一種複方藥物組合物及其製備方法及用途的製作方法
2023-05-06 13:44:21 2
專利名稱：一種複方藥物組合物及其製備方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於畜禽用解熱、鎮痛、抗炎藥物，具體涉及雙氯芬酸鈉與萘普生或巴比妥組成的一種複方藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
在畜禽受細菌、病毒、支原體侵襲而發病時，多數情況下臨床症狀都伴有炎症症狀(發熱、疼痛)，影響需求的正常飲食、活動和健康生長。所以無論是從動物福利還是動物生產的角度來講，在施用抗菌、抗病毒藥物的同時進行消炎(解熱、鎮痛)都是必要的。
在我國，畜禽疫病防治是畜牧業健康發展的一個重要保證。我國幅員遼闊，各地區氣候、生產習慣不同，畜禽品種眾多，給畜禽疫病的防治帶來了困難。豬附紅細胞體病、支原體、大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌等疾病不斷發生，而用於獸醫臨床的有效抗炎藥物卻很少。現有的解熱藥物作用緩慢，作用時間短，解熱效果易反彈，不能滿足臨床的需要。因此我們發明了該種複方藥物組合物，對保障動物健康、畜牧業發展具有重要意義。
非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類具有解熱、鎮痛作用的藥物，通過抑制花生四烯酸代謝過程中的環氧酶(COX)，使前列腺素(PGE)合成減少。使發熱動物的體溫恢復正常，對正常體溫無明顯影響。非甾體抗炎藥能緩解疾病症狀，對疾病的進程乃至預後發揮著至關重要的作用。
雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium)，又名雙氯滅痛。是第三代強效的非甾體解熱鎮痛藥物，可選擇性阻斷花生四烯酸代謝過程中環氧合酶的作用環節，阻斷前列腺素E1(PGE1)的合成途徑，具有消炎、鎮痛、解熱作用。
萘普生是非甾體類解熱鎮痛藥，經實驗證明與雙氯芬酸鈉有協同解熱作用；巴比妥亦可以增強雙氯芬酸鈉的解熱作用。
發明內容
本發明的目的在於提供一種高效治療畜禽發熱、疼痛、炎症疾病的複方藥物組合物。
本發明的另一目的在於提供該複方藥物組合物的注射用液體製劑製備方法。
本發明的再一目的在於提供該複方藥物組合物在用於畜禽的解熱、鎮痛、抗炎的用途。
本發明提供了一種複方藥物組合物，它由雙氯芬酸鈉與萘普生或巴比妥組成。
按照本發明，雙氯芬酸鈉與萘普生的重量比為1∶10～10∶1，優選範圍1∶5～5∶1。
按照本發明，雙氯芬酸鈉與巴比妥的重量比為1∶5～10∶1，優選範圍1∶1～7.5∶1。
按照本發明，該組合物注射用製劑含有一定量的助溶劑，所用助溶劑選自液體製劑或注射劑通常加入選自N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、甘油縮甲醛或其混合物的溶劑，N-甲基-2-吡咯烷酮在注射用液體製劑中的濃度為10～90％(v/v)，優選為20～70％(v/v)；乙醇的濃度為10～70％(v/v)，優選為10～50％(v/v)；甘油縮甲醛的濃度為10～70％(v/v)，優選為10～50％(v/v)。
本發明還提供了該複方藥物組合物液體製劑的製備方法，如下(1)量取一種或兩種以上助溶劑，混合均勻；(2)按所需比例組合稱取藥物，加入助溶劑中，攪拌溶解，混合均勻；(3)取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解；(4)合併(2)、(3)液，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾；(5)灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
本發明還提供了，該複方藥物組合物在用於畜禽的解熱、鎮痛、抗炎的用途。
具體實施例方式
實施例1處方雙氯芬酸鈉 2g萘普生 4gN-甲基-2-吡咯烷酮60ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例2處方雙氯芬酸鈉 1g萘普生 10gN-甲基-2-吡咯烷酮80ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例3處方雙氯芬酸鈉 10g萘普生 1gN-甲基-2-吡咯烷酮80ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例4處方雙氯芬酸鈉 2g
萘普生 5gN-甲基-2-吡咯烷酮70ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例5處方雙氯芬酸鈉 2g萘普生 10gN-甲基-2-吡咯烷酮80ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例6處方雙氯芬酸鈉 10g萘普生 2gN-甲基-2-吡咯烷酮70ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml
製備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例7處方雙氯芬酸鈉 4g萘普生 2gN-甲基-2-吡咯烷酮80ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例8處方雙氯芬酸鈉 10g萘普生 4gN-甲基-2-吡咯烷酮70ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例9處方雙氯芬酸鈉 4g巴比妥 2g乙醇 30ml甘油縮甲醛 20ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量的乙醇、甘油縮甲醛，混勻；加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入巴比妥，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例10處方雙氯芬酸鈉 1g巴比妥 5g乙醇 30ml甘油縮甲醛 20ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量的乙醇、甘油縮甲醛，混勻；加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入巴比妥，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例11處方雙氯芬酸鈉 10g巴比妥 1g乙醇 40ml甘油縮甲醛 20ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量的乙醇、甘油縮甲醛，混勻；加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入巴比妥，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例12處方雙氯芬酸鈉 2g巴比妥 2g乙醇 30ml甘油縮甲醛 20ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量的乙醇、甘油縮甲醛，混勻；加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入巴比妥，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例13處方雙氯芬酸鈉 7.5g巴比妥 1g乙醇 30ml甘油縮甲醛 20ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量的乙醇、甘油縮甲醛，混勻；加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入巴比妥，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實施例14處方雙氯芬酸鈉 9g巴比妥 2g乙醇 30ml甘油縮甲醛 20ml抗氧劑 適量注射用水 加至100ml製備方法1.取處方量的乙醇、甘油縮甲醛，混勻；加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入巴比妥，攪拌溶解。
