取代的唑類化合物的製備方法
2023-05-18 12:50:46 1
專利名稱：取代的唑類化合物的製備方法
EP-A-324377，EP-A-253310，EP-A-28834和EP-A-323841公開了咪唑，吡咯，吡唑和三唑衍生物及其作為血管緊張素Ⅱ受體的高活性拮抗藥。
現已發現新唑類化合物，出人意料地為體內體外血管緊張素Ⅱ受體的高活性拮抗藥。
本發明涉及Ⅰ新化合物及其生理允許的鹽 其中a)X，Y和Z相同或不同，為N或CR2，b)R1為1.2-10碳烷基2.3-10碳烯基3.3-10碳炔基4.OR3
5.3-8碳環烷基6.4-10碳環烷基烷基7.5-10碳環烷基烯基8.5-10碳環烷基炔基9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R410.苄基11.b)中1，2，3或9所述並用CO2R3單取代的基12.b)中1，2，3或9所述並用氟取代1-所有氫原子的基或13.b)中10所述苯基上用1或2個相同或不同，選自滷素，1-4碳烷氧基和硝基的基取代的基;
c)R2為1.氫2.滷素3.硝基4.CvF2v+15.五氟苯基6.氰基7.苯基8.苯基(1-3)碳烷基9.1-10碳烷基10.3-10碳烯基11.苯基(2-6)碳烯基12.1-咪唑基-(CH2)m-
13.1，2，3-三唑基-(CH2)n-14.四唑基-(CH2)m-15.-(CH2)0-1-CHR7-OR516.-(CH2)0-O-CO-R317.-(CH2)0-S-R618.-S(O)r-R619.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR620.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R821.-CO-R822.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R723.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R824.-(CH2)o-CO-R825.-(CH2)o-O- -NH-R926.-(CH2)o-NR7- -OR927.-(CH2)o-NR7-CO-NHR928.-(CH2)o-NR7-SO2R929.-(CH2)o-NR7- -R930.-(CH2)nF31.-(CH2)n-O-NO232.-CH2-N333.-(CH2)n-NO2
34.-CH＝N-NR5R735.苯二(甲)醯亞氨基-(CH2)n- 40.苯基-SO2-NH-N＝CH- 42.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9，43.-(CH2)0-SO2R9，44.c)中7或8所述並在苯基上用1或2個相同或不同，選自滷素，羥基，甲氧基，三氟甲基，CO2R3和苯基的基取代的基
45.c)中9、10或18所述並用氟取代1-所有氫原子的基或46.c)中13所述並用1或2個相同或不同，選自甲氧羰基和1-4碳烷基的基取代的基;
d)R3為1.氫2.1-8碳烷基3.3-8碳環烷基4.苯基5.苄基或6.d)中2所述並用氟取代1-所有氫原子的基;
e)R4為1.氫2.1-6碳烷基3.3-8碳環烷基4.2-4碳烯基或5.2-4碳炔基;
f)R5為1.氫2.1-6碳烷基3.3-8碳環烷基4.苯基或5.苄基;
g)R6為
1.氫2.1-6碳烷基3.3-8碳環烷基4.6-12碳芳基，優選苯基5.苄基6.部分或全部氫化(1-9)碳雜芳基，優選2-嘧啶基7.1-4碳烷醯基8.g)中4或6所述並由1或2個相同或不同，選自滷素，羥基，甲氧基，硝基，氰基，CO2R3和三氟甲基的基取代的基，NR11R12或 9.1-9碳雜芳基(1-3)碳烷基，雜芳基可部分或全部氫化;
h)R7為1.氫2.1-6碳烷基3.3-8碳環烷基4.6-12碳芳基(1-6)碳烷基，優選苄基5.苯基或6.1-9碳雜芳基;
i)R8為1.氫2.1-6碳烷基
3.3-8碳環烷基4.苯基-(CH2)q-5.OR56.NR11R12或7. j)R9為1.1-6碳烷基2.1-金剛烷基3.1-萘基4.1-萘基乙基5.苯基-(CH2)q-或6.j)中1所述並用氟取代1-所有氫原子的基;
k)R10為氰基，硝基或CO2R7;
l)R11和R12相同或不同，為1.氫2.1-4碳烷基3.苯基4.苄基或5.α-甲基苄基m)D為NR13，O或CH2;
n)R13為氫，1-4碳烷基或苯基;
o)A為稠合雜雙環基，有8-10個環原子，其可有多達9個環原子為碳原子，並可用多達6，優選多達3個相同或不同基R14或-(CH2)n-1-(CHR6-CH2)o-1-R15取代;
p)R14為1.滷素2.氧代(o×o)3.亞硝基4.硝基5.氨基6.氰基7.羥基8.1-6碳烷基9.1-4碳烷醯基10.1-4碳烷醯氧基11.CO2R312.甲烷磺醯氨基13.三氟甲烷磺醯氨基14.-CO-NH-OR915.-SO2-NR6R716.-CH2-OR717.1-9碳雜芳基-(CH2)q-，優選1-四唑基18.7-13碳芳醯基
21.6-12碳芳基;
