一種水溶性多功能納米載體膠囊及其製備方法
2023-05-02 07:16:36
專利名稱：一種水溶性多功能納米載體膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明涉及功能高分子材料技術領域，尤其是涉及一種水溶性多功能納米載體膠囊及其製備方法。背景枝術超支化高分子屬於高度支化大分子，有高溶解性，低粘度，並且在內部具有大量的官能團和三維空穴結構。同屬於高度支化大分子，超支化大分子相較樹枝狀分子，雖其結構規整性，支化度分布及官能團分布均一性不及樹枝狀高分子，但是可以通過ABx單體一步反應製得(J.Am. Chem. Soc. ,1952,74(11)，pp 2718-2723)，合成便利，適合大規模工業化生產，因而得到廣泛應用。對於超支化聚合物作為載體的報導，可以追溯到80年代末期，杜邦公司的Kim報導了超支化聚苯裝載對苯甲胺的研究(J. Am. Chem. Soc.，1990，112(11),pp 4592-4593)。之後Frey等人以超支化聚甘油為核，通過脂肪醯氯進行酯化，得到了內核親 7jC,夕卜殼親油的兩親性納米膠囊(Sunder A, Kramer Μ, Hanselmann R, et al. Angew Chem, 1999,38(2) :3552-3555)並利用膠囊完成對不同客體的包裹，增容，以及溶劑間的轉移。 Wan等人的研究發現了多種兩親性核殼膠囊的分子識別能力，並通過核內官能團裁製調整膠囊的選擇針對性(Macromolecules，2009，42(17)，pp 6448-6456)。在生物醫藥方面，超支化聚合物-也可作為載體，完成對藥物的裝載，控釋，如Mani Prabaharan等用BoltonH 40型支化聚合物，聚L-乳酸和聚乙二醇(PEG)為原料合成了以H40為核，親油PLA為內殼， PEG和葉酸偶聯的PEG為外殼的超支化聚合物(H40-PLA-b-MPEG/PEG-FA)，並將游離鹼態抗癌藥阿黴素封裝在其內，所合成的膠囊具有一定的緩釋能力(Biomaterials 2009,30(16), 3009-3019)。目前報導的超支化聚合物膠囊一般都具有較高的裝載，轉移能力，但是其選擇性仍有提升空間，另一方面全親水結構的，以及能同時裝載親水，親油客體的核殼膠囊鮮有報導。在專利CN 101270195中的另一種基於聚烷撐亞胺的膠囊已經具有對親水染料的高裝載能力，選擇性，以及可逆的釋放性能，但是其溶解範圍有限，不能溶於水等極性溶劑，因此不能應用於極性分散介質，對於油溶性客體的裝載及應用受到限制。又如之前報導的聚乙二醇，聚苯乙烯組成雜化殼層的膠囊，通過引入非極性長鏈組成雜化殼層來實現對油溶性客體的包裹，但其在極性溶劑中的溶解性卻受到影響。而本發明提供的膠囊兼具以上提及的高裝載能力、高選擇性、PH響應性，內部也有活潑H可根據不同客體進一步修飾以提升選擇性，並且為可裝載極性、非極性客體的水溶性膠囊，因而拓寬了其應用領域。
發明內容
本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種全親水性的、具有核殼結構、能選擇性裝載並能藉由PH響應完成可控裝載、釋放極性與非極性客體的水溶性多功能納米載體膠囊及其製備方法。本發明的目的可以通過以下技術方案來實現一種水溶性多功能納米載體膠囊，其特徵在於，該載體膠囊結構以聚烷撐亞胺為內核，以共價連接的水溶性物質為殼層。
3
所述的聚烷撐亞胺的支化度大於20%，分子量大於1000。所述的 水溶性物質為帶有反應活性端基的水溶性分子，分子量為120 10000，包
