑如N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉和卵磷脂；陰離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、二異丁基萘磺酸鈉、正十二烷基苯磺酸鈣、萘磺酸福馬林縮合物的鈉鹽、脂肪族醇硫酸醚和單-/二烷基聚乙二醇正磷酸單乙醇胺鹽；以及陽離子型表面活性劑如十六烷基三甲基氯化銨。
其他輔劑包括羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯酸鹽/酯、藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚、馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、蠟和膠態二氧化矽。
半固體製劑可通過包被或塗布在皮膚上或通過引入體腔內而施用。凝膠劑可通過將適合於形成具有軟膏樣粘性的透明材料的增稠劑加入到以上注射用液體製劑所製備的溶液中而製備。
以上其他成分可單獨使用或以選自相同組或不同組的兩種或多種的組合使用。
在製備這些製劑時，也可以混合其他殺蟲劑例如有機磷殺蟲劑、氨基甲酸酯類殺蟲劑或合成除蟲菊酯類殺蟲劑。
此外，在製備這些製劑時，可以混合增效劑如胡椒基丁醚。此外，在製備這些製劑時，可以混合其他防治體外寄生蟲的殺蟲劑、體內寄生蟲防治劑如抗蠕蟲劑或抗微生物劑等。
在根據本發明的防治體外寄生蟲的混合組合物中，式(I)化合物或其鹽與一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物的混合比例基於100重量份的防治體外寄生蟲混合組合物可以為其總量(活性成分的總量)為0.1至99重量份、優選1至50重量份。
考慮到防治體外寄生蟲的混合組合物的製劑、施用方法、服用環境和其他條件，可以對活性成分的總量進行適當的選擇。例如，當防治體外寄生蟲的混合組合物為可潤溼粉末形式時，活性成分的總量為0.1至99重量％、優選0.5至50重量％。另一方面，當防治體外寄生蟲的混合組合物為撒劑形式時，活性成分的總量為0.1至99重量％、優選0.1至30重量％。
在根據本發明的防治體外寄生蟲的混合組合物中，式(I)化合物或其鹽與一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物的混合比例為1∶99至99∶1、優選10∶90至90∶10。
當使用根據本發明的防治體外寄生蟲的混合組合物時，可直接使用防治體外寄生蟲的混合組合物本身。必要時，可將防治體外寄生蟲混合組合物用稀釋液體如水稀釋、然後經口服或胃腸外施用於所涉及的哺乳動物或鳥類。
組合物的用途如試驗實施例1所證明，根據本發明的防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的混合組合物對寄生於恆溫動物的體外寄生蟲具有優異的防治活性。因此，根據本發明的防治體外寄生蟲混合組合物可用於防治例如寄生於如以下哺乳動物的體外寄生蟲人類、牛、馬、豬、綿羊、山羊、駱駝、驢、狗、貓、兔、猴、豚鼠和倉鼠，以及鳥類如雞、鴨、鵝和火雞。
這種體外寄生蟲包括蝨目(Anoplura)，如血蝨屬(Haematopinusspp.)、長顎蝨屬(Linognathus spp.)、蝨屬(Pediculus spp.)和陰蝨屬(Phtirusspp.)；食毛目(Mallophaga)，如雞蝨屬(Menopon spp.)、Eomenacanthus、貓羽蝨屬(Felicola spp.)和Damalina spp.；蚤目(Siphonaptera)，如櫛頭蚤屬(Ctenocephalides spp.)、角頭蚤屬(Echidnophaga spp.)和蚤屬(Pulexspp.)；寄生蜱，如扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、長角血蜱(Haemaphysalislongicornis)、牛蜱屬(Boophilus spp.)、鈍眼蜱屬(Amblyomma spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、銳緣蜱屬(Argas spp.)和林禽刺蟎(Ornithonyssus sylviarum)；中氣門目(Mesostigmata)，如皮刺蟎屬(Dermanyssus spp.)、癢蟎屬(Psoroptes spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)、耳蟎(Notoedres spp.)和鳥疥蟎(Knemidocoptes spp.)；以及雙翅目(Diptera)，如斑虻屬(Chrysops spp.)、原虻屬(Tabanus spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、綠蠅屬(Lucilia spp.)、麗蠅屬(Calliphora spp.)、金蠅屬(Chrysomia spp.)、麻蠅屬(Sarcophaga spp.)、胃蠅屬(Gastrophilus spp.)、狂蠅屬(Oestrus spp.)和蝨蠅屬(Hippobosca spp.)。
這些體外寄生蟲有時寄生於哺乳動物和鳥類體內。根據本發明的防治體外寄生蟲的混合組合物也可用於防治寄生於體內的寄生蟲。
在本發明中，「防治」體外寄生蟲包括消除寄生於哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲，並防止體外寄生蟲寄生於哺乳動物和鳥類。
根據本發明的另一方面，提供了防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的方法，包括向所涉及的哺乳動物或鳥類施用有效量的根據本發明的混合組合物的步驟。此處的術語「所涉及的哺乳動物或鳥類」指的是應該防治體外寄生蟲的哺乳動物或鳥類，即寄生蟲寄生於其上或其中或可寄生於其上或其中的哺乳動物或鳥類。
根據本發明的防治體外寄生蟲的混合組合物的用量可根據服用環境、目標哺乳動物或鳥類的狀況、活性成分的混合比例、製劑、施用方法和待防治的目標體外寄生蟲而適當地改變。
通常，防治體外寄生蟲的混合組合物的用量就活性成分的總量而言為每1kg目標哺乳動物或鳥類重量0.0001至10g、優選0.001至1g。
通常，預先將根據本發明的防治體外寄生蟲的混合組合物以上述方式製成所需的製劑。備選地，可以採用這樣一種方法，其中預先製備在組合物中包含活性成分即一種式(I)化合物或其鹽和一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物的製劑和包含其他活性成分的製劑，並在使用時將這些製劑就地混合在一起。
因此，根據本發明的另一方面，提供了一種包含式(I)化合物或其鹽和一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物的組合。
在一項優選的實施方案中，在上述組合中，式(I)化合物或其鹽以包含式(I)化合物或其鹽作為活性成分的第一組合物提供，一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物以包含一種或多種化合物作為活性成分的第二組合物提供。此時，與上述防治體外寄生蟲的混合組合物相同，第一組合物和第二組合物可以為通過額外地使用適宜的載體或輔劑所製備的任何製劑形式。該組合可以以化學製品盒(chemical set)這種形式提供。