q)R15為1.氫2.1-6碳烷基3.3-8碳環烷基4.6-12碳芳基5.7-13碳芳醯基6.1-4碳烷氧基7.1-4碳烷醯氧基8.1-9碳雜芳基9.CO2R310.滷素11.氰基12.硝基13.NR6R714.羥基15.-CO-NH-CHR5-CO2R316.磺基17.-SO3R318.-SO2-NR7-CO-NR6R919.-NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R520.-C(CF2)2OH21.膦醯氧基22.-PO3H2
23.-NH-PO(OH)224.-S(O)rR625.-CO-R826.-CO-NR6R927.-CR20(OH)-PO(OH)228.p)20中所述基 32.5-四唑基-NH-CO-33.-CO-NH-NH-SO2CF3
40.-CO-NH-SO2-R19或41.q)中4所述並由1或2個相同或不同，選自滷素，氰基，硝基，NR6R7和羥基的基取代的基;
r)B為O，NR7或S;
s)W為O或S;
t)L為1-3碳烷二基;
u)R16為CO2R3或CH2CO2R3;
v)R17為氫，滷素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基;
w)R18為氫，1-4碳烷基或苯基;
x)R19為1.1-8碳烷基
2.3-8碳環烷基3.苯基4.苄基或5.x)中1所述並用氯或氟取代1-所有氫原子的基;
y)T為1.單鍵2.-CO-3.-CH2-4.-O-5.-S-6.-NR21-7.-CO-NR21-8.-NR21-CO-9.-O-CH2-10.-CH2-O-11.-S-CH2-12.-CH2-S-13.-NH-CR20R22-14.-NR21-SO2-15.SO2-NR21-16.-CR20R22-NH-17.-CH＝CH-18.-CF＝CF-，19.-CH＝CF-，20.-CF＝CH-，21.-CH2-CH2-，22.-CF2-CF2-，23.-CH(OR3)-24.-CH(OCOR5)-25. 或
26. z)R20和R22相同或不同，為氫，1-5碳烷基，苯基，烯丙基或苄基;
a′)R21為氫;1-6碳烷基，苄基或烯丙基;
b′)R23為1.NR20R212.脲基3.硫代脲基4.甲苯-4-磺醯基或5.苯磺醯氨基;
c′)R24和R25相同或不同，為1-4碳烷基或一起為-(CH2)q-;
d′)Q為CH2，NH，O或S;
e′)m為0-5的整數;
f′)n為1-5的整數;
g′)O為1-10的整數;
h′)q為0或1;
i′)r為0，1或2或j′)v為1-6的整數。
烷基，烯基和炔基可為直鏈或支鏈，這一定義適用於這些基的衍生基，如烷醯基或烷氧基。
環烷基還包括烷基取代環。
6-12碳芳基如苯基，萘基或聯苯基，優選苯基。這一定義適用於這些基的衍生基，如芳醯基或芳烷基。
1-9碳雜芳基特別是苯基或萘基衍生基，其中一個或多個CH基用N取代和/或至少兩個相鄰CH基由S、NH或O取代(形成5圓芳環)。雙環基的稠合點可一個或兩個原子為氮原子(如中氮茚基中)。
這些基的例子為呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基。
衍生出基A的稠合雜雙環化合物AH特別指8-10環原子雙環體系，其中可有高達9個環原子為碳原子並且兩個相鄰的原子為兩個環共有的結構原子。一個或兩個環形式上是從苯衍生的，其中一個或多個CH基被N，O+和S+取代和/或兩個相鄰CH基由S，NH或O取代(形成5圓芳環)。A例如為苯並噻吩，苯並呋喃，吲哚，異吲哚，吲唑，苯並咪唑，喹啉，異喹啉，2，3-二氮雜萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯並噻唑，苯並噻唑1，1-二氧，香豆素，苯並二氫吡喃，苯並噁唑，苯並異噻唑，苯並二嗪，苯並三唑，苯並三嗪，苯並噁嗪，咪唑並吡啶，咪唑並嘧啶，咪唑並吡嗪，咪唑並噠嗪，咪唑並噻唑，吡唑並吡啶，噻吩並吡啶和吡咯並嘧啶。該雜雙環化合物AH也可部分或全部氫化。但是，AH之一個環優選為芳環，此時特別優選苯並稠合雜雙環化合物AH。
在含硫和/或部分飽和基情況下，雙環化合物也可例如氧代，苯並-1，2，3-三嗪酮的基就可這樣。
A可用烷二基橋L與異構環或雜環基相連。
式Ⅰ化合物的生理允許鹽可為其無機和有機酸鹽，如已見於Remington′s Pharmaceutical Sciences，17thedition，page 1418(1985)。以物理和化學穩定性和溶解度為基礎，酸基優選成鈉，鉀，鈣和銨鹽;鹼基則與鹽酸，硫酸，磷酸，羧酸或磺酸，如乙酸，檸檬酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸和對甲苯磺酸成鹽。
優選式Ⅰ化合物中a)X為N，Y為CR2和Z為CR2;
b)X為CR2，Y為N和Z為CR2;
c)X為CR2，Y為CR2和Z為N;
或d)X，Y和Z均為N。
更優選式Ⅰ化合物中a)R1為1.3-10碳烷基2.3-10碳烯基3.3-10碳炔基4.4-8碳環烷基5.苄基或6.上述定義的取代苄基;
b)R2為1.氫2.滷素3.硝基4.CvF2v+15.五氟苯基