括帶有端羥基的聚乙二醇或帶有端羥基的聚異丙基丙烯醯胺。一種水溶性多功能納米載體膠囊的製備方法，其特徵在於，該方法包括以下步驟(1)將偶聯劑加入到水溶性物質的二氯甲烷溶液中，控制偶聯劑與水溶性物質的摩爾比為1 1，密封后充分攪拌反應12 24h，將得到的反應物加入聚烷撐亞胺的二氯甲烷溶液中，控制反應物與聚烷撐亞胺的重量比為(8 12) 1，繼續密封攪拌反應24 48h，反應完成後用乙醚沉澱，再經過濾，乾燥，即得到核殼膠囊；(2)將核殼膠囊溶於氯仿中，然後加入反應單體，控制溫度為25 70°C，反應 50 90h，將反應產物加入到乙醚中，經沉澱，過濾，乾燥，即得到產品。所述步驟(1)中的偶聯劑為N，N-羰基二咪唑、活化酯或雙環氧擴鏈劑。所述步驟⑵中的反應單體加入的摩爾數小於核殼膠囊中NH基團的摩爾數，反應單體與核殼膠囊的摩爾比為(0 232) 1。所述步驟(2)中的反應單體包括滷代烷烴、二酸酐、酸酐或環氧烷烴。所述的滷代烷包括碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷或溴乙烷，所述的二酸酐包括丁二酸酐或丁烯二酸酐，所述的酸酐包括乙酸酐或丙酸酐，所述的環氧烷烴包括環氧丙烷或環氧乙焼。所述的水溶性多功能納米載體膠囊作為載體可用於特定分子的捕捉、包裹和緩釋。所述的水溶性多功能納米載體膠囊可用於離子化合物的分離。所述的水溶性多功能納米載體膠囊以聚烷撐亞胺為核，通過將水溶性分子共價連接到聚烷撐亞胺周圍，從而形成核殼均為水溶性的全親水性核殼結構。進一步對其核內分布的氨基進行改性，通過環氧的開環得到三級胺，並且產生等當量的羥基；胺可以和滷代烷烴發生季銨化，使其內部帶上正電荷；還可以通過與丁二酸酐反應，得到內部負電荷的膠囊；或者與酸酐反應，得到有脂基/醯胺基的中性膠囊。與現有技術相比，本發明所用合成方法相對簡單，所得的膠囊為水溶性，且具有生物相容性，通過膠囊化作用，可以完成對包裹客體的分散，轉移，緩釋。除此之外，還能對結構相似的化學物質進行選擇性的包裹，進一步通過PH控制其釋放，即可完成相似化學物質的分離，而這是其他分離方式做不到的。將適量膠囊的氯仿溶液加入具有相似化學結構的客體的混合溶液中，充分振蕩，即可得到包裹單一客體的膠囊氯仿溶液。而後，取包裹有客體的氯仿液加入新的鹼性溶液，則可將膠囊化的客體重新釋放到水相，即可完成客體的分離回收。另一方面，在水等極性溶劑中加入微量的膠囊就能顯著地提高部分油溶性物質的溶解度，實現增容。本發明能夠對不同客體的親合性和選擇性產生影響，還能通過靜電自組裝形成帶有複合殼層的膠囊，實現對親水親油客體的同時裝載。由於核內分布的烷基胺可以進行可逆的質子化，因此具有酸鹼響應性，在較低PH時成正電性，強極性，而在高pH時呈電負性， 非極性增強，如此便可以實現主客體系平衡的可逆移動，控制客體的包裹和釋放。
圖1為核殼膠囊(HPEI-mPEO)水溶液中芘飽和溶液的紫外分析圖；圖2為膠囊氯仿溶液萃取虎紅鈉鹽(RB)和四氯螢光素鈉(TCFR)的水溶液的紫外分析圖。