根據本發明的另一方面，提供了上述組合在製備用於防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的混合組合物中的用途。該防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的混合組合物可以以不同的方式表現殺寄生蟲活性。
根據本發明的再一方面，提供了防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的方法，包括以下步驟向所涉及的哺乳動物或鳥類同時或分別施用(a)式(I)化合物或其鹽；(b)一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物。
在該方法中，「同時」施用上述成分(a)和(b)包括將式(I)化合物或其鹽和一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物混合在一起，然後將混合物施用於所涉及的哺乳動物和鳥類。彼此「分別」施用上述成分(a)和(b)包括將式(I)化合物或其鹽先於另一成分應用，以及將式(I)化合物或其鹽後於另一成分應用，而事先不將這些成分混合。
在本發明另一項優選實施方案中，提供了防治哺乳動物和鳥類體外寄生蟲的方法，包括以下步驟向所涉及的哺乳動物或鳥類施用(a)包含式(I)化合物或其鹽作為活性成分的第一組合物，和(b)包含一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物作為活性成分的第二組合物。通過以下實施例進一步闡述本發明而非對其進行限制。
實施例12-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物1)和2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)將3，4-二氟苯胺(3.18g)和3.9g 2-甲基-2-丙醯基乙酸乙酯在甲苯(50ml)中、在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小時。將所得反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，然後蒸發除去溶劑。將所得中間體在二苯基醚中回流30分鐘並靜置冷卻。然後在減壓下過濾收集沉澱，得到1.9g 2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。將60％氫化鈉(20mg)懸浮於2ml二甲基甲醯胺中。另外，將2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物(100mg)(起始物質1)懸浮於2ml二甲基甲醯胺中，並將該起始物質1的懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。將混合物攪拌1小時，然後向其中加入70μl環丙烷碳醯氯(起始物質2)。將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液傾至水中並用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌、然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此所得的粗產物在Wako Gel C-200(由Wako Pure Chemical Industries Ltd.生產)上純化(100ml，洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到78.8mg 2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物1)和17.8mg 2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)。1H-NMR數據示於表3。
實施例1的備選方案起始物質1(2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物)的合成將3，4-二氟苯胺(1.0g)和1.12g 2-甲基-2-丙醯基乙酸甲酯在5ml二甲苯中、在0.3ml醚合三氟化硼存在下於140℃攪拌3小時。使所得反應溶液靜置冷卻，然後過濾收集沉澱，得到603.7mg 2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。
實施例22-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-6，7-二氟喹啉(化合物3)將如實施例1所述製備的2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(5.5g)溶於50ml甲醇中。將2.5g氫氧化鈉於50ml水中的溶液加入到該溶液中，將混合物在50℃攪拌3小時。使所得反應溶液靜置冷卻，然後傾入50ml水中。用1N鹽酸中和該混合物，然後過濾收集沉澱，得到5.1g 2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉。將60％氫化鈉(96mg)懸浮於20ml四氫呋喃中。另外，將446mg 2-乙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉(起始物質1)懸浮於10ml四氫呋喃中，將該起始物質1的懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。將該混合物攪拌1小時，然後向其中加入188.4mg乙醯氯(起始物質2)。將該混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液傾至水中，並用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到168.6mg 2-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-6，7-二氟喹啉(化合物3)。1H-NMR數據示於表3。
實施例32-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-5，6-二氟喹啉(化合物12)將如實施例1所述製備的2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(1g)溶於10ml甲醇中以製備溶液。向該溶液中加入0.5g氫氧化鈉在10ml水中的溶液，並將該混合物在50℃攪拌3小時。使所得反應溶液靜置冷卻，然後傾至50ml水中，用1N鹽酸中和，然後過濾收集沉澱，得到700mg 2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉。將60％氫化鈉(96mg)懸浮於20ml四氫呋喃中。另外，將2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉(起始物質1)(446mg)懸浮於10ml四氫呋喃中，將該起始物質1的懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。將該混合物攪拌1小時，然後向其中加入200mg乙醯氯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌4.5小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到424mg 2-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-5，6-二氟喹啉(化合物12)。1H-NMR數據示於表3。
