一種伊曲康唑注射劑及其製備方法
2023-05-06 05:57:21
專利名稱：一種伊曲康唑注射劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的劑型，尤其涉及一種伊曲康唑注射劑及其製備方法。
背景技術：
真菌是自然界中的一大類低等生物。現已知道不少真菌有致病作用，臨床上很常見的腳癬、體癬、股癬、手癬與頭癬等，就是由黴菌(真菌的一種)引起的。
按國際醫學界通行的標準，真菌大體上可劃分成三大類，即淺表性真菌病、皮膚真菌病與系統性真菌病。淺表性真菌病是指角質(指甲、趾甲、毛髮等)的真菌感染疾病，皮膚黏膜則極易受″念珠菌類″真菌感染。以上兩類真菌病最為常見，但並不致命。最嚴重的真菌病為系統性真菌感染，它有很強的地域性。例如，以前一度流行於北美洲密西西比河流域手一種真菌病——「組織胞漿菌病」，曾導致當地不少土著居民死亡。除此之外，免疫系統遭受嚴重損害的病人(如愛滋病人、接受大劑量化療的腫瘤病人)以及血糖控制較差的糖尿病人等，很容易發生系統性真菌病。大多數淺表性真菌病使用外用抗真菌藥製劑可以治癒，某些慢性淺表性真菌病患者需要在外用藥物的同時輔以口服藥施行全身性治療，而系統性真菌病患者則必須在口服抗真菌藥的同時進行靜脈注射，以強化治療效果。
迄今為止，臨床醫學界使用頻率最高的抗真菌藥物主要有三類，即多烯烴大環化合物類，如兩性黴素B、制黴菌素等；烷基胺類，如阿莫羅芬等；三唑類，如酮康唑、咪康唑、氟康唑、益康唑和新上市的伊曲康唑等等。其它抗真菌藥物有灰黃黴素與氟胞嘧啶等。自八十年代起，三唑類藥物的研究進展迅速，1981年酮康唑，1990年氟康唑，1992年伊曲康唑相繼問世，對許多全身系統性真菌感染，新的三唑類抗菌藥在有效性和安全性等方面均優於兩性黴素B、氟胞嘧啶及咪康唑。從而得到較廣泛的臨床應用。伊曲康唑已列入國家基本醫療保險藥品目錄。
伊曲康唑本品屬三唑類抗真菌藥，具有廣譜抗真菌作用。與酮康唑相比，本品抗真菌活性更強，抗真菌譜更廣，毒性更小，對燻煙色曲菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、新型隱球菌、莢膜組織胞漿菌、巴西酵母菌、孢子絲菌均有抗菌活性，抗真菌機制為抑制真菌中依賴細胞色素P450酶系，從而抑制真菌細胞膜中麥角甾醇的生物合成，改變膜通透性，導致真菌死亡。伊曲康唑適用於治療以下疾病1.婦科外陰陰道念珠菌病。
2.皮膚科/眼科花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。
3.由皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。
4.系統性真菌感染系統性麴黴病及念珠菌病、隱球菌病(包括隱球菌性腦膜炎)、組織胞漿菌病、孢子絲菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各種少見的系統性或熱帶真菌病。
伊曲康唑為1∶1∶1∶1的消旋體的混合物，白色至微黃色粉末；不溶於水，難溶於乙醇，易溶於二氯甲烷，其Pka為3.70。由於其溶解性比較差，目前市場還未見有伊曲康唑注射劑的報導。
發明內容
本發明的目的在於提供了一種可直接用於靜脈注射的穩定性好、效果顯著的伊曲康唑注射劑。
本發明的另一目的在於提供一種伊曲康唑注射劑的製備方法。
本發明一種伊曲康唑注射劑，該注射劑由伊曲康唑和可藥用的輔料製備得到，可藥用的輔料包括環糊精或環糊精衍生物、水溶性賦形劑，該注射劑中各組分佔的重量百分比是伊曲康唑0.1％～10％、環糊精或環糊精衍生物10％～60％、水溶性賦形劑0.1％～30％、剩餘為水。
該注射劑中各組分優選重量百分比是伊曲康唑1％～8％、環糊精或環糊精衍生物30％～50％、水溶性賦形劑5％～20％、剩餘為水。
所述的注射劑製備成水針劑或注射用粉針劑。
其中可藥用輔料還包括酸和鹼。