具體實施例方式下面結合附圖和具體實施例對本發明進行詳細說明。實施例1膠囊的合成及裝載性能取N，N-羰基二咪唑0. 9g，聚乙二醇單甲醚10g，溶於純化的CH2Cl230ml中，室溫攪拌Mh，即得到聚乙二醇端甲醯胺羰基咪唑溶液，用無水乙醚沉澱，過濾，得到純的端基活化的聚乙二醇端甲醯胺羰基咪唑，產率83%。取支化的聚乙撐亞胺(購於Aldrich) Ig (HPEI)，溶於30ml純化的二氯甲烷，隨後加入IOg聚乙二醇端甲醯胺羰基咪唑，室溫下攪拌2-3天，加入乙醚中沉澱，再經過濾，乾燥，得到白色粉末狀產物HPEI-mPEO，收率78%。製備得到的水溶性多功能納米載體膠囊作為載體可用於特定分子的捕捉、包裹和緩釋以及離子化合物的分離。取虎紅鈉鹽的水溶液(I-IOOppm)和溶有膠囊HPEI-mPEO的氯仿溶液各3. 5ml混合，充分振蕩，靜置至兩相平衡，抽出氯仿相進行紫外測試，經過計算每個膠囊能裝載48個虎紅鈉鹽分子，如圖2所示。結構相似的化合物的分離在虎紅鈉鹽(RB)和四氯螢光素鈉(TCFR)混合水溶液(濃度均為10_4mol/L)中加入適量HPEI-mPEO氯仿溶液(濃度10_6mOl/L)，紫外測試如圖2所示，通過檢測可以證實，混合溶液中萃取得到的膠囊溶液的曲線與純RB萃取得到的膠囊溶液基本吻合，被包裹並轉移到氯仿中的的客體絕大多數是RB，待多次萃取後水相呈黃綠色(同TCFR水溶液顏色)， 之後才在氯仿相觀察到FR的紫外出峰。之後，分別取前後兩種溶液，調pH為12，染料又基本分別回到水相，這樣就實現了混合物的分離，經過分析計算，分離效率達到90%以上。通過改性提高分離效率在曙紅B (EB)和曙紅Y (EY)混合水溶液(濃度均為10_4mol/L)中加入適量 HPEI-mPEO氯仿溶液(濃度10_6mOl/L)共混振蕩。通過紫外測試可證實，被包裹並轉移到氯仿中的的客體絕大多數是EB，待多次萃取後才在氯仿相觀察到明顯的EY的信號。之後， 分別取前後兩種溶液加入鹼性液，控制PH為12，染料又基本分別回到水相，這樣就實現了混合物的分離，經過分析計算，分離效率達到93%以上。取HPEI-mPEO 10g，溶於30ml 二氯甲烷中，隨後加入環氧丙烷lg，室溫反應2_3 天，加入乙醚中沉澱，再經過濾，乾燥，得到一種白色粉末狀產物(HPEI-mPE0-0H)，收率 92%。取HPEI-mPE0-0H代替HPEI-mPEO重複同樣實驗，分析計算，分離效率得到提升，達到 97%以上。油溶性客體的增容在水中加入HPEI-mPEO配製成溶液(濃度10_4mOl/L)，再向溶液中加入過量的固體芘，振蕩，靜置後，濾除固體，再通過紫外測試，分析計算，芘在水溶液中的含量相比純水中提升10-15倍，核殼膠囊(HPEI-mPEO)水溶液中芘飽和溶液的紫外分析圖如圖1所示，膠囊水溶液可以溶解油溶性的芘，並且隨著膠囊濃度的上升，其溶解度基本呈線性增長。對親水親油客體的同時裝載取聚己內酯(PCL-OH)2. 4g (Mn = 2000)，丁二酸酐 0. 2g，DMAP 0. 2g，溶於氯仿中， 控溫80°C，氮氣保護下，反應40小時，反應完成後在正己烷中沉澱，進一步純化得到帶羧基的聚己內酯(PCL-COOH)。
取(PCL-COOH)O. 2g，加入HPEI-mPEO 2g，溶於氯仿中，室溫攪拌12小時，除去氯仿，即得到複合殼層的膠囊(HPEI-mPEO-PCL)。在水中加入HPEI-MPEO-PCL配製成溶液(濃度10_4mOl/L)，再向溶液中加入過量的固體芘，振蕩，靜置後，濾除固體，再通過紫外測試，分析計算，芘在水溶液中的含量相比純水中提升23倍以上。再對虎紅鈉鹽進行包裹，紫外光譜檢測證明親油的芘和親水的虎紅鈉鹽都被包裹了。緩釋作用取等摩爾濃度的HPEI-mPEO和HPEI-mPE0-0H氯仿溶液各4毫升，以虎紅鈉鹽水溶液飽和，取出油相併以清水洗滌數次，每次洗滌以後都以紫外/可見光譜檢測。結果發現， HPEI-mPEO膠囊的釋放速率明顯快於HPEI-mPE0-0H的釋放速率，經6次洗滌後，前者保留 55%的RB，後者有78%的保留。