實施例42，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物15)和2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物16)將3，4-二氟苯胺(5.16g)和5.76g 2-甲基-2-乙醯基乙酸乙酯在甲苯(80ml)中在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小時。將所得反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，然後蒸發除去溶劑。將所得中間體於二苯醚中回流30分鐘。使反應溶液靜置冷卻，然後在減壓下過濾收集沉澱，得到4.0g 2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。將60％氫化鈉(230mg)懸浮於10ml四氫呋喃中。另外，將2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物(起始物質1)(1g)懸浮於20ml四氫呋喃中，將該起始物質1的懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。將該反應混合物攪拌1小時，然後向其中加入環丙烷碳醯氯(起始物質2)(600mg)，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako GelC-200上純化(200ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到890mg 2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物15)和90.6mg 2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物16)。1H-NMR數據示於表3。
實施例4的備選方案起始物質1(2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物)的合成將3，4-二氟苯胺(1.0g)和1.11g 2-甲基-2-乙醯基乙酸甲酯在5ml二甲苯中、在0.3ml醚合三氟化硼存在下於140℃攪拌3小時。使該反應溶液靜置冷卻，然後過濾收集沉澱，得到906.8mg 2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。
實施例52，3-二甲基-4-乙醯氧基-6，7-二氟喹啉(化合物17)將60％氫化鈉(230mg)懸浮於10ml四氫呋喃中。另外，將如實施例4所述製備的2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物(起始物質1)(1g)懸浮於20ml四氫呋喃中，將該起始物質1的懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。將該反應混合物攪拌1小時，然後向其中加入乙醯氯(起始物質2)(450mg)，然後將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(200ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到262.5mg 2，3-二甲基-4-乙醯氧基-6，7-二氟喹啉(化合物17)。1H-NMR數據示於表3。
實施例62-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物18)和2-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物19)將3-氯-4-氟苯胺(2.91g)和3.16g 2-甲基-2-丙醯基乙酸乙酯在甲苯(60ml)中在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小時。然後將所得反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，然後蒸發除去溶劑。將所得中間體於二苯醚中回流30分鐘。使反應溶液靜置冷卻，然後在減壓下過濾收集沉澱，得到820mg 2-乙基-3-甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物。將60％氫化鈉(90.3mg)懸浮於10ml四氫呋喃中。另外，將2-乙基-3-甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(起始物質1)(400mg)懸浮於10ml四氫呋喃中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。將該混合物攪拌1小時，然後向其中加入乙醯氯(起始物質2)(180μl)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako GelC-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到17.5mg 2-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物18)和44.6mg 2-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物19)。1H-NMR數據示於表3。
實施例72-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物20)和2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物21)將60％氫化鈉(90.3mg)懸浮於5ml四氫呋喃中。另外，將400mg如實施例6所述製備的2-乙基-3-甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(起始物質1)懸浮於10ml四氫呋喃中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。將該混合物攪拌1小時，然後向其中加入環丙烷碳醯氯(起始物質2)(240mg)，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(200ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到245.4mg 2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物20)和129.2mg 2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物21)。1H-NMR數據示於表3。
