一種雷貝拉唑的光學異構體及其製備方法、醫藥用途的製作方法

2023-05-06 08:53:46

專利名稱：一種雷貝拉唑的光學異構體及其製備方法、醫藥用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及雷貝拉唑的一種光學異構體及其帝!J備方'法、醫藥用途，屬於醫藥技術領域。
技術背景手性藥物是指藥物分子結構中引入手性中心後，得到的一對互為實物與鏡像的對映異 構體。這些對映異構體的理化性質基本相似，僅僅是旋光性有所差別，分別被命名為R-型 (右旋)或S-型(左旋)、外消旋。臨床應用的手性藥物，除天然和半合成藥物外，人工合 成的含手性的藥物仍以外消旋體供藥為主，約佔全部合成手性藥物的87%以上。而近20 年以來隨著藥學研究工作的深入，已表明藥物對映體的立體選擇性的不同，使其與各受體 的親和力不同而導致藥理作用的極大差異。人們將手性藥物中活性高的對映體稱為優對映 體，而活性低的或無活性的對映體稱為劣對映體。在許多情況下，劣對映體不僅沒有藥效， 而且還會部分抵消優對映體的藥效，有時甚至還會產生嚴重的毒副反應，表現出藥效差異 的複雜性，也決定了單一對映體的治療指數，其消旋體有著相當的差異，如熟知的DL-(+-) 合黴素的療效僅為D (-)氯黴素的一半;普萘洛爾L-異構體的藥物活性比D-異構體大100 倍。手性技術已被廣泛應用到消化系統疾病、心血管病、癌症藥物的開發上，利用"手性" 技術，人們可以有效地將藥物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生產出具有單一定向 結構的純手性藥物，從而讓藥物成分更純，在治療疾病時療效更快、療程更短。因此，手 性藥物的研究目前已成為國際新藥研究的新方之一。雷貝拉唑屬於抑制分泌的藥物，是苯並咪唑的替代品，無抗膽鹼能及抗H2組胺特性， 但可附著在胃壁細胞表面通過抑制H+/K+-ATP酶來抑制胃酸的分泌。此酶系統被看作是酸 質子泵，故雷貝拉唑鈉作為胃內的質子泵抑制劑阻滯胃酸的產生，此作用是劑量相關性的。 動物試驗證實雷貝拉唑鈉在用藥後不久即可從血漿和胃黏膜中排出。雷貝拉唑鈉作為繼奧 美拉唑、蘭索拉唑後最新的苯並咪唑取代劑'，為壁細胞尖端分泌膜內質泵(即質子泵)的強抑 製劑。雷貝拉唑的化學結構式如下CH3OCH2CH2CH20目前已經上市的雷貝拉唑為外消旋體，未有其光學異構體的相關研究。發明內容本發明涉及一種雷貝拉唑的光學異構體，其化學結構如式I所示:oI化學名(R)-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶萄甲萄亞硫醯基-[lH]-苯並咪唑本發明還包括上述光學異構體的藥學上可接受的金屬鹽或其水合物、溶劑化物。其中 該光學異構體的金屬鹽優選由Li+、 Na+、 K+、 Mg^、 Ca2+、 Ti4+等陽離子構成的鹽。本發明還涉及上述的光學異構體或其藥學上可接受的金屬鹽或其水合物、溶劑化物的 製備方法，此類化合物可以通過色譜分離、不對稱氧化、拆分等常規的手性藥物製備方法製備而得。本發明所述的光學異構體或其藥學上可接受的金屬鹽或其水合物、溶劑化物，主要用於消化 道疾病的治療，尤其是消化性潰瘍的治療。雷貝拉唑的光學異構體可以通過色譜分離、不對稱氧化、拆分等常規的手性藥物製備 方法製備而得。雷貝拉唑的光學異構體純度可以按照下述分析方法檢測色譜柱Chiral-AGP 100x4.0mm 流動相磷酸緩衝液(PH-7.0):乙腈=400: 70 流速0.5ml/min 檢測波長210nm具體實施方式
通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的發明並不限於下 面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的範圍。本領域的技術人員在權利要求 的範圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬於本發明的範圍。實施例l:將10g2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基甲基]亞硫醯基HlH-苯並咪唑鈉鹽懸 浮於120ml丙酮中，然後加入5.6gL-(+)-酒石酸二乙酯、4g異丙醇鈦(IV)、 8.2g三乙胺， 升溫至35 40'C,加入4.2gL-(+)-扁桃酸，反應0.5h。過濾，50ml丙酮洗滌，乾燥。將所 得固體懸浮於40ml二氯甲垸、40加15%碳酸氫鈉溶液中，攪拌0.511，分取有機相，水洗，無水硫酸鎂乾燥。過濾，減壓濃縮至幹，得到(R)-(+)-2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶 萄甲萄亞硫醯基H1H卜苯並咪唑3.6g，收率76%。光學純度為99.5%e.e。元素分析C (60.22%)， H (5.96%)， N (11.85%);計算值C (60.09%), H (5.84%), N (11.68%)。實施例2:將10g 2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基甲基]硫基]-[lH卜苯並咪唑溶於250ml 甲苯中，然後加入0.2加1水、7.6mlL-(+)-酒石酸二乙酯、5.14g異丙醇鈦(IV),在50。C反 應lh,冷卻到室溫，加入2.1ml二異丙基Zl基胺、5.2ml80X異丙苯基過氧化氫。室溫攪拌 反應2h，加入250ml甲苯，用12%氨水提取3次，每次250ml，合併水層，冰醋酸中和， 濃縮，柱色譜純化，得到粗品。