6.氰基7.苯基8.苯基(1-3)碳烷基9.1-10碳烷基10.3-10碳烯基11.苯基(2-6)碳烯基12.1-咪唑基-(CH2)m-13.1，2，3-三唑基-(CH2)o-14.四唑基-(CH2)m-15.-(CH2)0-1-CHR7-OR516.-(CH2)0-O-COR317.-COR818.-(CH2)0-CO-R819.-S(O)rR620.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR621.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R822.-(CH2)0-NH-CO-OR923.-(CH2)0-NH-SO2-R924.-(CH2)nF25.-(CH2)0-SO3R926.-(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9或27.b)中7，8，9，10或13所述並且如同上述的c)中46，45或44所述取代的基，每種情況下均對這類基進行了說明;
c)R8為氫;1-5碳烷基，OR5，NR11R12或嗎啉代;
d)T為1.單一鍵2.-CO-3.-CONR21-4.-CH2-CH2-5.-NR21-CO-6.-O-CH2-7.-CH2-O-8.-S-CH2-9.-CH2-S-10.-NH-CH2-11.-CH2-NH-或12.-CH＝CH-並且其它基和變化基如上述。
特別優選式Ⅰ化合物中a)R1為3-7碳烷基，3-7碳烯基或3-7碳炔基;
b)R2為1.氯2.溴3.CvF2V+1，v＝1，2或34.五氟苯基5.-S(O)rR6
6.-(CH2)0-1-CHR7-OR57.-(CH2)0-O-CO-R38.-COR89.-(CH2)0-CO-R810.-CH2-NH-CO-R811.-(CH2)0-NH-SO2-R912.-CH＝CH-CHR3-OR613.四唑基-(CH2)m-14.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R915.-(CH2)0-SO3R9或必要時羥基取代的1-6碳烷基，優選羥甲基;
c)R3為氫或1-4碳烷基;
d)R6為氫，1-4碳烷基，1-4碳烷醯基，g)中4，6或9中所述並用1或2個相同或不同，選自滷素，羥基，甲氧基，硝基，氰基，CO2R3和三氟甲基取代，或1-9碳雜芳基，優選2-嘧啶基;
e)R7為氫，1-4碳烷基，1-9碳雜芳基或6-12碳芳基(1-4)碳烷基;
f)R3為氫，1-4碳烷基，OR5或嗎啉代;
g)R9為CF3，1-6碳烷基或苯基;
h)R14為1.1-4碳烷基2.1-4碳烷氧基3.氰基
4.氨基5.亞硝基6.硝基7.氟8.氯9.溴10.羥基11.CH2OR712.1-9碳雜芳基-CH2-13.1-4碳烷醯氧基14.1-4碳烷醯基15.苯甲醯基16.-CH2 17.-NH-CO-R7或18.四唑基;
i)R15為1.1-4碳烷基2.6-12碳芳基3.1-3碳烷醯氧基4.1-4碳烷氧基5.1-9碳雜芳基，優選5-四唑基6.氰基7.硝基
8.羥基9.-S(O)rR610.-SO3R311.氯12.溴13.苯甲醯基14.-CO2R315.-CO-NH-R616.-NR6R717.-CO-R818.-SO2-NR6R7 21.-SO2-NH-CO-NR6R922.-PO3H23.-CO-CHR5-CO2H24.-NH-CO-NH-SO2-CH2-R525.5-四唑基-NH-CO-26.-SO2-NH
34.i)中2所述並如上述取代的基;
j)Q為CH2，NH或O;
k)R18為氫，甲基或乙基;
l)T為單一鍵，-O-，-CO-，-NHCO-或-OCH2-;並且其它基和變化基如上述。
特別優選的式Ⅰ化合物中R2，R9，R14，R15，Z，X，Y，L和q如下述a)R2為氯，溴，-S(O)rR6，-COR8或-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9;
b)R9為1-6碳烷基c)R14為四唑基d)R15為-CO2-R3，-SO2-NR6R7，-SO2-NH-CO-NR6R9或-NH-CO-NH-SO2-CH2-R5;
e)Z為N;
f)X和Y均為CR2;
g)q為O;和h)L為CH2本發明還涉及式Ⅰ化合物製法，其中包括使式Ⅱ化合物烷基化
其中R1，X，Y和Z如上述，其中採用式Ⅲ化合物
其中L，A和q如上述，而U為離去基，必要時去除暫時引入的保護基，並在必要時將生成的式Ⅰ化合物轉換成其生理允許鹽。
合適的離去基U優選為離核基(cf.Angew.Chem.7271)，如滷素，鄰甲苯磺酸根，甲磺酸根或triflate。
式Ⅱ母體製法已見於US4，355，044，EP-A-324，377和EP-A-323，841。
其它製法已見於G.L′abbe，Chem，Rev，69，345(1969);T.Srodsky，「The Chemistry of the Azido Group」，Wiley，New York，1971，page 331;H.Wamhoff，「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」，S.Katritzky Ed，Pergamon Press，New York(1984)。
適用於將式Ⅱ唑類烷基化的有例如合適的苄基滷，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或triflates或合適的烷基滷，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或triflates。