實施例82-乙基-3-甲基-4-異丙氧羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物22)和2-乙基-3-甲基-4-異丙氧羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物23)將60％氫化鈉(96mg)懸浮於5ml四氫呋喃中。另外，將如實施例6所述製備的2-乙基-3-甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(起始物質1)(480mg)懸浮於10ml四氫呋喃中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。攪拌1小時後，向其中加入300mg氯甲酸異丙酯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(200ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到345.1mg 2-乙基-3-甲基-4-異丙氧羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物22)和170.7mg 2-乙基-3-甲基-4-異丙氧羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物23)。1H-NMR數據示於表3。
實施例92，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物26)和2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物27)將3-氯-4-氟苯胺(5.0g)和4.9g 2-甲基-2-乙醯基乙酸乙酯在甲苯(50ml)中在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小時。將所得反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，然後蒸發除去溶劑。將所得中間體於二苯醚中回流30分鐘。使反應混合物靜置冷卻，然後在減壓下過濾收集沉澱，得到1.7g 2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物。將60％氫化鈉(350mg)懸浮於50ml二甲基甲醯胺中。另外，將2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(起始物質1)(1.7g)懸浮於30ml二甲基甲醯胺中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。攪拌1小時後，向其中加入940μl環丙烷碳醯氯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌13小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到480mg 2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物26)和350mg 2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物27)。1H-NMR數據示於表3。
實施例102，3-二甲基-4-甲氧基羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物28)將如實施例9所述製備的2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(590mg)溶於5ml甲醇中，向該溶液中加入5ml 10％氫氧化鈉水溶液。將所得混合物在50℃攪拌3小時。使反應混合物靜置冷卻，然後傾至50ml水中，用1N鹽酸中和，然後過濾收集沉澱，得到400mg 2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉。將60％氫化鈉(26.4mg)懸浮於3ml四氫呋喃中。另外，將100mg如上製備的2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-氯喹啉(起始物質1)懸浮於2ml四氫呋喃中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。攪拌1小時後，向其中加入0.1ml氯甲酸甲酯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到48mg 2，3-二甲基-4-甲氧基羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物28)。1H-NMR數據示於表3。
實施例112-乙基-3-甲基-4-甲氧基羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物36)將如實施例7所述製備的2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(1.5g)溶於70ml甲醇中。向該溶液中加入30ml 10％氫氧化鈉水溶液。將所得混合物在50℃攪拌1.5小時。使反應混合物靜置冷卻，然後傾至50ml水中，用1N鹽酸中和，然後過濾收集沉澱，得到1.17g 2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉。將60％氫化鈉(40.1mg)懸浮於15ml二甲基甲醯胺中。另外，將200mg以上製備的2-乙基-3-甲基-4-羥基-5-氯-6-氟喹啉(起始物質1)懸浮於2ml二甲基甲醯胺中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。攪拌1小時後，向其中加入78.5mg氯甲酸甲酯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到218.8mg 2-乙基-3-甲基-4-甲氧基羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物36)。1H-NMR數據示於表3。