實施例2一種水溶性多功能納米載體膠囊，該載體膠囊結構以聚烷撐亞胺為內核，以共價連接的水溶性物質為殼層，聚烷撐亞胺的支化度為25%，分子量為1200，水溶性物質為帶有端羥基的聚乙二醇的二氯甲烷，分子量為120。載體膠囊的製備方法如下所示將N，N-羰基二咪唑加入到帶有端羥基的聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，控制N， N-羰基二咪唑與帶有端羥基的聚乙二醇的摩爾比為1 1，密封后充分攪拌反應12h，將得到的反應物加入聚烷撐亞胺的二氯甲烷溶液中，控制反應物與聚烷撐亞胺的重量比為 8 1，繼續密封攪拌反應24h，反應完成後用乙醚沉澱，再經過濾，乾燥，即得到核殼膠囊。實施例3一種水溶性多功能納米載體膠囊，該載體膠囊為核殼結構，以聚烷撐亞胺為內核， 以共價連接的水溶性物質為殼層，該聚烷撐亞胺的支化度為30%，分子量為1500，水溶性物質為帶有端羥基的聚乙二醇的二氯甲烷，分子量為200。載體膠囊的製備方法如下所示(1)將N，N-羰基二咪唑加入到帶有端羥基的聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，控制 N，N-羰基二咪唑與帶有端羥基的聚乙二醇的摩爾比為1 1，密封后充分攪拌反應12h， 將得到的反應物加入聚烷撐亞胺的二氯甲烷溶液中，控制反應物與聚烷撐亞胺的重量比為 8 1，繼續密封攪拌反應24h，反應完成後用乙醚沉澱，再經過濾，乾燥，即得到核殼膠囊；(2)將核殼膠囊溶於氯仿中，然後加入碘甲烷，碘甲烷加入的摩爾數小於核殼膠囊中NH基團的摩爾數，與核殼膠囊的摩爾比為100 1，控制溫度為25°C，反應50h，將反應產物加入到乙醚中，經沉澱，過濾，乾燥，即得到內部帶正電的核殼膠囊。製備得到的內部帶正電的核殼膠囊作為載體可用於特定分子的捕捉、包裹和緩釋以及離子化合物的分離。
實施例4一種水溶性多功能納米載體膠囊，該載體膠囊為核殼結構，以聚烷撐亞胺為內核， 以共價連接的水溶性物質為殼層，該聚烷撐亞胺的支化度為25%，分子量為2000，水溶性物質為端羥基的聚異丙基丙烯醯胺，分子量為10000。載體膠囊的製備方法如下所示(1)將活化酯加入到帶有端羥基的聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，控制活化酯與帶有端羥基的聚異丙基丙烯醯胺的摩爾比為1 1，密封后充分攪拌反應Mh，將得到的反應物加入聚烷撐亞胺的二氯甲烷溶液中，控制反應物與聚烷撐亞胺的重量比為12 1，繼續密封攪拌反應48h，反應完成後用乙醚沉澱，再經過濾，乾燥，即得到核殼膠囊；(2)將核殼膠囊溶於氯仿中，然後加入丁二酸酐，丁二酸酐加入的摩爾數小於核殼膠囊中NH基團的摩爾數，與核殼膠囊的摩爾比為200 1，控制溫度為70°C，反應90h，將反應產物加入到乙醚中，經沉澱，過濾，乾燥，即得到負電性的核殼膠囊。製備得到的負電性的核殼膠囊作為載體可用於特定分子的捕捉、包裹和緩釋以及離子化合物的分離。實施例5—種水溶性多功能納米載體膠囊，該載體膠囊為核殼結構，以聚烷撐亞胺為內核， 以共價連接的水溶性物質為殼層，該聚烷撐亞胺的支化度為30%，分子量為2000，水溶性物質為帶有端羥基的聚異丙基丙烯醯胺，分子量為5000。