用苄基的CH3合成這些衍生物，如苯並呋喃，苯並噻吩和吲哚已見於例如R.P.Dickson et al.，J.Med Chem.291637(1986)，和ibid.29，1643(1986)。適宜的羥基苯並三唑可用R.Geiger et al.，Chem.Ber.103，788(1970)的方法製得。而苯並咪唑，苯並噻唑，苯並二嗪，苯並吡喃酮，苯並噻唑酮，苯並三嗪，苯並噁嗪，苯並噁唑的製法已見於上述版本，「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」，S.Katritzky Ed.Pergamon Press，New York(1984)。還可用E.Abignente et al.，J.Heterocyclic Chem.26，1875(1989);A.Krubsack et al.，J.Org.Chem.41，3399(1976)和E.Santer et al.，Mh Chem.99，715(1968)的方法製得其它雜環化合物。
烷基化用已知方法按類似方式進行。
式Ⅱ唑類衍生物可在例如鹼存在下用金屬取代。優選鹼為式MH金屬氫化物，如鋰、鈉或鉀氫化物，其中以例如DMF或DMSO作為溶劑或為式MOR金屬醇鹽，其中R為甲基，乙基或叔丁基，反應在相應醇，DMF或DMSO中進行。這樣形成的吡咯鹽溶於非質子溶劑，如DMF或DMSO中，再加入適宜量烷基化劑。
唑類衍生物脫質子的另一種可能性是例如與碳酸鉀在DMF或DMSO中反應。
反應溫度為室溫以下至反應混合物沸點，優選+20℃至反應混合物沸點，反應時間約1-10小時。
本發明式Ⅰ化合物對血管緊張素Ⅱ受體具有拮抗作用，因此可用來治療與血管緊張素Ⅱ有關的高血壓。其它可能的用途包括治療心機能不全，保護心臟，治療心肌梗塞，心肥大，動脈硬化，腎病，腎衰竭和腦血管障礙，如暫時性局部缺血發作。
腎素是一種蛋白水解酶，屬於天冬氨醯蛋白酶類，因各種刺激(容積缺乏，鈉不足，β-受體刺激)而分泌並通過腎的近腎小球細胞而進入血液循環。循環過程中，由血管緊張素經肝分泌而分裂出十肽血管緊張素Ⅰ，再經血管緊張素轉化酶(ACE)而轉化成血管緊張素Ⅱ。而血管緊張素Ⅱ在血壓調節過程中起著重要的作用，因為可直接經血管收縮而使血壓升高。另外，還刺激腎上腺的醛甾酮分泌，並因此因鈉排洩受阻而增加細胞外液流容積，這也使血壓升高。
受體後效應包括例如刺激磷酸肌醇轉換(Ca2+釋放)，活化蛋白激酶C，以及促進CAMP有關的激素受體。
式Ⅰ化合物對血管緊張素Ⅱ的親和性測定方法是確定受體在牛腎上腺的絲球帶膜上的125J-血管緊張素Ⅱ或3H-血管緊張素Ⅱ替代作用。為此，可將剖割下的膜懸浮在PH7.4的緩衝液中。為了防止放射性配位體在接種過程中降解，可加入aprotinin，一種肽酶。此外還應用大到14，000cpm的見體74TBq/mmol特定活性的示蹤劑(由Amersham Buchler出售)以及可粘結50%示蹤劑受體蛋白量。將50μl膜懸浮液加到100μl緩衝液+aprotinin;50μl含有或不含血管緊張素Ⅱ或受體拮抗藥以及50μl示蹤劑的混合物中，即可開始反應。25℃的60分鐘培育過程中，用Skatron GFIC過濾器進行過濾試驗，即可將粘結和游離的放射性配位體分開。
用0.3%聚乙烯亞胺PH＝10(Sigma，No.3143)處理過濾器即可避免非特異性粘結。放射性配位劑取代受體的強度可通過測定γ-閃爍計數器而確定出來。IC50值為替代50%配位體所需抑制劑濃度，可用Chem et al.，J.Theor Biol 59，253(1970)的方法測定。對於式Ⅰ化合物，該範圍為1×10-4-1×10-9M。
為確定式Ⅰ化合物的拮抗效果，可用受麻醉的Sprague-Dawley鼠進行試驗，測定其對血管緊張素Ⅱ誘發血壓升高的功效。所用麻醉劑為硫巴比妥鈉(Trapanal ，Byk Gulden)，i.p.劑量100mg/Kg。i.v.用藥而進入頸靜脈。測定頸動脈內的血壓。動物先用酒石酸盤託林(10mg/Kgi.m.)預處理以達到較低的血壓值(神經節阻塞)。每隔10分鐘i.v.服用ANGⅡ(Hypertensin ，CIBA)，用量為0.1ml/100g。劑量達到0.5mg/Kg。將式Ⅰ化合物溶於蒸餾水中並靜脈內或十二指腸內給藥，劑量為0.1-1;10和10mg/Kg。
式Ⅰ化合物活性範圍為0.1-100mg/Kg。
本發明還涉及由式Ⅰ化合物和其它活性物質，如利尿劑或非甾族消炎活性物質構成的藥物組合物。式Ⅰ化合物也可用作腎素-血管緊張素體系的治療助劑。
藥用產品含有有效量的式Ⅰ化合物活性物質和必要時的其它活性物質連同無機或有機藥用賦形劑。可鼻內，靜脈內，皮下用藥或口服。活性物質劑量取決於熱血體種類，體重，年齡和給藥方式。
本發明藥物產品可用已知的溶解，混合，造粒或塗層方法製得。
對於口服劑型，可將活性化合物與這方面常用的添加劑，如賦形劑，穩定劑或惰性稀釋劑混合，並用常規方法轉換成合適的劑型，如片，包衣片，硬膠囊，水，醇或油懸浮液或水，醇或油溶液。可應用的惰性載體例子為阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，硬脂醯富馬酸鎂或澱粉，特別是玉米澱粉。這種製劑可為幹和溼顆粒。適宜的油類賦形劑或溶劑例子為植物油或動物油，如葵花子油或魚肝油。
對於皮下或靜脈內用藥，活性化合物或其生理允許鹽必要時用這方面常用的物質，如助溶劑，乳化劑或其它助劑轉換成溶液，懸浮液或乳液。適宜的溶劑例子為水，生理鹽溶液或醇，如乙醇，丙二醇或甘油，以及糖液，如葡萄糖，甘露糖醇液，或上述各種溶劑的混合物。
