氟吡汀的可注射劑型的製作方法

2023-05-06 18:12:51 2

專利名稱：氟吡汀的可注射劑型的製作方法
氟吡汀的可注射劑型本發明涉及含氟吡汀的凍乾物，該凍乾物用於製備腸胃外施用的藥物組合物的應用，製備腸胃外施用的含氟吡汀的藥物組合物的方法，和製備含氟吡汀的凍乾物的方法，以及使用凍乾物製備的含氟吡汀的藥物組合物。氣卩比汀(Katadolon ;2_氛基_3_乙氧擬基氛基_6_(4_氣節基氛基)-卩比唳=2_氨基-3-乙氧基羰基氨基-6-(對氟苄基氨基)-吡啶)是中樞作用的非阿片類鎮痛劑。多年來，氟吡汀分別以其生理學耐受的鹽被成功地用於治療例如神經痛、由於關節變性疾病引起的疼痛、頭痛和術後疼痛。根據DE 41 22 166 Al，氟吡汀也可以被用作治療由於肌肉緊張引起的或由這樣的肌肉緊張導致的疾病或疾病症狀的藥物。在DE 43 27 516中，進一步描述了氟吡汀在治療腦缺血和神經變性疾病中的應用。根據DE 195 41 405 Al知道了氟吡汀在預防和治療伴有受損的造血細胞系統的疾病中的應用。此外，DE 100 48 969 Al描述了氟吡汀在治療耳鳴中的應用。氟吡汀及其生理學可用鹽的製備被描述在DE 17 95858 C2、DE 31 33 519 C2 和 DE 34 16 609 Al 中。氟吡汀主要是口服施用的。因此，DE 93 21 574 Ul描述了例如含有氟吡汀馬來酸鹽作為活性成分的片劑、顆粒劑或丸劑形式的藥物製劑。根據DE 43 19 649 Al知道了具有受控釋放的活性成分的含氟吡汀的固體口服劑型。由於氟吡汀的良好的鎮痛效果，因此希望腸胃外施用氟吡汀以獲得快速的效果。與此相反的事實是，氟吡汀及其生理學耐受的鹽不溶於或幾乎不溶於水性溶液和大多數生理學耐受的有機溶劑。專利申請DE 34 16 609 Al描述了使用合適的溶劑製備的可注射的氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液形式的藥物製劑。特別使 用聚乙二醇與水的混合物或者葡糠醇(glycofurol)與水的混合物作為溶劑。然而，所描述的注射液具有許多嚴重的缺點，因為到目前為止，用聚乙二醇與水的混合物或者葡糠醇與水的混合物製備的氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液是非常高滲的並因此僅適用於肌內施用。由於非常酸的溶液和所使用的賦形劑例如亞硫酸氫鈉和丙二醇，注射劑往往在施用部位產生刺激。另外，所描述的氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液不具有足夠的物理穩定性。它們僅在有限的時間內是穩定的，因此僅僅在幾周之後，沉澱過程就可能會開始，這顯然限制了製劑的儲存期。發現氟吡汀溶液的物理穩定性還在很大程度上取決於儲存溫度。因為在較低的溫度下，沉澱開始得明顯更早，所以對於氟吡汀溶液的儲存而言，有必要保持20°C的最低溫度，以改善它們的穩定性。理想地，應該將包含這樣的注射液的安瓿儲存在25°C至30°C的溫度下，然而，這在實踐中幾乎是不可能實現的。WO 2004/112754A1公開了一種包含鹼形式或生理學耐受的鹽形式的活性成分氟吡汀的凍乾物，其可用於製備腸胃外施用的藥物組合物。作為唯一的示例性實施方案，氟吡汀葡萄糖酸鹽被凍幹。與其中不可能使用純水性介質而只能使用包含高比例有機溶劑例如丙二醇的溶劑體系的常見氟吡汀注射液相反，所公開的氟吡汀凍乾物充分溶於水性體系中。另外，氟吡汀凍乾物具有下面這個優點因為所公開的氟吡汀凍乾物甚至在室溫下也能夠快速溶解，因此當溶解該凍乾物時，加熱不是必需的。將氟吡汀凍乾物復溶在純水性介質中得到了澄清的氟吡汀溶液，其能穩定幾個小時且不顯示出沉澱過程。然而，所描述的凍乾物在室溫下的儲存期是有限的。在室溫下僅幾周或幾月之後，該凍乾物就凝固。