一種埃索美拉唑鈉脂質體注射劑的製作方法

2023-05-18 03:26:06 3

專利名稱：一種埃索美拉唑鈉脂質體注射劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種埃索美拉唑鈉的新製劑，特別是涉及埃索美拉唑鈉脂質體注射劑及其製法。
背景技術：
埃索美拉唑鈉(Eson^prazole)，化學名稱為5_甲氧基-2-11 (4-甲氧基-3. 5 二氧基-2-吡啶基)-IH-苯並咪唑鈉，分子式=C17H18N3O3SNa,分子量344. 1，結構式為埃索美拉唑鈉是一種質子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H+/Na+_ATP酶來降低胃酸分泌。埃索美拉唑是奧美拉唑的S異構體，是第一個可用於臨床的質子泵抑制劑(PPi) 單一異構體，它具有奧美拉唑消旋體所不具備的藥物學和臨床優點，與奧美拉唑相比，埃索美拉唑具有較高和較一致的生物利用度，血漿濃度時間曲線下面積亦較大，埃索美拉唑和奧美拉唑的血漿濃度時間曲線下面積決定它們到達壁細胞的量，因此控制所達到的胃酸分泌程度。與其它質子泵抑制劑一樣，埃索美拉唑對壁細胞酸性環境有較高的特異性，並在此環境中聚集、活化和共價性抑制質子泵，而人體其他部位的質子泵達不到埃索美拉唑聚集和活化所需要的酸度。臨床上埃索美拉唑鈉主要用於糜爛性反流性食管炎的治療，已經治癒的食管炎患者防止復發的長期維持治療，胃食管反流性疾病(GERD)的症狀控制，與適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌。專利文獻CN 101513387A公開了一種埃索美拉唑鎂注射劑，主要由埃索美拉唑鎂或其可藥用鹽，抗氧化劑和注射用溶劑組成，此方法採用本領域的常規處方和生產工藝，並且製備的樣品，穩定性較差，不利於長期存放，生物利用度低，大大影響了藥物的療效.專利文獻CN101269037A公開了一種埃索美拉唑鎂口服緩釋滴丸，其特徵在於由埃索美拉唑鎂，單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲纖維素或它們的混合物組成和維生素E 組成，然而埃索美拉唑鈉滴丸在長期貯存中會產生老化現象，藥物的有關物質增多。目前上市的埃索美拉唑類藥物的產品有注射劑和片劑，這兩種劑型的埃索美拉唑生物利用度低。脂質體(liposomes)最初是由英國學者Bangham和Mandish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。脂質體是一種新型的靶向微粒給藥載體，是具有類似生物膜結構的雙分子小囊。脂質體根據其結構所包含的雙層磷脂膜層數可分為單室脂質體和多室脂質體，含有單層雙層磷脂膜的囊泡稱為單室脂質體，含有多層雙層磷脂膜的囊泡稱為多室脂質體。一般粒徑小於IOOnm的稱為小單室脂質體，粒徑在IOOnm-IOOOnm之間的單室脂質體稱為大單室脂質體，多室脂質體的粒徑在1-5 μ m之間。為了提高埃索美拉唑的生物利用度，增強其靶向性，發明人對埃索美拉唑鈉脂質體注射劑進行研究，增強埃索美拉唑鈉的功效。

發明內容