本文所用縮寫DMFN，N-二甲基甲醯胺NBSN-溴琥珀醯亞胺AIBNα，α-偶氮雙異丁腈EI電子碰撞DCI脫附化學離子化RT室溫EA乙酸乙酯(EtOAc)DIP異丙醚H正庚烷實例11-[(2-羧基-苯並[b]呋喃-5-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑a)5-甲基苯並[b]呋喃-2-羧酸乙酯將12g(0.088mol)2-羥基-5-甲基苯甲醛溶於150ml無水DMF中，加14.6g碳酸鉀(0.105mol)，然後滴加9.5g(0.088mol)氯乙酸乙酯。回流3小時後，混合物用500mlH2O稀釋，用乙酸乙酯萃取3x，用水洗滌4x，硫酸鎂乾燥後濃縮。SiO2色譜[乙酸乙酯/環己烷(1∶5)]分離得7.6g油。
MS(EI)＝204(M+)Rf[SiO2;EtOAc/環己烷(1∶4)]＝0.41b)5-溴甲基苯並[b]呋喃-2-羧酸乙酯將7.6g(37mmol)a)中所得化合物與6.6gNBS和300mgAIBN在200mlCCL4中回流煮10h。冷卻後，加H2O。相分離後有機相用MgSO4乾燥並濃縮。SiO2[EtOAc/環己烷(1∶4)]分離得5.4g油。
MS(EI)＝282，284(M+)Rf[SiO2，EtOAc/環己烷(1∶4)]＝0.38c)1-[2-乙氧羰基苯並[b]呋喃-5-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑。
將1g(5.3mmol)2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑(按EP-A-253，310製取)溶於20ml甲醇中，並加127mg鈉的5ml甲醇液。30min後，混合物濃縮並溶於40mlDMF中。加1.5g(5.5mmol)b)中所得化合物並25℃攪拌14h。混合物倒入200mlH2O中，用EtOAc萃取，有機相用H2O洗滌，MgSO4乾燥和濃縮。SiO2色譜[EtOAc/環己烷(1∶1)]分離得0.73g油。
Ms(DCI)＝391(M++H)Rf[SiO2;EtOAc/環己烷(1∶2)]＝0.29d)1-[(2-羧基苯並[b]呋喃-5-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑將0.79g(2.5mmol)c)中所得化合物與20ml2NNaOH在20ml乙醇中回流煮。2h後，混合物用水提取，用2NHCl調至PH3.5並用二氯甲烷萃取。乾燥並濃縮而得0.31g題示化合物，無定形粉。
Ms(DCI)＝363(M++H)Rf[SiO2;EtOAc/環己烷(1∶1)]＝0.03實例21-[(2-羧基苯並[b]噻吩-5-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑a)4-甲苯基乙硫醛縮二乙醇將62g對甲苯硫酚的100ml乙醇液0℃滴加入12.5g鈉的250ml乙醇液。加15g碘化鈉後滴加入98.5g乙溴醛縮二乙醇並回流煮4h。冷卻後，混合物倒入1l水中，用EtOAc萃取。MgSO4乾燥後濃縮並蒸餾。
沸點118℃(0.01乇)，產率92.9gb)5-甲基苯並[b]噻吩將320gP2O5與246ml正磷酸混合併130℃加熱(1h)。180℃，將92.9ga)中所得化合物引入聚磷酸表面以下，其中採用毛細管，壓力5mmHg。產品蒸餾出來，得26g油。
MS(EI)＝135(M+)c)2-乙醯-5-甲基苯並[b]噻吩26gb)中所得化合物和13.5g乙醯氯的250mlCH2Cl2液滴加入23.4gAlCl3的780mlCH2Cl2液中。90min後，將深綠色液倒入冰冷稀HCl中，有機相分出，MgSO4乾燥並濃縮。得25.5g產品油。
MS(EI)＝178(M+)d)5-甲基苯並[b]噻吩-2-羧酸將11.7gNaOH溶於58mlH2O中，10℃加14.1g溴。0℃加5.2g2-乙醯-5-甲基苯並[b]噻吩的50ml二噁烷液。90min後，混合物用5NHCl酸化並用CH2Cl2萃取。Na2SO4乾燥後濃縮。EtOAc研製後吸濾。得3g晶體MS(EI)＝192(M+)Rf[SiO2;CH2Cl2/MeOH(10∶1)]＝0.37e)5-甲基苯並[b]噻吩-2-羧酸乙酯將3gd)中所得化合物在2.5N乙醇HCl(50ml)中回流煮2.5h。濃縮而得2.27g油。
MS(EI)＝220(M+)Rf[SiO2;CH2Cl2/MeOH(10∶1)]＝0.82f)5-溴甲基苯並[b]噻吩-2-羧酸乙酯將2.2ge)中所得化合物和1.83gNBS按實例1b)操作而得1.77g油。
MS(EI)＝298+300(M+)g)1-[(2-乙氧羰基苯並[b]噻吩-5-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑將1.1g2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑和1.77gf)中所得化合物按實例1C)操作而得0.5g題字化合物。
MS(DCI)＝407(M+H)Rf[SiO2;EtOAc/環己烷(1∶1)]＝0.2h)1-[(2-羧基苯並[b]噻吩-5-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑將g)中所得化合物按實例1d)操作而得0.26g題示化合物。其熔點為195℃(分解)。