實施例122，3-二甲基-4-乙醯氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)將如實施例4所述製備的2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(1.5g)溶於15ml甲醇中。向該溶液中加入10％氫氧化鈉水溶液(15ml)，並將混合物在50℃攪拌1.5小時。使所得反應混合物靜置冷卻，然後傾至50ml水中，用1N鹽酸中和，然後過濾收集沉澱，得到1.1g 2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉。將60％氫化鈉(11.5mg)懸浮於5ml二甲基甲醯胺中。另外，將50mg以上製備的2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉(起始物質1)懸浮於5ml二甲基甲醯胺中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。攪拌1小時後，向其中加入20mg乙醯氯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako GelC-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到54.2mg 2，3-二甲基-4-乙醯氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)。1H-NMR數據示於表3。
實施例132，3-二甲基-4-(3-反氯丙烯醯氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物53)和2，3-二甲基-4-(3-順氯丙烯醯氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物54)將亞硫醯氯(300μl)加至213mg 3-順氯丙烯酸中，將混合物在60℃攪拌1小時。在減壓下蒸發除去亞硫醯氯，得到3-氯丙烯醯氯。
將60％氫化鈉(11.5mg)懸浮於5ml二甲基甲醯胺中。另外，將50mg如實施例12所述製備的2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉(起始物質1)懸浮於5ml二甲基甲醯胺中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。攪拌1小時後，向其中加入50mg 3-氯丙烯醯氯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako GelC-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到13.6mg 2，3-二甲基-4-(3-反氯丙烯醯氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物53)和10.3mg 2，3-二甲基-4-(3-順氯丙烯醯氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物54)。1H-NMR數據示於表3。
實施例142，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-5-三氟甲基-6-氟喹啉(化合物61)和2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-6-氟-7-三氟甲基喹啉(化合物63)將4-氟-3-三氟甲基苯胺(1.0g)和0.81g 2-甲基-2-乙醯基乙酸甲酯在二甲苯中在0.3ml醚合三氟化硼存在下於140℃攪拌3小時。使所得反應溶液靜置冷卻，然後過濾收集沉澱，得到228.2mg 2，3-二甲基-4-羥基-5-三氟甲基-6-氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-三氟甲基喹啉的混合物。
將60％氫化鈉(18.8mg)懸浮於3ml二甲基甲醯胺中。另外，將2，3-二甲基-4-羥基-5-三氟甲基-6-氟喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-6-氟-7-三氟甲基喹啉的混合物(起始物質1)(100mg)懸浮於3ml二甲基甲醯胺中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。攪拌1小時後，向其中加入40.8mg環丙烷碳醯氯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在矽膠填充柱上純化(Varian)(20g；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(40∶1)至(20∶1))，得到27.9mg 2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-5-三氟甲基-6-氟喹啉(化合物61)和51.3mg 2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-6-氟-7-三氟甲基喹啉(化合物63)。1H-NMR數據示於表3。
實施例152，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)和2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-6，7-二氯喹啉(化合物68)將3，4-二氯苯胺(1.0g)和0.89g 2-甲基-2-乙醯基乙酸甲酯在二甲苯中在0.3ml醚合三氟化硼存在下於140℃攪拌3小時。使所得反應溶液靜置冷卻，然後過濾收集沉澱，得到667.4mg 2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氯喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氯喹啉的混合物。
將60％氫化鈉(40.0mg)懸浮於3ml二甲基甲醯胺中。另外，將2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氯喹啉和2，3-二甲基-4-羥基-6，7-二氯喹啉的混合物(起始物質1)(200mg)懸浮於3ml二甲基甲醯胺中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。攪拌1小時後，向其中加入86.7mg環丙烷碳醯氯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到75.2mg 2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)和4mg 2，3-二甲基-4-環丙烷羰基氧基-6，7-二氯喹啉(化合物68)。1H-NMR數據示於表3。
實施例162，3-二甲基-4-(5-己炔醯氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物58)將5-己炔酸(起始物質2)(26.9mg)、40.6mg 2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓和37.9mg吡啶於二氯甲烷(5ml)中在室溫下攪拌1小時。之後，向其中加入50mg如實施例12中所述製備的2，3-二甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉(起始物質1)，並將該混合物在室溫下攪拌15小時。向反應溶液中加入水，將混合物用二氯甲烷萃取。將所得二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako Gel C-200上純化(10ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到77.8mg 2，3-二甲基-4-(5-己炔醯氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物58)。1H-NMR數據示於表3。