本發明的目的是提供一種埃索美拉唑鈉脂質體注射劑，通過埃索美拉唑鈉和特定組合的脂質體賦形劑，製得埃索美拉唑鈉脂質體，再冷凍乾燥，無菌分裝，製得脂質體注射劑。脂質體的穩定性是限制脂質體發展的重要問題，脂質體普遍存在易聚集、融合，導致包封藥物滲漏。本發明通過特定賦形劑的組合，不僅解決了脂質體的穩定性和包封率不佳的技術問題，還獲得了意想不到的製劑效果，從而提供了質量優良的脂質體。雖然不想受到理論限制，本發明的效果可能是的共同和/或協同作用的結果。本發明製得的埃索美拉唑鈉脂質體注射劑復溶性好，穩定性好，包封率高，提高了製劑產品質量，減少了毒副作用，生物利用度大大提高，療效更顯著。製備脂質體常用的膜材料為磷脂和附加劑。目前用於製備脂質體的磷脂有天然磷脂如卵磷脂和豆磷脂，合成磷脂如二棕櫚醯磷脂醯膽鹼和二硬脂醯磷脂醯膽鹼。上述磷脂均具有兩條疏水鏈，不管其親水基結構如何，它們在水中均能自發的形成脂質雙分子層； 附加劑常用的有膽固醇、十八胺、磷脂酸等，膽固醇可以雙分子層流動性、通透性等，十八胺和磷脂酸可以改變脂質體表面的電荷性質。不受理論限制，本發明人經過長期的試驗出乎意料的發現，用蛋磷脂醯膽鹼、膽固醇和鞘髓磷脂的組合能夠獲得穩定性優良的埃索美拉唑鈉脂質體，其具有良好的穩定性， 再加入特定的凍幹保護劑，從而使凍幹過程中脂質體不會因脫水、融合、冰晶生成等發生破裂，水化復溶後脂質體能保持良好的包封率。本發明提供一種埃索美拉唑鈉脂質體注射劑，主要由下列重量份數比的成分製成
埃索美拉唑鈉1份蛋碟脂醯膽鹼1-10 份膽固醇0.5-6 份鞘髓碑脂0.05-3 份抗氧化劑0.05-2 份保護劑1-20 份。 作為本發明的一個優選實施方案中，埃索美拉唑鈉脂質體注射劑各組分重量份數為
埃索美拉唑鈉1份
蛋磷脂醯膽鹼3-6份
膽固醇0.5-4份
鞘髓磷脂0.1-1份
抗氧化劑0.05-0.5份
保護劑5-15份。抗氧化劑可以防止脂質體基質的氧化，増加空白脂質體的穩定性，是製備脂質體 的ー種常用輔料。本發明的優選實施方案中，抗氧化劑可以選自沒食子酸丙酯。當凍幹製品外型不飽滿或萎縮成團粒吋，加入保護劑，起固體支持作用，使乾燥殘 留物能基本保持原來的體積，並維持足夠的強度，避免貯存時破碎。使用的保護劑除必須具 備註射用輔料的一般要求外，還應具備引溼性小，共熔點高、溶解速度快、凍幹後外觀潔白、 均勻、細膩、廉價易得等。本發明的優選實施方案中，保護劑選自山梨醇和右旋糖酐的組合，最優選為重量 比為1 1的山梨醇和右旋糖酐的組合。本發明脂質體的粒徑在20nm-400nm之間，進一步地可控制在50_300nm之間，包封 率可達到85%以上。同吋，使用冷凍乾燥技術進行冷凍乾燥，製成凍乾粉針，除去脂質體中 的水相，進ー步增強了埃索美拉唑鈉脂質體的穩定性，保存條件也更加寬泛。此外，復溶後 脂質體的各種理化性質無異與凍幹前。本發明還提供了一種製備上述埃索美拉唑鈉脂質體注射劑的方法，包括以下步 驟(1)將蛋磷脂醯膽鹼、膽固醇、鞘髓磷脂和抗氧劑加入適量有機溶劑中，加熱攪拌 分散均勻，於旋轉蒸發器上減壓除去有機溶剤，製得磷脂膜；(2)加入適量緩衝溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜 過濾，製得空白脂質體混懸液；(3)將埃索美拉唑鈉溶於水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中，保溫 45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入保護劑，攪拌使其溶解，然後冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉 脂質體溶液；(4)將上述溶液經超濾膜除去細菌及熱源，然後流通蒸汽消毒，在無菌條件下冷凍 乾燥，分裝，製得埃索美拉唑鈉脂質體注射劑。本發明所述的製備方法中，有機溶劑可選自正丁醇、叔丁醇、異丙醇和乙腈中的一 種或幾種，優選體積比為4 1的正丁醇和乙腈的混合溶剤。本發明所述的製備方法中，緩衝溶液選自枸櫞酸鹽緩衝溶液、硼酸鹽緩衝溶液和 碳酸鹽緩衝溶液中的ー種或幾種，優選為PH為6. 4的枸櫞酸鹽緩衝溶液。與現有技術相比，本發明提供的埃索美拉唑鈉脂質體注射劑及其製備方法，具有 以下優點包封率高，穩定性高，提高了藥物的治療指數，降低了藥物的毒性，減少了毒副作 用，提高了製劑產品質量；本發明方法製備ェ藝簡單，適合於ェ業化大生產。