實例31-[(2-羰基吲哚-5-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑。
a)將30g(0.189mol)對甲苯肼溶於600ml1NHCl中，加熱到40-50℃。加23g丙酮酸乙酯。2h後，沉澱吸濾並乾燥(真空)。得37g產品。
MS(EI)＝220(M+)b)5-甲基吲哚-2-羧酸乙酯將130gP2O5加入111ml正磷酸中。冷卻後，將37ga)中所得化合物，混合物加熱到80℃。反應開始後，溫度升到130℃。混合物冷卻後倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取。有機相用NaHCO3(1N)，H2O和飽和HCl液洗滌，MgSO4乾燥後濃縮。產品用正己烷/EtOAc重結晶。得11.7g產品，熔點158℃。
c)1-乙醯-5-甲基吲哚-2-羧酸乙酯將2.6g氫化鈉(50%，油中)加入11.7gb)中所得化合物的100ml無水DMF液中。加4.5g乙醯氯，混合物攪拌3.5h。倒入水中後用EtOAc萃取。有機相用H2O洗3x用飽和NaCl液洗1x，MgSO4乾燥後濃縮。SiO2色譜分離得6g油狀題示化合物。
MS(EI)＝245(M+)Rf[SiO2;EtOAc/環己烷(1∶4)]＝0.23d)1-乙醯-5-溴甲基吲哚-2-羧酸乙酯將實例3c)中所得6g化合物和4.3gNBS按實例1b)操作得3.6g油狀題示化合物。
MS(EI)＝323+325(M+)Rf[SiO2;EtOAc/環己烷(1∶4)]＝0.21e)1-[(2-乙氧羰基吲哚-5-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑將1，1g實例3d)所得化合物和0.6g2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑按實例1c)操作得160mg油狀題示化合物。
MS(DCI)＝390(M+H+)Rf[SiO2;EtOAC/環己烷(1∶)]＝0.2f)1-[(2-羰基吲哚-5-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑將160mg實例3e)中所得化合物按實例1d)操作而得40mg樹脂狀題示化合物。
MS(DCI)＝362(M+H+)Rf[SiO2;CH2Cl2/MeOH(2∶1)]＝0.27實例4-11化合物按實例1操作合成。
這些化合物結構式如下
3-(5-甲基吲哚-1-基)丙腈(見實例9)將13g(0.1mol)5-甲基吲哚加入4ml三甲基苄基銨氫氧化物和10ml丙烯腈的100ml二噁烷液中，同時進行攪拌。混合物80℃加熱2h，然後室溫放置3天。加很稀的乙酸，以中和鹼。用EA(3×30ml)萃取。綜合有機相用Na2SO4乾燥後真空濃縮。剩餘物SiO2色譜分離，DIP作洗脫劑。Rf(DIP)＝0.3。
實例5，6和7中基A酯化條件將20g5-甲基-2，3-二羧基苯並[b]噻吩(實例5)在400ml含3%硫酸的無水甲醇中回流煮6h。冷至室溫後，混合物倒入冰中。沉澱濾出，H2O相用乙醚萃取3X。Na2SO4乾燥後，在酯為油狀時，進行濃縮。
實例10a)實例10中乙酯水解而得題示化合物10的另一種途徑將0.5ml1N NaOH水溶液加入180mg乙酯(0.38mmol)的2ml乙醇液中，混合物25℃攪拌20-60h。濃縮後剩餘物用SiO2提純，CH2Cl2/MeOH(8/2)作流動相，酸以無定形粉狀形成。
實例121-[(3-羧基-2-苯基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-甲醯咪唑a)2-丁基-4-氯-5-甲醯咪唑將305ml1M(NH4)2Ce(NO3)6的H2O液10-15℃慢加入20g(0.106mol)2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑的350ml冰醋酸液。RT2.5h後，用2NKOH將PH調為4(加鹼時20℃)。用500mlCH2Cl2萃取4X，每次用300ml飽和NaHCO3水液3X洗滌綜合有機萃取物，Na2SO4乾燥後濃縮，得無色固狀題示化合物(18g)。熔點90℃。
b)1-[(3-乙氧羰基-2-苯基咪唑並[1，2-a]吡啶-6-基)甲基]-2-丁基-4-氯-5-甲醯咪唑將0.2g(1.07mmol)2-丁基-4-氯-5-甲醯咪唑，0.38g(1.07mmol)6-溴甲基-3-乙氧羰基-2-苯基咪唑並[1，2-a]吡啶，0.15gK2CO3(1.07mmol)和0.5g粉狀分子篩在5mlDMF中60℃攪拌5h。加100mlEA後用H2O洗3x。Na2SO4乾燥後濃縮，剩餘物SiO2色譜分離，以EA/H(1/1)作洗脫劑。
MS(DCI)＝465(M+H+)Rf[SiO2;EA/H(1∶1)]＝0.18c)b)中溴甲基化合物製法和b)中題示化合物的水解按實例1或10a操作。
實例13中按實例12操作。這些化合物如下式