所述的環糊精或環糊精衍生物是α-環糊精、α-環糊精衍生物、β-環糊精、β-環糊精衍生物、γ-環糊精、γ-環糊精衍生物中的一種或多種混合。
所述的水溶性賦形劑是聚乙二醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇中的一種或多種混合。
所述的酸是鹽酸、檸檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸及馬來酸中的一種或多種混合。
所述的鹼是氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉及枸櫞酸鈉中的一種或多種混合。
最佳的配比為每2500ml注射劑包括如下組分伊曲康唑25g、羥丙基-β-環糊精1000ml、鹽酸95ml、聚乙二醇400 62.5ml、氫氧化鈉適量、剩餘為水。
本發明還公開一種伊曲康唑注射劑的製備方法，製備成水針劑時，首先將環糊精或環糊精衍生物置於注射用水中，溶解後，再加入伊曲康唑，攪拌或研磨或超聲，得到伊曲康唑包合物溶液，然後用伊曲康唑包合物溶液與其他輔料配置、經PH調節，過濾滅菌而成的水針劑。
製備成粉針劑時首先將環糊精或環糊精衍生物置於注射用水中，溶解後，再加入伊曲康唑，攪拌或研磨或超聲，得到伊曲康唑包合物溶液，然後將伊曲康唑包合物溶液與其他輔料配置，再經PH調節、過濾滅菌後經冷凍乾燥或噴霧乾燥而成得到伊曲康唑注射用粉針劑。
本發明的優點是採用了以羥丙基-β-環糊精為代表的環糊精及其衍生物的輔料，其水溶性極高，本發明中使用以羥丙基-β-環糊精為代表的環糊精及其衍生物對伊曲康唑進行包合，製成注射劑，不僅解決了伊曲康唑水中溶解度小的問題，而且提高了單位體積中藥物的含量和穩定性，這些包合物既可製成以水為溶劑的注射液，也可製成注射用粉末，方便了臨床給藥，劑量容易控制，同時克服了現有難溶性藥物注射液中普遍採用的有機溶媒或助溶劑、增溶劑等危險性較高的注射用輔料和溶劑。本發明製備特點使伊曲康唑靜脈注射成為可能，降低了伊曲康唑毒副作用，使注射劑更安全、更穩定。
具體實施例方式
實施例1本實施例製備100支伊曲康唑注射液(規格10mg/ml，25ml/支)，使用下述成分物料名稱 投料量伊曲康唑 25g羥丙基-β-環糊精 1000g鹽酸 95ml聚乙二醇40062.5ml氫氧化鈉 適量注射用水 至2500ml製成 100支工藝步驟取羥丙基-β-環糊精置於注射用水中，溶解後，再加入伊曲康唑，攪拌後超聲，得到伊曲康唑包合物溶液，再向包合物溶液中加入其他輔料，將溶液PH調節至4.5左右，過濾後滅菌，得到伊曲康唑注射液。
實施例2本實施例製備100支伊曲康唑注射用粉末(規格250mg/支)，使用下述成分物料名稱 投料量伊曲康唑 25g羥丙基-β-環糊精 1200g鹽酸 100ml聚乙二醇400 95ml氫氧化鈉 適量注射用水 至2500ml製成 100支工藝步驟取羥丙基-β-環糊精置於注射用水中，溶解後，再加入伊曲康唑，攪拌後超聲，得到伊曲康唑包合物溶液，再向包合物溶液中加入其他輔料，將溶液PH調節至4.5左右，過濾滅菌後，經冷凍乾燥得到伊曲康唑注射用粉末。
實施例3本實施例製備100支伊曲康唑注射用粉末(規格250mg/支)，使用下述成分物料名稱 投料量伊曲康唑 25g羥丙基-β-環糊精 1200g鹽酸 100ml聚乙二醇400 95ml甘露醇100g氫氧化鈉 適量注射用水 至2500ml製成 100支工藝步驟取羥丙基-β-環糊精置於注射用水中，溶解後，再加入伊曲康唑，攪拌後超聲，得到伊曲康唑包合物溶液，再向包合物溶液中加入其他輔料，將溶液PH調節至4.5左右，過濾滅菌後，經冷凍乾燥得到伊曲康唑注射用粉末。
實施例4本實施例製備100支伊曲康唑注射液(規格10mg/ml，25ml/支)，使用下述成分物料名稱 投料量伊曲康唑 100gγ-環糊精 1250g酒石酸80ml甘露醇90ml枸櫞酸鈉 適量注射用水 至2500ml製成 100支製備的方法和實施例1相同。