具體實施例方式下面參照實施例進一步詳細闡述本發明，但是本領域技術人員應當理解，本發明並不限於這些實施例以及使用的製備方法。而且，本領域技術人員根據本發明的描述可以對本發明進行對其進行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發明的範圍內。實施例1埃索美拉唑鈉脂質體凍乾粉針劑的製備處方(1000瓶)
埃索美拉唑鈉40g蛋磷脂醯膽鹼120g膽固醇20g鞘髓騎脂4g沒食子酸丙酯2g山梨醇IOOg右旋糖酐IOOg製備工藝(1)將120g蛋磷脂醯膽鹼、20g膽固醇、知鞘髓磷脂和2g沒食子酸丙酯加入600ml 體積比為4 1的正丁醇和乙腈中，加熱攪拌分散均勻，於旋轉蒸發器上減壓除去正丁醇和乙腈，製得磷脂膜；(2)加入600ml的PH為6. 4的枸櫞酸鹽緩衝溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化， 高速勻質乳化，微孔濾膜過濾，製得空白脂質體混懸液；(3)將40g埃索美拉唑鈉溶於水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中， 保溫45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入IOOg山梨醇和IOOg右旋糖酐，攪拌使其溶解，然後冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液經超濾膜除去細菌及熱源，然後流通蒸汽消毒30分鐘，無菌條件下冷凍乾燥，分裝，製得埃索美拉唑鈉脂質體凍乾粉針劑。實施例2埃索美拉唑鈉脂質體凍乾粉針劑的製備處方(1000瓶)
埃索美拉唑鈉40g
蛋磷脂醯膽鹼240g 膽固醇160g 勒髓磷脂 40g 沒食子酸丙酯20g 山梨醇300g右旋糖酐300g
製備工藝(1)將MOg蛋磷脂醯膽鹼、160g膽固醇、40g鞘髓磷脂和20g沒食子酸丙酯加入 3000ml體積比為4 1的正丁醇和乙腈中，加熱攪拌分散均勻，於旋轉蒸發器上減壓除去正丁醇和乙腈，製得磷脂膜；(2)加入3000mlPH為6. 4的枸櫞酸鹽緩衝溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜過濾，製得空白脂質體混懸液；(3)將40g埃索美拉唑鈉溶於水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中， 保溫45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入300g山梨醇和300g右旋糖酐，攪拌使其溶解，然後冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液經超濾膜除去細菌及熱源，然後流通蒸汽消毒30分鐘，無菌條件下冷凍乾燥，分裝，製得埃索美拉唑鈉脂質體凍乾粉針劑。實施例3處方(1000瓶)