對於實例15製取基本雜環結構2-乙氧羰基-3-苯基-6-甲基咪唑並[3，2-a]吡啶a)苯基丙酮酸乙酯將13.9g(0.073mol)四氟硼酸三乙基氧鎓加入10g(0.061mol)苯基丙酮酸以及8.6g(0.073mol)二異丙基乙基胺的200ml二氯甲烷中。RT4h後，有機相用10%檸檬酸液洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉液洗滌兩次。MgSO4乾燥後濃縮。SiO2色譜[洗脫劑EA/H(1/5)]分離得7g油。
Rf(EA/H1/5)＝0.3b)α-溴苯基丙酮酸乙酯將2.6ml溴5℃加入7g(0.036mol)苯基丙酮酸乙酯(a)的50ml四氯甲烷中。混合物1h加熱煮沸，濃縮後剩餘物用100mlEA提取。EA相用10%Na2SO3液洗滌兩次，用H2O洗滌一次，MgSO4乾燥。真空蒸除溶劑得9g油狀化合物。
MS(DCI)＝271(M+H)c)2-乙氧羰基-3-苯基-6-甲基咪唑並[3，2-a]吡啶將3gα-溴苯基丙酮酸乙酯(b)和1.2g2-氨基-5-甲基吡啶的50ml乙醇液加熱煮沸2h。醇汽提後，剩餘物用100mlEA提取。有機相用飽和Na2CO3液洗滌一次後用MgSO4乾燥。濃縮剩餘物SiSO2色譜[EA/H(1/1)作洗脫劑]分離。收率1.7g。
Rf[EA/H(1/1)]＝0.2MS(DCI)＝281實例221-[2-(5-四唑基)-3-氯苯並[b]噻吩-6-基)甲基]-2-正丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑a)3-氯-6-甲基苯並[b]噻吩-2-醯胺將100ml4N NH3的DME液0℃滴加入30g(12.3mmol)3-氯-6-甲基苯並[b]噻吩-2-醯氯(J.Org.Chem.41，3399(1976)的二甲氧乙烷液中。30min後，混合物濃縮，題示化合物用乙醇結晶，收率14.5g。
熔點＝193℃Rf(EA/H1/1)＝0.3MS(DCI)＝226(M+H)b)3-氯-2-氰基-6-甲基苯並[b]噻吩將6.2g(53.2mmol)亞硫醯(二)氯0℃加入3g(13.3mmol)題示化合物a)的40ml吡啶液中。2h後，混合物倒入冰冷4N HCl中，每次用50mlEA萃取3次。綜合有機相用MgSO4乾燥並濃縮。SiO2色譜(EA/H1/2)分離得題示化合物(1.5g)。
Rf(EA/H1/1)＝0.75MS(DCI)＝208(M+H)c)1-[(2-(5-四唑基)-3-氯苯並[b]噻吩-6-基)甲基]-2-正丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑將0.4g(1.0mmol)1-[(2-氰基-3-氯苯並[b]噻吩-6-基)甲基]-2-正丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑(用22b按實例1b，c操作得到)和0.42g(2.0mmol)三甲基錫疊氮化物的50ml甲苯液加熱煮沸24h。混合物濃縮後剩餘物用20mlEA提取，RT下加入0.6mlHBF4和15ml飽和KF液。12h後，再加20mlEA，相分離後有機相用MgSO4乾燥並濃縮。SiO2色譜(二氯甲烷/甲醇 5/1)分離得題示化合物。
Rf(CH2Cl2/MeOH 5/1)＝0.4MS(FAB)＝437實例231-[(2-苯基-3-羧基咪唑並[1，2-a]嘧啶-7-基)甲基]-2-正丁基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸a)2-氨基-2-氰基乙酸乙酯將119g連二亞硫酸鈉分批(15min)室溫加入35g(0.246mol)1-氰基乙醛酸乙酯-2-肟的350mlH2O和280ml飽和碳酸氫鈉液中。混合物35℃加熱1h;用NaCl飽和並用二氯甲烷萃取5x。氯化鈣乾燥後，有機相濃縮。得11.8g油狀題示化合物。
Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.6b)2-氰基-2-正丁基羰基氨基乙酸乙酯將3.39ml(28.09mmol)戊醯氯的5mlCH2Cl2-5-0℃滴加入3.6g(28.09mmol)化合物23a)的50ml無水CH2Cl2和2.3ml(28.09mmol)吡啶液中。混合物室溫攪拌1小時。有機相用H2O洗滌3次，用飽和NaCl液洗滌一次，用氯化鈣乾燥後濃縮。DIP結晶得1.7g題示化合物。
Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.35熔點＝87℃c)3-氨基-2-正丁基羰基氨基甲基硫代丙烯酸乙酯將2ml(27.26mmol)冷凝甲硫醇室溫加入0.9g(13.67mmol)化合物23b)和0.19ml(1.36mmol)三乙胺的60ml無水乙醇液中。3天後，再加0.5ml甲硫醇。室溫下再過24h，注入0.5ml甲硫醇和0.19ml三乙胺，混合物又於室溫攪拌24h。溶劑去除後剩餘物用DIP結晶，得2.4g題示化合物。
Rf(CH2Cl2/EA 4/1)＝0.3熔點＝120℃d)2-正丁基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸乙酯將2.44g(20.0mmol)4-二甲基氨基吡啶的12mlCH2Cl2液-78℃滴加入4.17g(20.0mmol)五氯化磷的20mlCH2Cl2液中。5mm後，滴加2.42g(10.0mmol)化合物23c)的25mlCH2Cl2液。混合物放置到室溫後用30mlCH2Cl2稀釋。2h後，加300ml 1N碳酸氫鈉液，同時用冰冷卻，混合物攪拌1h。相分離後，水相用EA萃取3次，綜合有機相用氯化鈣乾燥。SiO2色譜(CH2Cl2/EA 9/1)分離得1.4g油狀題示化合物。
