5－苯甲醯基－3－甲基－2－吲哚酮的製備工藝的製作方法

2023-05-06 05:44:36

專利名稱：5－苯甲醯基－3－甲基－2－吲哚酮的製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的製備工藝。
人們對4-和7-苯甲醯基-2-吲哚酮的合成多有報導(BE 837154；J.Med.Chem.27(11)1379-1388，1984；J.Heterocycle.Chem.171663-1664，1980.等)是因為它不經過2-吲哚酮這一中間體(US 3,975,531)。可是5-苯甲醯基-2-吲哚酮的製備不得不經過3-甲基-2-吲哚酮這一步驟。而3-甲基-2-吲哚酮的原有的製備路線面臨著原料不易得到、成本較高、分離純化較複雜、產率較低等缺點(J.Chem.Perkin.Trans.122305-2308，1986；TL.30715-718，1989；Synthesis.10871-878，1991等。)，因而很少有合成5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的報導，關於它的物性數據更是缺乏。Citterio等人從易得的原料2-氯丙醯氯出發來合成，經過煩瑣的後處理，最後真空蒸餾得到收率為62％的3-甲基-2-吲哚酮(US4,845,281)。陳芬兒等對此條件進行過重複，未能得到環化的產物(華西藥學雜誌，10(4)212-214，1995)。Kondo Hisao等以2-氯丙醯氯為起始原料，經過合成3-甲基-2-吲哚酮再與苯甲醯氯反應生成5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮(JP97-111236)，但這一製備過程存在著反應溫度較高、反應物易結焦、產率不高、操作困難等缺點，因而實用價值不高。顯然這樣的反應條件缺乏工業價值。
因此，找到一個操作簡便，條件溫和，產率良好的具有工業生產價值的合成5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的方法是製備上述有用化合物的關鍵。
化合物5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的合成包括兩個過程(一).2-氯丙醯基苯胺(2)的合成。(二).由2-氯丙醯基苯胺(2)製備3-甲基-2-吲哚酮，然後不經分離合成化合物5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮(1)。 在過程(一)中，所需的反應原料為苯胺和2-氯丙醯氯，加入的苯胺是過量的，這樣就不必加入另外的縛酸劑，過量的苯胺可以方便的回收。通常2-氯丙醯氯和苯胺的摩爾比是1∶1.1-3，反應是在室溫下進行的。為避免反應過熱，在加入2-氯丙醯氯時用冰水冷卻。反應所用的有機溶劑可以是乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六環等，反應結束蒸除溶劑，2-氯丙醯基苯胺可很快地結晶析出，產率為80-90％。產物不需要進一步的重結晶，即可用於下步反應。
在過程(二)中，先由2-氯丙醯基苯胺在無水三氯化鋁催化下於極性有機溶劑中反應1-10小時，發生分子內環合成3-甲基-2-吲哚酮，這一過程所需的溫度在80-160℃範圍內；接下來得到的3-甲基-2-吲哚酮不需分離，可直接用來製備5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮，這一過程中產生的雜質部分可在接下來的製備過程中除去。含有3-甲基-2-吲哚酮的反應混合物中再加入苯甲醯氯，反應在60-100℃，最好在70-80℃下進行約1-6小時。整個過程中所用的極性有機溶劑可以是N，N-二甲基甲醯胺、苯乙腈、硝基苯、二氯苯、鄰氯甲苯等。為使醯化反應完全，催化劑三氯化鋁必須是足量的。為進一步使反應比較有效的進行，催化劑是分批加入的。其中2-氯丙醯基苯胺、無水三氯化鋁和苯甲醯氯的摩爾比為1∶1-3∶1-3。反應結束後，反應液倒入冰水中，白色的產品可直接析出，可用甲醇重結晶，可得到50-60％產率的化合物(1)。
整個過程是以價廉易得的2-氯丙醯氯為原料，以較高的產率和純度製得2-氯丙醯基苯胺(2)。再由化合物(2)出發，先得到3-甲基-2-吲哚酮，不需分離，再加入苯甲醯氯製得化合物(1)。整個過程由於採用同一溶劑，因而能夠一鍋法合成化合物(1)。同時，催化劑可分批加入，從而提高催化劑的使用效率和能減少催化劑的用量。與以往的方法相比，整個過程工藝條件溫和，不需要過高的溫度，反應物不結焦，因而產率較高、操作簡便、後處理簡單、具有較好的工業應用價值。質譜、紅外、核磁、元素分析等方法確證得到預期結構的化合物(1)。
實施例1. 2-氯丙醯基苯胺(2)的製備在裝有機械攪拌器的1L乾燥三口瓶中，加入苯胺200g(2.13mol)和乾燥的氯仿500mL，在冰浴冷卻下滴加新蒸的2-氯丙醯氯128g(1.01mol)，使內溫不超過15℃。滴畢，繼續攪拌反應3小時，然後加入稀鹽酸100mL(20mL濃鹽酸與80mL水混合)，攪拌，靜置分層，有機層用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，然後用無水NaSO4乾燥，過濾，濾液在常壓下濃縮，室溫下靜置，析出晶體。過濾，固體經真空乾燥，得到化合物(2)166g(90％)。MS(m/z)183(m+)。