埃索美拉唑鈉40g蛋碟脂醯膽鹼160g膽固醇80g鞘髓磷脂20g沒食子酸丙酯IOg山梨醇200g右旋糖酐200g製備工藝(1)將160g蛋磷脂醯膽鹼、80g膽固醇、20g鞘髓磷脂和IOg沒食子酸丙酯加入 IOOOml體積比為4 1的正丁醇和乙腈中，加熱攪拌分散均勻，於旋轉蒸發器上減壓除去正丁醇和乙腈，製得磷脂膜；(2)加入IOOOmlPH為6. 4的枸櫞酸鹽緩衝溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜過濾，製得空白脂質體混懸液；(3)將40g埃索美拉唑鈉溶於水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中， 保溫45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入200g山梨醇和200g右旋糖酐，攪拌使其溶解，然後冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液經超濾膜除去細菌及熱源，然後流通蒸汽消毒30分鐘，無菌條件下冷凍乾燥，分裝，製得埃索美拉唑鈉脂質體凍乾粉針劑。實施例4製備對比例1-權利要求
1.一種埃索美拉唑鈉脂質體注射劑，其特徵在於主要由下列重量份數比的成分製成埃索美拉唑鈉1份蛋磚脂醯膽鹼1-10份膽固醇0,5-6份鞘髓磷脂0.05-3份抗氧化劑0.05-2份保護劑1-20份。
2.根據權利要求1所述的埃索美拉唑鈉脂質體注射劑，其特徵在於主要由下列重量份數比的成分製成埃索美拉唑鈉1份蛋_脂醯膽鹼3-6份膽固醇0.5-4份鞘體縛脂0.1-1份抗氧化劑0.05-0.5份保護劑.5-15份。
3.根據權利要求1或2所述的埃索美拉唑鈉脂質體注射劑，其特徵在於所述的抗氧化劑選自維生素E、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、沒食子酸丙酯中的一種或幾種，優選為沒食子酸丙酯。
4.根據以上權利要求任一項所述的埃索美拉唑鈉脂質體注射劑，其特徵在於保護劑選自氨基乙酸、乳糖、山梨醇、山梨糖、右旋糖酐、甘露醇和葡萄糖中的一種或幾種，優選為重量比為11的山梨醇和右旋糖酐的組合。
5.一種製備埃索美拉唑鈉脂質體注射劑的方法，其特徵在於包括如下步驟(1)將蛋磷脂醯膽鹼、膽固醇、鞘髓磷脂和抗氧劑加入適量有機溶劑中，加熱攪拌分散均勻，於旋轉蒸發器上減壓除去有機溶劑，製得磷脂膜；(2)加入適量緩衝溶液，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜過濾， 製得空白脂質體混懸液；(3)將埃索美拉唑鈉溶於水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中，保溫 45-60°C攪拌20-40分鐘，再加入保護劑，攪拌使其溶解，然後冷卻到室溫，得埃索美拉唑鈉脂質體溶液；(4)將上述溶液經超濾膜除去細菌及熱源，然後流通蒸汽消毒，無菌條件下冷凍乾燥， 分裝，製得埃索美拉唑鈉脂質體注射劑。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於有機溶劑可選自正丁醇、叔丁醇、異丙醇和乙腈中的一種或幾種，優選體積比為4 1的正丁醇和乙腈的混合溶劑。
7.根據權利要求5或6任一所述的製備方法，其特徵在於緩衝溶液選自枸櫞酸鹽緩衝溶液、硼酸鹽緩衝溶液和碳酸鹽緩衝溶液中的一種或幾種，優選為PH為6. 4的枸櫞酸鹽緩衝溶液。
全文摘要
本發明公開了一種埃索美拉唑鈉脂質體注射劑，其特徵在於主要由埃索美拉唑鈉、蛋磷脂醯膽鹼、膽固醇、鞘髓磷脂、抗氧劑和保護劑製成。本發明製得的脂質體注射劑復溶性好，穩定性好，包封率高，副作用小，提高了製劑產品質量，減少了毒副作用，提高了生物利用度，療效更顯著。
文檔編號A61K31/4439GK102327236SQ201110196429
公開日2012年1月25日 申請日期2011年7月14日 優先權日2011年7月14日
發明者陶靈剛 申請人:海南靈康製藥有限公司