2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。
3.合併1、2，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。
4.灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
觀察例1 按照實施例1製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法選取健康的成年紐西蘭大白兔做試驗。
1.採用化學刺激致熱法，按每公斤體重0.2ml的劑量給兔子皮下注射松節油，在18～20h引起發熱，約24～36h達高峰。
2.選取給予松節油24小時後致熱達高峰的兔子12隻，隨機分為4組，分別為A、B、C、D組，每組3隻。A組按0.2ml/kg b.w.肌肉注射4％雙氯芬酸鈉注射液，B組按0.2ml/kg b.w.肌肉注射5％萘普生注射液，C組按0.2ml/kg b.w.肌肉注射實施例1注射液，D組為陰性對照組，不給藥。
3.給藥後，分別在0、20、60、120min觀察兔子體溫，測體溫的方法是將體溫計放在試驗兔直腸中停留5分鐘後顯示數值，並記錄。
試驗結果按照實施例1製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表1表1 按照實施例1製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果
試驗結論由表1可見，使用實施例1製作的複方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液和萘普生注射液具有更好的解熱效果。
觀察例2 按照實施例2製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法同觀察例1，但C組按0.2ml/kg b.w.肌肉注射實施例2注射液。
試驗結果按照實施例2製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表2。
表2 按照實施例2製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果
試驗結論由表2可見，使用實施例2製作的複方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液和萘普生注射液具有更好的解熱效果。
觀察例3 按照實施例3製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法同觀察例1，但C組按0.2ml/kg b.w.肌肉注射實施例3注射液。
試驗結果按照實施例3製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表3表3 按照實施例3製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果
試驗結論由表3可見，使用實施例3製作的複方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液和萘普生注射液具有更好的解熱效果。
觀察例4 按照實施例4製做的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法1.選取正常飼養過程中出現的自然感染引起發熱的豬12隻，隨機分為4組，分別為A、B、C、D組，每組3隻。A組按0.15ml/kg b.w.肌肉注射4％雙氯芬酸鈉注射液，B組按0.15ml/kgb.w.肌肉注射5％萘普生注射液，C組按0.15ml/kg b.w.肌肉注射實施例4注射液，D組為陰性對照組，不給藥。
2.給藥後，分別在0、20、60、120min觀察豬只體溫，測體溫的方法是將體溫計放在試驗豬直腸中停留5分鐘後顯示數值，並記錄試驗結果按照實施例4製做的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表4。
表4 按照實施例4製做的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果
試驗結論由表4可見，使用實施例4製作的複方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液和萘普生注射液具有更好的解熱效果。
觀察例5 按照實施例5製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法同觀察例4，但C組按0.15ml/kg b.w.肌肉注射實施例5注射液。
試驗結果按照實施例5製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表5。
表5 按照實施例5製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果
試驗結論由表5可見，使用實施例5製作的複方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液和萘普生注射液具有更好的解熱效果。
觀察例6 按照實施例9製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法1.選取正常飼養過程中出現的自然感染引起發熱的豬9隻，隨機分為3組，分別為A、B、C組，每組3隻。A組按0.15ml/kg b.w.肌肉注射4％雙氯芬酸鈉注射液，B組按0.15ml/kg b.w.肌肉注射實施例6注射液，C組為陰性對照組，不給藥。
2.給藥後，分別在0、20、60、120min觀察豬只體溫，測體溫的方法是將體溫計放在試驗豬直腸中停留5分鐘後顯示數值，並記錄試驗結果按照實施例9製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表6。
表6 按照實施例9製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果
試驗結論由表6可見，使用實施例9製作的複方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液具有更好的解熱效果。