實施例172-乙基-3-甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)將如實施例3所述製備的2-乙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉(起始物質1)(30mg)在氬氣氛下於二甲基氨基吡啶存在下懸浮於二氯甲烷中。向其中加入三乙胺(16mg)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。之後，向其中加入16mg氯巰基甲酸甲酯(起始物質2)，將混合物攪拌過夜。將反應溶液就此濃縮，然後將殘餘物在Wako Gel C-200上純化(10ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到40mg 2-乙基-3-甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)。1H-NMR數據示於表3。
實施例182-異丙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物34)將3，4-二氟苯胺(4.5g)和6g 2-甲基-2-異戊醯基乙酸乙酯在甲苯(50ml)中在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小時。將所得反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，然後蒸發除去溶劑。將所得中間體於二苯醚中回流30分鐘。使反應混合物靜置冷卻，然後在減壓下過濾收集沉澱，得到246mg 2-異丙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-異丙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物。將60％氫化鈉(20mg)懸浮於10ml二甲基甲醯胺中。另外，將100mg 2-異丙基-3-甲基-4-羥基-6，7-二氟喹啉和2-異丙基-3-甲基-4-羥基-5，6-二氟喹啉的混合物(起始物質1)懸浮於20ml二甲基甲醯胺中，將該懸液滴加至在冰冷卻下的以上氫化鈉懸液中。攪拌1小時後，向其中加入100mg環丙烷碳醯氯(起始物質2)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液傾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。然後在減壓下蒸發除去溶劑。將如此獲得的粗產物在Wako GelC-200上純化(100ml；洗脫溶劑＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到44.1mg 2-異丙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物34)。1H-NMR數據示於表3。
以下為實施例1至18中合成的式(I)化合物1-3、12、15-23、26-28、34、36、39、44、53、54、58、61、63、65和68的化學結構。
表1
如以上實施例所述合成化合物4-11、13、14、24、25、29-33、35、37、38、40-43、45-52、55-57、59、60、62、64、66、67和69-81。以下為化合物名稱、起始物質、產率和式(I)的化學結構。
表2



化合物1至81的1H-NMR數據如下。
表3
製劑實施例1WP(可潤溼粉末)製劑化合物2 10wt％氟氯苯菊酯 15wt％二異丁基萘磺酸鈉 1wt％正十二烷基苯磺酸鈣 10wt％烷基芳基聚乙二醇醚 12wt％萘磺酸福馬林縮合物的鈉鹽 3wt％乳液型聚矽氧烷 1wt％二氧化矽 3wt％高嶺土 45wt％製劑實施例2水溶性濃縮製劑化合物2 10wt％氟氯苯菊酯 10wt％聚氧乙烯十二烷基醚 3wt％二辛基磺化琥珀酸酸鈉 3.5wt％二甲基亞碸 37wt％2-丙醇 36.5wt％製劑實施例3噴霧用液體製劑化合物2 1.0wt％氟氯苯菊酯 1.0wt％二甲基亞碸 10wt％2-丙醇 35wt％丙酮 53wt％
製劑實施例4經皮施用的液體製劑化合物2 3wt％氟氯苯菊酯2wt％己二醇50wt％異丙醇45wt％製劑實施例5經皮施用的液體製劑化合物2 3wt％氟氯苯菊酯2wt％丙二醇單甲醚 50wt％雙丙甘醇 45wt％製劑實施例6經皮(澆潑)施用的液體製劑化合物2 1wt％氟氯苯菊酯1wt％輕質液體石蠟 98wt％製劑實施例7經皮(澆潑)施用的液體製劑化合物2 1wt％氟氯苯菊酯1wt％輕質液體石蠟 58wt％橄欖油30wt％中鏈甘油三酯(ODO-H) 9wt％矽油(商標名Shin-Etsu聚矽氧烷，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生產)1wt％試驗實施例1對雞皮刺蟎(Dermanyssus gallinae)的殺蟎作用將Pasteur吸液管的末端用Parafilm密封，並將用丙酮稀釋至確定濃度的樣品化合物從頂端傾入吸液管。在傾入後1分鐘，除去吸液管末端的Parafilm，以釋放供試溶液，並將吸液管風乾。隨後，將吸附棉塞入吸液管的上端，將10隻雞皮刺蟎的吸血成蟎放入吸液管中。將吸液管的末端用Hematoseal密封，然後將吸液管置於底部盛有飽和硫酸銨溶液的乾燥器中並保存於25℃完全黑暗條件下。在處理後4小時和24小時於立體顯微鏡下觀察蟎蟲，以判斷蟎蟲是否存活或死亡，然後確定殺蟎率(％)。
結果如以下表A所示。
表A對雞皮刺蟎的殺蟎作用
權利要求
1.防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的混合組合物，包含作為活性成分的(a)式(I)化合物或其鹽 其中R1代表具有1至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的烷基；具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的鏈烯基；具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的炔基；基團-O-R5，其中R5代表具有1至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的烷基、具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的鏈烯基或具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的炔基；或基團-S-R5，其中R5如上所定義；R2代表具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷基；R3和R4中任一個代表氫原子，另一個代表氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基，且X代表氟原子或氯原子，和(b)一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物。