這可以被目測觀察到，且導致溶解度受損。確定的原因是伴隨著水的釋放，葡萄糖酸重排成其內酯形式。本發明潛在的任務在於提供製備含氟吡汀的藥物組合物的手段和方法，所述藥物組合物適合於腸胃外施用並且不會顯示出本領域已知的腸胃外藥物組合物的缺點即，尤其當注射時，它們沒有任何副作用例如刺激，另外，它們顯示出改善的物理和化學穩定性，使得它們可以長期儲存在室溫下。本發明通過提供凍乾物而解決了其潛在的技術問題，所述凍乾物包含活性成分生理學耐受的鹽形式的氟吡汀並包含一種或多種環糊精或環糊精衍生物，並且所述凍乾物可用於製備腸胃外施用的藥物組合物，所述生理學耐受的鹽形式的氟吡汀在水中的溶解度為至少2. 5mg/ml、優選至少5mg/ml、更優選至少10mg/ml。將本發明的氟吡汀凍乾物復溶得到了非常澄清的氟吡汀溶液，其能穩定幾個小時且不顯示出任何沉澱過程。由於它們的穩定性，使用本發明的氟吡汀凍乾物製備的氟吡汀溶液顯著地適合於注射，尤其是以注射液或輸注液的形式。為了從本發明的氟吡汀凍乾物製備液體劑型，純水性介質是合適的。另外，本發明的氟吡汀凍乾物具有下面這個優點因為本發明的氟吡汀凍乾物在室溫下已能快速溶解，因此當溶解該凍乾物時，不必將凍乾物加熱。此外並令人驚奇地，據發現，通過使用本發明的凍乾物，可以完全解決本領域已知的在處理和儲存計劃用於製備注射用液體製劑的氟吡汀凍乾物方面的缺點和問題。本發明的氟吡汀凍乾物具有保持穩定數月而不喪失其復溶在水性介質中的能力的優點。而且，與已知的製劑相比，在本發明的凍乾物中，通過使用環糊精或環糊精衍生物可以有利地省去使用抗氧劑和洗滌劑兩者，而不會損害凍乾物或由其製備的注射液的穩定性或儲存期。當以未稀釋的溶液快速施用，例如通過注射施用時，高滲溶液可導致溶血。然而，本發明的組合物具有下面這個優點即使當復溶在相對小體積的液體中時，它們也產生幾乎等滲的溶液。加上它們 的更加耐受的pH值3. O至3. 7，結果是由本發明的氟吡汀凍乾物製備的溶液不僅可以肌內注射，而且可以靜脈內注射。用僅3ml的水可以有利地將IOOmg氟吡汀(以氟吡汀鹼計給出的量)的常見劑量單位以該製劑形式復溶。根據需要，可以將本發明的凍乾物復溶和/或稀釋。因此，本發明的氟吡汀凍乾物可以任選地用於製備肌內或靜脈內注射液，並且也可以用於製備輸注液。復溶的水性製劑也可以作為摻混物用於常用的輸注液。首先，該使用形式對於那些需要與其它治療措施組合治療全身疼痛的患者而言是有利的。因為本發明的凍乾物的特點是溶解得非常迅速，因此可以在施用前將其直接復溶。在本發明的上下文中，「凍乾物」是指在真空下通過將其溶劑升華而通過乾燥以其冷凍形式獲得的材料。以這種方式獲得的冷凍乾燥的材料是非常多孔的，並保持了其初始體積。在本發明的上下文中，「藥物組合物」或「藥物製劑」是指用於診斷、治療和/或預防目的的混合物，即促進或恢復人類或動物身體健康的混合物，並且所述混合物包含至少一種天然或合成製備的產生治療效果的活性成分。藥物組合物可以包括本專業領域中常用的添加劑，例如穩定劑、基質形成劑或用於製備藥物組合物特別是用於製備液體劑型的其它物質。
在本發明的凍乾物中，氟吡汀以在水中的溶解度為至少2. 5mg/ml的生理學耐受的鹽形式存在。優選地，本發明的凍乾物中所使用的氟吡汀鹽的溶解度為至少5mg/ml，更優選至少10mg/ml。通過在25°C的完全脫鹽的水中，於密閉容器中攪拌限定量的相應鹽的懸浮液30分鐘來測定所使用的鹽的溶解度。濾出不溶部分的鹽，將濾液稀釋至合適的濃度範圍，並使用HPLC-UV (具有UV檢測的高效液相色譜)測定溶液的氟吡汀濃度。在本發明的一個優選的實施方案中，一個劑量單位的凍乾物包含50至250mg的氟吡汀；該量是以氟吡汀鹼計的。更優選地，凍乾物包含以游離氟吡汀鹼計80至120mg的氟批汀，最優選IOOmg的氟卩比汀。適合的是，所使用的氟吡汀鹽是足夠穩定的，以確保凍乾物的令人滿意的儲存期。