實施例2. 5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮(1)的製備在乾燥的1L反應瓶中，加入化合物(2)92g(0.501mol)，硝基苯300mL，再分批加入無水AlCl3166.9g(1.25mol)，逐漸升溫至80～160℃進行反應，總的反應時間為6小時，期間有大量氯化氫氣體產生。在氯化氫氣體放出完畢時，再逐漸將反應溫度降至室溫，然後加入苯甲醯氯78g(0.551mol)，控制加入速度，使內溫不超過15℃。再升溫至70-80℃進行反應，通過TLC進行跟蹤直至反應完全，總的反應時間約為4-5小時。然後將反應混合物冷至50℃左右，再倒入到冰水中，冷卻至室溫並放置，有固體析出，過濾，濾餅分別用鹽酸(2N HCl100mL×3)和水(100mL×3)洗滌，真空乾燥，甲醇重結晶得灰白色固體(1)65g(52％)。熔點180.5-181.5℃ Ms(m/z)251(M+).1HNMR(CDCl3)δppm9.15(1H，s，NH)，6.8-7.8(8H，m，ArH)，3.25-3.75(1H，m，-CH-)，1.5(3H，d，CH3).紅外(KBr，cm-1)γ＝3277，2972，1721，1643，1602，1487，1455，1370.元素分析C16H13NO2，計算值％C76.47，H5.215，N5.58，實測值％C76.48，H5.29，N5.40.
權利要求
1.一種5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的製備工藝，其特徵是由下述方法製備(1)在有機溶劑中和室溫下中，2-氯丙醯氯和苯胺摩爾比為1∶1.1-3時反應1-5小時，生成2-氯丙醯基苯胺；(2)在合適的溶劑中和80-160℃時，先由2-氯丙醯基苯胺在無水三氯化鋁催化下反應1-10小時發生分子內環合成3-甲基-2-吲哚酮，在含有3-甲基-2-吲哚酮的上述反應混合物中再加入苯甲醯氯，在60-100℃反應1-6小時，生成5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮，其中2-氯丙醯基苯胺、無水三氯化鋁和苯甲醯氯的摩爾比為1∶1-3∶1-3。
2.如權利要求1所述的一種5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的製備工藝，其特徵是方法(1)中，所述的有機溶劑是乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或二氧六環。
3.如權利要求1所述的一種5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的製備工藝，其特徵是方法(1)中，2-氯丙醯基苯胺產物不需重結晶，即可用於下步反應。
4.如權利要求1所述的一種5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的製備工藝，其特徵是方法(1)中，所述的極性有機溶劑是甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、苯乙腈、硝基苯、二氯苯或鄰氯甲苯。
5.如權利要求1所述的一種5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的製備工藝，其特徵是方法(2)中，所述的3-甲基-2-吲哚酮不需分離，直接用來製備5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮。
6.如權利要求1所述的一種5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的製備工藝，其特徵是方法(2)中，所述的催化劑是分批加入的。
7.如權利要求1所述的一種5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的製備工藝，其特徵是方法(2)中，所述的反應結束後，反應液倒入冰水中析出5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮。
8.如權利要求1所述的一種5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮的製備工藝，其特徵是方法(2)中，5-苯甲醯基-3-甲基-2-吲哚酮用甲醇重結晶。
全文摘要
本發明涉及一種5－苯甲醯基－3－甲基－2－吲哚酮的製備工藝。系由苯胺和2－氯丙醯氯反應生成2－氯丙醯基苯胺,2－氯丙醯基苯胺在無水三氯化鋁催化反應發生分子內環合生成3－甲基－2－吲哚酮,再加入苯甲醯氯反應獲得5－苯甲醯基－3－甲基－2－吲哚酮。本發明的工藝產率較高、操作簡便、後處理簡單、具有較好的工業應用價值。
文檔編號C07D209/00GK1379024SQ02111449
公開日2002年11月13日 申請日期2002年4月22日 優先權日2002年4月22日
發明者王家坡, 鄧敏智 申請人:中國科學院上海有機化學研究所