實施例5本實施例製備100支伊曲康唑注射液(規格10mg/ml，25ml/支)，使用下述成分物料名稱 投料量伊曲康唑 200g羥丙基-γ-環糊精 700g檸檬酸 40ml木糖醇 150ml碳酸鈉 適量注射用水 至2500ml製成 100支製備的方法和實施例1相同。
實施例6、實施例2本實施例製備100支伊曲康唑注射用粉末(規格250mg/支)，使用下述成分物料名稱 投料量伊曲康唑 20g羥丙基-α-環糊精 1000g醋酸 60ml山梨醇 120ml氫氧化鈉 適量注射用水 至2500ml製成 100支製備方法和實施例2相同。
權利要求
1.一種伊曲康唑注射劑，其特徵在於該注射劑由伊曲康唑和可藥用的輔料製備得到，可藥用的輔料包括環糊精或環糊精衍生物、水溶性賦形劑，該注射劑中各組分佔的重量百分比是伊曲康唑0.1％～10％、環糊精或環糊精衍生物10％～60％、水溶性賦形劑0.1％～30％、剩餘為水。
2.根據權利要求1所述的一種伊曲康唑注射劑，其特徵在於該注射劑中各組分佔的重量百分比是伊曲康唑1％～8％、環糊精或環糊精衍生物30％～50％、水溶性賦形劑5％～20％、剩餘為水。
3.根據權利要求1或2所述的一種伊曲康唑注射劑，其特徵在於製備成水針劑或注射用粉針劑。
4.根據權利要求1或2所述的一種伊曲康唑注射劑，其特徵在於可藥用輔料還包括酸和鹼。
5.根據權利要求1或2所述的一種伊曲康唑注射劑，其特徵在於環糊精或環糊精衍生物是α-環糊精、α-環糊精衍生物、β-環糊精、β-環糊精衍生物、γ-環糊精、γ-環糊精衍生物中的一種或多種混合。
6.根據權利要求1或2所述的一種伊曲康唑注射劑，其特徵在於水溶性賦形劑是聚乙二醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇中的一種或多種混合。
7.根據權利要求4所述的一種伊曲康唑注射劑，其特徵在於所述的酸是鹽酸、檸檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸及馬來酸中的一種或多種混合。
8.根據權利要求4所述的一種伊曲康唑注射劑，其特徵在於所述的鹼是氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉及枸櫞酸鈉中的一種或多種混合。
9.根據權利要求4所述的一種伊曲康唑注射劑，其特徵在於2500ml注射劑包括如下組分伊曲康唑25g、羥丙基-β-環糊精1000ml、鹽酸95ml、聚乙二醇400 62.5ml、氫氧化鈉適量、剩餘為水。
10.根據權利要求3所述的一種伊曲康唑注射劑水針劑的製備方法，其特徵在於將環糊精或環糊精衍生物置於注射用水中，溶解後，再加入伊曲康唑，攪拌或研磨或超聲，得到伊曲康唑包合物溶液，然後用伊曲康唑包合物溶液與其他輔料配置、經PH調節，過濾滅菌而成的水針劑。
11.根據權利要求3所述的一種伊曲康唑注射劑注射用粉針劑的製備方法，其特徵在於將環糊精或環糊精衍生物置於注射用水中，溶解後，再加入伊曲康唑，攪拌或研磨或超聲，得到伊曲康唑包合物溶液，然後將伊曲康唑包合物溶液與其他輔料配置，再經PH調節、過濾滅菌後經冷凍乾燥或噴霧乾燥而成得到伊曲康唑注射用粉針劑。
全文摘要
本發明涉及一種藥物的劑型，尤其涉及一種伊曲康唑注射劑及其製備方法，該注射劑由伊曲康唑和可藥用的輔料製備得到，可藥用的輔料包括環糊精或環糊精衍生物、水溶性賦形劑，該注射劑中各組分佔的重量百分比是伊曲康唑0.1％～10％、環糊精或環糊精衍生物10％～60％、水溶性賦形劑0.1％～30％、剩餘為水。本發明不僅解決了伊曲康唑水中溶解度小的問題，而且提高了單位體積中藥物的含量和穩定性。
文檔編號A61P31/00GK1596897SQ200410053119
公開日2005年3月23日 申請日期2004年7月26日 優先權日2004年7月26日
發明者範敏華 申請人:範敏華