Rf(CH2Cl2/EA 9/1)＝0.6MS(DCI)＝243(M++H)按實例12b)，1b)和10a進行題示化合物的其它反應步驟。
Rf(EA/MeOH5/1)＝0.2MS(FAB)＝466(M+H)實例241-[(2-苯基-3-羧基咪唑並[1，2-a]嘧啶-7-基)甲基]-2-正丁基-4-甲基亞磺醯咪唑-5-羧酸a)1-[(2-苯基-3-羧基乙基咪唑並[1，2-a]嘧啶-7-基)甲基]-2-正丁基-4-甲基亞磺醯咪唑-5-羧酸乙酯將52mg(0.15mmol)50%純間氯過苯甲酸室溫加入80mg(0.15mmol)1-[(2-苯基-3-羧基乙基咪唑並[1，2-a]嘧啶-7-基)甲基]-2-正丁基-4-甲基硫代咪唑羥酸乙酯的5ml二氯甲烷液中。1h後，混合物用飽和Na2CO3液洗滌一次，用H2O洗滌一次。有機相濃縮後剩餘物SiO2色譜(EA/H 1/1作洗滌劑)分離後得題示化合物。
Rf(EA/H1/1)＝0.15MS(FAB)＝538(M+H)45b)按實例10a)操作得題示化合物24。
Rf(CH2Cl2/MeOH 5/1)＝0.2MS(FAB)＝482(M+H)
實例251-[(2-苯基-3-羧基咪唑並[1，2-a]嘧啶-7-基)甲基]-2-正丁基-4-甲基亞磺醯基咪唑-5-羧酸a)將158mg(0.46mmol)50%純間氯過苯甲酸RT下加入120mg(0.23mmol)1-[(2-苯基-3-羧基乙基咪唑並[1，2-a]嘧啶-7-基)甲基]-2-正丁基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸乙酯的10ml二氯甲烷液中。進一步的反應和加工如24a)。
Rf(EA)＝0.6MS(FAB)＝554(M+H)b)按實例10a)操作進行水解而得題示化合物。
Rf(CH2Cl2/MeOH 5/1)＝0.2MS(FAB)＝498(M+H)實例26和27按實例24和25進行操作。
實例28-33按實例22操作而製得。
製取2-苯基-3-醯氨基-7-甲基咪唑並[1，2-a]嘧啶(實例28)500mg(1.78mmol)2-苯基-3-乙氧基-7-甲基咪唑並[1，2-a]嘧啶，213μl(5.35mmol)甲醯胺和120mg叔丁酸鉀的10mlDMF液100℃加熱1h。混合物倒入H2O，PH用NaHCO3調為8-9，並吸濾。
Rf(EA)＝0.3MS(DCI)＝252(M+H)
實例34 1-[(2-(4-甲氧羰基)苯並噁唑基)甲基]-2-正丁基-4-氯-5-甲醯咪唑a)2-溴甲基苯並噁唑-4-羧酸甲酯將453mg(2.37mmol)2-甲基苯並噁唑-4-羧酸甲酯(按J.Heterocyclic Clevn.27，335(1990)方法製得)溶於40ml氯苯，加421mg(2.37mmol)NPS和20mg苯甲醯過氧化物，所得混合物回流2h。濃縮後剩餘物用乙酸乙酯提取，用飽和NaHCO3，10%Na2SO3和飽和NaCl液振動萃取後，Na2SO4乾燥。濃縮和SiO2色譜(正庚烷-乙酸乙酯(2∶1)]分離而得128mg題示化合物。
熔點＝110-113℃MS(CI)＝271(M+H)b)1-[(2-(4-甲氧羰基)苯並噁唑基]-2-正丁基-4-氯-5-甲醯咪唑將255mg(0.944mmol)a)中所得化合物的1ml無水DMl液滴加入176mg(0.944mmol)2-正丁基-4-氯-5-甲醯咪唑和130mg(0.944mmol)K2CO3的2ml無水CMF懸浮液中，所得懸浮液RTF攪拌1h。蒸發至幹，剩餘物用乙酸乙酯提取，用水和飽和NaCl液洗滌，乾燥和濃縮。
SiO2色譜[CH2Cl2/乙酸乙酯(9∶1)]分離而得103mg要求化合物。
MS(CI)＝376(M+H)實例351-[(2-(5-甲氧羰基)苯並噁唑基)甲基]-2-正丁基-4-氯-5-甲醯咪唑a)2-溴甲基苯並噁唑-5-羧酸甲酯用2-甲基苯並噁唑-5-羧酸甲酯按實例14a)操作而得題示化合物。
MS(CI)＝271(M+H)b)1-[(2-(5-甲氧羰基)苯並噁唑)甲基]-2-正丁基-4-氯-5-甲醯咪唑用a)中所得化合物和2-正丁基-4-氯-5-甲醯咪唑按實例34b)操作得到該化合物。
MS(CI)＝376(M+H)
權利要求
1.式Ⅱ化合物的製備方法， 式中，R1為C3-C7烷基；r為0，1或2；R6為C1-4烷基；R8為氫或-OR5；R5為氫或C1-C6烷基，該方法包括通過還原成氨基，醯化引入烷基，在氰基上加上烷硫醇，閉環將式Ⅲ的化合物 轉化成式Ⅱ的化合物，若需要，氧化S-烷基和/或水解酯基。
2.權利要求1所述的方法，式中R1為正丁基，r為0，1或2;R6為C1-C4烷基;R8為氫或-OR6;R6為氫或C1-C6烷基。
3.權利要求2所述的方法，式中R6為甲基，R8為-OR5，R6為乙基。
全文摘要
本發明涉及式II化合物的製備方法，式中，R
文檔編號A61K31/40GK1105993SQ94117640
公開日1995年8月2日 申請日期1994年10月22日 優先權日1990年4月4日
發明者阿達爾伯特·瓦戈耳, 萊恩爾·荷寧, 赫曼·戈哈茲 申請人:赫徹斯特股份公司