例如，可以通過其HPLC純度來測定計劃使用的氟吡汀鹽的穩定性，其中在25 °C和60 %相對溼度下100天後，氟吡汀含量的減少應當低於O. 05% (合適的HPLC方法被描述在PCT/US2009/046775)中。進一步適合的是，所使用的氟吡汀鹽對本發明的凍乾物中所使用的環糊精和/或環糊精衍生物應當是惰性的，並且如果可行，對凍乾物的其它組分是惰性的。在本發明的優選實施方案中，凍乾物中包含的氟吡汀鹽選自氟吡汀甲磺酸鹽、氟吡汀苯磺酸鹽和/或氟吡汀磷酸鹽。表I顯示了這些氟吡汀鹽中的每一種各自在25°c水中的溶解度。如上所述測定溶解度。表I
權利要求
1.凍乾物，所述凍乾物包含作為其活性成分的在水中的溶解度為至少2.5mg/ml的生理學耐受的氟吡汀鹽和至少一種環糊精和/或環糊精衍生物，並且所述凍乾物可以用於製備腸胃外施用的藥物組合物。
2.權利要求1的凍乾物，其包含以游離氟吡汀鹼計50至250mg的氟吡汀。
3.權利要求1或2的凍乾物，其中氟吡汀鹽選自氟吡汀甲磺酸鹽、氟吡汀苯磺酸鹽和/ 或氟吡汀磷酸鹽。
4.權利要求1至3之一的凍乾物，其中氟吡汀鹽為氟吡汀甲磺酸鹽。
5.權利要求4的凍乾物，其中凍乾物包含相對於IOOmg的游離氟吡汀鹼IOmg至lOOmg、 優選20mg至50mg、特別優選30mg至40mg的量的甲磺酸。
6.權利要求1至5之一的凍乾物，其中環糊精衍生物選自羥丙基-α-環糊精、羥丙基-β -環糊精和/或羥丙基-Y -環糊精。
7.權利要求1至6之一的凍乾物，其中環糊精和/或環糊精衍生物的總含量為相對於 IOOmg的游離氟卩比汀鹼IOmg至lOOOmg、優選30mg至300mg。
8.權利要求1至7之一的凍乾物，其中腸胃外施用的藥物組合物為注射液和/或輸注液。
9.權利要求1至8之一的凍乾物在製備腸胃外施用的藥物組合物中的應用。
10.權利要求9的應用，其中將凍乾物溶解在水性介質和/或有機溶劑中，從而獲得腸胃外施用的藥物組合物。
11.製備權利要求1至8之一的含氟吡汀的凍乾物的方法，其包括以下步驟a)將一種或多種環糊精和/或環糊精衍生物溶解在水性溶液和/或有機溶劑中，b)將與氟吡汀鹼形成生理學耐受的鹽的酸分別引入到環糊精溶液或環糊精衍生物溶液中，c)加入氟吡汀鹼，d)加熱並冷卻該溶液，e)如有必要，稀釋該溶液，f)如有必要，調節其PH值及其滲漲度，g)冷凍乾燥所得到的氟吡汀溶液。
12.權利要求11的方法，其中加入氟吡汀鹼，然後將用於溶解氟吡汀鹼的水性介質加熱至高於室溫的溫度，接著再冷卻至室溫。
13.製備腸胃外施用的含氟吡汀的藥物組合物的方法，其中將權利要求1至8之一的含氟吡汀的凍乾物溶解在水性介質和/或有機溶劑中，並獲得即用型液體藥物組合物。
14.權利要求13的方法，其中腸胃外施用的藥物組合物為可以靜脈內和/或肌內施用的注射液。
15.腸胃外施用的含氟吡汀的液體藥物組合物，其可通過溶解權利要求1至8之一的含氟吡汀的凍乾物而製得。
全文摘要
本發明涉及含氟吡汀的凍乾物，該凍乾物用於製備腸胃外施用的藥物組合物的應用，製備腸胃外施用的含氟吡汀的藥物組合物的方法，和製備含氟吡汀的凍乾物的方法，以及使用凍乾物製備的含氟吡汀的藥物組合物。為此目的，提供包含活性成分生理學耐受的鹽形式的氟吡汀並包含一種或多種環糊精或環糊精衍生物的凍乾物，所述生理學耐受的鹽形式的氟吡汀在水中的溶解度為至少2.5mg/ml，優選至少5mg/ml，特別優選至少10mg/ml，並且所述凍乾物可用於製備腸胃外施用的藥物組合物。
文檔編號A61K47/48GK103037848SQ201180029649
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月14日 優先權日2010年6月14日
發明者克里斯多福·馬丁·霍克, 阿薩爾·洽丹, 貝恩德·特哈格, 魯迪·託馬 申請人:Awd.製藥有限兩合公司