觀察例7 按照實施例10製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法選取健康的成年紐西蘭大白兔做試驗。
1.採用化學刺激致熱法，按每公斤體重0.2ml的劑量給兔子皮下注射松節油，在18～20h引起發熱，約24～36h達高峰。
2.選取給予松節油24小時後致熱達高峰的兔子9隻，隨機分為3組，分別為A、B、C組，每組3隻。A組按0.2ml/kg b.w.肌肉注射4％雙氯芬酸鈉注射液，B組按0.2ml/kg b.w.肌肉注射實施例10注射液，C組不給藥。
3.給藥後，分別在0、20、60、120min觀察兔子體溫，測體溫的方法是將體溫計放在試驗兔直腸中停留5分鐘後顯示數值，並記錄。
試驗結果按照實施例10製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表7。
表7 按照實施例10製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果
試驗結論由表7可見，使用實施例10製作的複方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液具有更好的解熱效果。
觀察例8 按照實施例11製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法同觀察例7，但B組按0.2ml/kg b.w.肌肉注射實施例11注射液。
試驗結果按照實施例11製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表8。
表8 按照實施例11製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果
試驗結論由表8可見，使用實施例11製作的複方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液具有更好的解熱效果。
觀察例9 按照實施例12製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法同觀察例6，但B組按0.15ml/kg b.w.肌肉注射實施例12注射液。
試驗結果按照實施例12製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表9。
表9 按照實施例9製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果
試驗結論由表9可見，使用實施例12製作的複方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液具有更好的解熱效果。
觀察例10 按照實施例1製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的穩定性觀察試驗方法按實施例1製作批號為20050201、20050202、20050203三批供試品，在溫度40±2℃，相對溼度75±5％的條件下放置六個月。在試驗期間第0、1、2、3、4、5、6個月取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。穩定性重點考察項目外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質。實驗結果見表10。
表10 按照實施例1製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的加速試驗結果
試驗結論加速試驗表明，按照實施例1製作的製劑在加速試驗條件下貯存，外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質均變化不顯著，因此製劑較穩定。
觀察例11 按照實施例9製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的穩定性觀察試驗方法按實施例9製作批號為20050401、20050402、20050403三批供試品，在溫度40±2℃，相對溼度75±5％的條件下放置六個月。在試驗期間第0、1、2、3、4、5、6個月取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。穩定性重點考察項目外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質。實驗結果見表11。
表11 按照實施例9製作的複方雙氯芬酸鈉注射液的加速試驗結果
試驗結論加速試驗表明，按照實施例9製作的製劑在加速試驗條件下貯存，外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質均變化不顯著，因此製劑穩定。
權利要求
1.一種複方藥物組合物，其特徵在於其是由雙氯芬酸鈉與萘普生或巴比妥組成。
2.根據權利要求1所述的複方藥物組合物，其特徵在於雙氯芬酸鈉與萘普生的重量比為1∶10～10∶1，優選範圍1∶5～5∶1。
3.根據權利要求1所述的複方藥物組合物，其特徵在於雙氯芬酸鈉與巴比妥的重量比為1∶5～10∶1，優選範圍1∶1～7.5∶1。
4.根據權利要求1所述的複方藥物組合物，其特徵在於它是一種注射用液體製劑，並含有一定量的助溶劑。
5.根據權利要求4所述複方藥物組合物注射用液體製劑，其特徵在於所用助溶劑選自液體製劑或注射劑通常加入選自N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、甘油縮甲醛或其混合物的溶劑，N-甲基-2-吡咯烷酮在注射用液體製劑中的濃度為10～90％(v/v)，優選為20～70％(v/v)；乙醇的濃度為10～70％(v/v)，優選為10～50％(v/v)；甘油縮甲醛的濃度為10～70％(v/v)，優選為10～50％(v/v)。
6.一種如權利要求1-3所述的複方藥物組合物液體製劑的製備方法，其特徵在於(1)量取一種或兩種以上助溶劑，混合均勻；(2)按所需比例組合稱取藥物，加入助溶劑中，攪拌溶解，混合均勻；(3)取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解；(4)合併(2)、(3)液，調pH值至5～8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾；(5)灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
7.一種如權利要求1-3所述的複方藥物組合物，其特徵在於它用於畜禽的解熱、鎮痛、抗炎的用途。
全文摘要
本發明涉及一種獸用解熱、鎮痛、抗炎藥物組合物及其製備方法和用途，組合物由雙氯芬酸鈉與萘普生或巴比妥組成，其中雙氯芬酸鈉與萘普生的重量比為1∶10～10∶1，優選範圍1∶5～5∶1，雙氯芬酸鈉與巴比妥的重量比為1∶5～10∶1，優選範圍1∶1～7.5∶1。本發明還提供了該組合物注射劑的製備方法及其在畜禽發熱疾病防治中的用途。本發明比任一的單方製劑解熱效果更徹底，且相對於口服製劑具有起效更快，不易反彈的特點。
文檔編號A61K31/196GK1887285SQ20061007634
公開日2007年1月3日 申請日期2006年4月21日 優先權日2006年4月21日
發明者田玲, 莫雲, 劉彤, 郭致君, 王海良, 布仁阿古達木 申請人:北京大北農動物保健科技有限責任公司