將其用乙腈處理，過濾，濾液減壓濃縮至幹，得到 (R)-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基甲基亞硫醯基H1H卜苯並咪唑4.8g，收 率46%。光學純度為99.0%e.e。元素分析C (59.94%), H (5.81%), N (11.42%);計 算值C (60.09%)， H (5.84%)， N (11.68%)。實施例3:將0.55g氫氧化鈉加入到10ml甲醇中，攪拌0.5h，冷卻至lj 0 5'C,加入 5.0g(R)-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞硫醯基-[lH-苯並咪唑、 20ml甲醇，攪拌反應lh。減壓除去溶劑，加入30ml異丙醚，攪拌lh,冷卻到0 5'C，再 攪拌lh，過濾，所得固體乾燥，得到(R)-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基l甲基
亞硫醯基HlH]-苯並咪唑鈉鹽2.3g,收率48%。光學純度為99.5%e.e。 ESI-MS: 358.2 (M-Na+)。實施例4:將金屬鎂0.13g、 0.4ml二氯甲烷加入到10ml甲醇中，攪拌反應2h。冷卻到0 5'C, 加入3. 7g(R)-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基亞硫醯基]-[lH-苯並咪 唑、10ml甲醇，攪拌反應(K5h。然後將反應混合物分批緩慢傾入到70ml冰水中，保持內 溫在10'C以下，繼續攪拌lh。過濾，20ml水洗，所得固體溶於20ml甲醇中，過濾，減壓 蒸乾，丙酮重結晶，得(R)-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基甲基亞硫醯 基H1H卜苯並咪唑鎂鹽0.9g。光學純度為99.5%e.e。 ESI-MS: 358.1。實施例5:參照實施例3,用氫氧化鉀代替氫氧化鈉，可以製備得到(R)-(+)-2-[[4-(3-甲氧基丙氧 基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞硫醯基]-[lHl-苯並咪唑鉀鹽。光學純度為99.5%e.e。 ESI-MS: 357.9 (M-K+)。實施例6:通過以下藥理實驗可進一步說明該光學異構體的治療優勢。1. 實驗造模135隻大鼠造模前禁食給水24h，罩內乙醚麻醉+燒杯棉球鼻部追加麻醉，碘酒、酒精 常規消毒，劍突下腹正中切中2~2. 5cm，分離腹壁肌層，剪開腹膜，將胃輕拉到腹外，在 胃腹側面，胃體部與幽門竇交界處，將微量注射器平刺入漿膜下O. 4 0. 5ram，注入10冰 醋酸O. lmL，形成丘疹，將胃送回，縫合腹壁肌層、皮膚。2. 實驗方法135隻大鼠隨機分為9組空白模型組，.雷貝拉唑4個劑量組，右旋雷貝拉唑4個劑量組，。 造模後第3天開始給藥，各組均按3mL/ (lOOg. d)灌胃，空白模型組給等體積生理鹽水，各 組均每天1次，共4周.造模3d(給藥前)、17d(給藥14d)、 31 d(給藥28 d)分3批處死大鼠， 沿腹中線剪開腹腔，取出胃，沿胃大彎剪開，用冰生理鹽水衝洗乾淨.將胃黏膜展平於平板 上，用遊標卡尺測量潰瘍的最大長徑和垂直的最大寬徑.潰瘍指數(ul)用遊標卡尺測出潰瘍 的最長徑和最寬徑，相乘計算出潰瘍面積作為潰瘍指數，潰瘍面積S4/4XDLXDSX兀， 式中DL指潰瘍長徑，DS指潰瘍短徑，兀取3. 14.3. 實驗結果表l各組大鼠潰瘍指數(咖2)及潰瘍抑制率的比較(mean士SD, ri=15)組別劑量(mg/kg)給藥前給藥14d給藥28d潰瘍抑制率(％)空白模型組-5. 24 ±0. 454.21±0. 233. 25 ±0.19-雷貝拉唑組2.55.14±0.163.84±0.112. 50±0.2123. 08右旋雷貝拉唑組4. 98 ±0. 222.42±0. 231.40±0. 2256. 92雷貝拉唑組55. 31±0. 323. 17±0.411. 83±0. 3643. 69右旋雷貝拉唑組5. 28 ±0. 361.28±0.190. 47 ±0. 2685. 53雷貝拉唑組104. 87 ±0.142. 76 ±0. 341.13±0. 0965.23右旋雷貝拉唑組5. 07 ±0.170. 46 ±0. 270. 18±0.1794.46雷貝拉唑組205.18±0. 332. 42±0.140. 75 ±0. 3276.92右旋雷貝拉唑組5.31±0. 240. 21±0.190. 04±0.1198. 77權利要求
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2. 權利要求1所述光學異構體的藥學上可接受的金屬鹽或其水合物、溶劑化物。
3. 權利要求2所述光學異構體的金屬鹽優選由Li+、 Na+、 K+、 Mg2+、 Ca2+、 Ti"等陽離子構成的鹽。
4. 權利要求1所述的光學異構體可以通過色譜分離、不對稱氧化、拆分等常規的手性藥物制 備方法製備而得。
5. 權利要求1所述的光學異構體用於消化道疾病的治療。
全文摘要
一種雷貝拉唑的光學異構體，其化學結構如式I所示，該光學異構體可以通過色譜分離、不對稱氧化、拆分等常規的手性藥物製備方法製備而得。可用於消化道疾病，尤其是消化性潰瘍的治療。
文檔編號A61P1/04GK101250183SQ20081010335
公開日2008年8月27日 申請日期2008年4月3日 優先權日2008年4月3日
發明者姚勇敢 申請人:北京潤德康醫藥技術有限公司