2.根據權利要求1的混合組合物，其中的合成除蟲菊酯類殺蟲劑選自氟氯苯菊酯、氯菊酯和氟氯氰菊酯。
3.根據權利要求1或2的混合組合物，其中式(I)化合物由式(Ia)代表 其中R11代表具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷基或具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷氧基；R12代表具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷基；且R13和R14中任一個代表氫原子且另一個代表氟或氯原子。
4.根據權利要求1至3任一項的混合組合物，其中式(I)化合物選自2-乙基-3-甲基-4-環丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)；2-乙基-3-甲基-4-乙醯氧基-5-氯-6-氟-喹啉(化合物19)；2-乙基-3-甲基-4-甲氧羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物24)；2，3-二甲基-4-甲氧羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物25)；2-乙基-3-甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)；2-乙基-3-甲基-4-炔丙氧基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物41)；2，3-二甲基-4-乙醯氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)；2，3-二甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物46)；2，3-二甲基-4-炔丙氧基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物50)；2，3-二甲基-4-(3-丁炔基)氧基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物52)；2-乙基-3-甲基-4-(3-丁炔基)-氧基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物56)；2，3-二甲基-4-烯丙氧基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物57)；2，3-二甲基-4-乙醯氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)；和2，3-二甲基-4-甲氧基羰基氧基-5，6-二氯喹啉(化合物67)。
5.根據權利要求1至4任一項的混合組合物，其中的體外寄生蟲選自蝨目、食毛目、蚤目、中氣門目和雙翅目。
6.防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的方法，包括向所涉及的哺乳動物或鳥類施用有效量的根據權利要求1至4任一項的混合組合物的步驟。
7.根據權利要求6的方法，其中的體外寄生蟲選自蝨目、食毛目、蚤目、中氣門目和雙翅目。
8.一種組合，包含(a)式(I)化合物或其鹽 其中R1代表具有1至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的烷基；具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的鏈烯基；具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的炔基；基團-O-R5，其中R5代表具有1至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的烷基、具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的鏈烯基或具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的炔基；或基團-S-R5，其中R5如上所定義；R2代表具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷基；R3和R4中任一個代表氫原子，另一個代表氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基，且X代表氟原子或氯原子，和(b)一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物。
9.根據權利要求8的組合在製備用於防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的混合組合物中的用途。
10.根據權利要求9的用途，其中的體外寄生蟲選自蝨目、食毛目、蚤目、中氣門目和雙翅目。
11.防治哺乳動物和鳥類的體外寄生蟲的方法，包括以下步驟向所涉及的哺乳動物或鳥類同時或分別施用(a)式(I)化合物或其鹽 其中R1代表具有1至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的烷基；具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的鏈烯基；具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的炔基；基團-O-R5，其中R5代表具有1至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的烷基、具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的鏈烯基或具有2至6個碳原子、任選被滷素原子或氰基取代的炔基；或基團-S-R5，其中R5如上所定義；R2代表具有1至4個碳原子、任選被滷素原子取代的烷基；R3和R4中任一個代表氫原子，另一個代表氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基，且X代表氟原子或氯原子，和(b)一種或多種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物。
全文摘要
本發明涉及一種用於防治哺乳動物和鳥類的外寄生蟲的混合組合物，該組合物含有作為活性成分的以下式(I)化合物或其鹽以及至少一種選自合成除蟲菊酯類殺蟲劑的化合物。該組合物可高效防治耐藥有害害蟲，顯示速效且高度安全。式(I)中，R
文檔編號A01N53/00GK1688193SQ0382403
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月19日 優先權日2002年10月11日
發明者尾山和彥 申請人:明治制果株式會社