載體膠囊的製備方法如下所示(1)將N，N-羰基二咪唑加入到帶有端羥基的聚乙二醇的二氯甲烷溶液中，控制N， N-羰基二咪唑與帶有端羥基的聚異丙基丙烯醯胺的摩爾比為1 1，密封后充分攪拌反應 Mh，將得到的反應物加入聚烷撐亞胺的二氯甲烷溶液中，控制反應物與聚烷撐亞胺的重量比為10 1，繼續密封攪拌反應48h，反應完成後用乙醚沉澱，再經過濾，乾燥，即得到核殼膠囊；(2)將核殼膠囊溶於氯仿中，然後加入環氧丙烷，環氧丙烷加入的摩爾數小於核殼膠囊中NH基團的摩爾數，與核殼膠囊的摩爾比為232 1，控制溫度為50°C，反應72h，將反應產物加入到乙醚中，經沉澱，過濾，乾燥，即得到核內分布有OH基團的核殼膠囊。製備得到的核內分布有OH基團的核殼膠囊作為載體可用於特定分子的捕捉、包裹和緩釋以及離子化合物的分離。實施例6製備步驟同實施例5，得到核內分布有OH基團的核殼膠囊，然後將摩爾數大於OH 基團數的酸酐加入到核內分布有OH基團的核殼膠囊的氯仿溶液中，並加入催化量級的乙二胺，控溫50°C，反應60h，然後加入到乙醚中，沉澱，過濾，乾燥，即得核內分布有醯胺/脂基的核殼膠囊。實施例7製備步驟同實施例5，得到核內分布有OH基團的核殼膠囊，將摩爾數低於NH基團數的，端基含可電離，並帶負電荷的鏈狀分子加入到上述核殼膠囊的氯仿溶液，控制膠囊的濃度為0. 5g/ml)中，充分攪拌10小時，然後將氯仿除去，即得到一種帶有複合殼層的膠囊。
權利要求
1.一種水溶性多功能納米載體膠囊，其特徵在於，該載體膠囊結構以聚烷撐亞胺為內核，以共價連接的水溶性物質為殼層。
2.根據權利要求1所述的一種水溶性多功能納米載體膠囊，其特徵在於，所述的聚烷撐亞胺的支化度大於20%，分子量大於1000。
3.根據權利要求1所述的一種水溶性多功能納米載體膠囊，其特徵在於，所述的水溶性物質為帶有反應活性端基的水溶性分子，分子量為120 10000，包括帶有端羥基的聚乙二醇或帶有端羥基的聚異丙基丙烯醯胺。
4.一種如權利要求1所述的水溶性多功能納米載體膠囊的製備方法，其特徵在於，該方法包括以下步驟(1)將偶聯劑加入到水溶性物質的二氯甲烷溶液中，控制偶聯劑與水溶性物質的摩爾比為1 1，密封后充分攪拌反應12 24h，將得到的反應物加入聚烷撐亞胺的二氯甲烷溶液中，控制反應物與聚烷撐亞胺的重量比為(8 12) 1，繼續密封攪拌反應24 48h，反應完成後用乙醚沉澱，再經過濾，乾燥，即得到核殼膠囊；(2)將核殼膠囊溶於氯仿中，然後加入反應單體，控制溫度為25 70°C，反應50 90h,將反應產物加入到乙醚中，經沉澱，過濾，乾燥，即得到產品。
5.根據權利要求4所述的一種水溶性多功能納米載體膠囊的製備方法，其特徵在於， 所述步驟(1)中的偶聯劑為N，N-羰基二咪唑、活化酯或雙環氧擴鏈劑。
6.根據權利要求4所述的一種水溶性多功能納米載體膠囊的製備方法，其特徵在於， 所述步驟(2)中的反應單體加入的摩爾數小於核殼膠囊中NH基團的摩爾數，反應單體與核殼膠囊的摩爾比為(0 232) 1。
7.根據權利要求4所述的一種水溶性多功能納米載體膠囊的製備方法，其特徵在於， 所述步驟(2)中的反應單體包括滷代烷烴、二酸酐、酸酐或環氧烷烴。
8.根據權利要求7所述的一種水溶性多功能納米載體膠囊的製備方法，其特徵在於， 所述的滷代烷包括碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷或溴乙烷，所述的二酸酐包括丁二酸酐或丁烯二酸酐，所述的酸酐包括乙酸酐或丙酸酐，所述的環氧烷烴包括環氧丙烷或環氧乙烷。
全文摘要
本發明涉及一種水溶性多功能納米載體膠囊及其製備方法，該載體膠囊結構以聚烷撐亞胺為內核，以共價連接的水溶性物質為殼層，通過化學偶聯劑，將親水性長鏈端基鍵接到超支化核層表面形成全親水性核殼膠囊，再通過引入羥基以增加極性，以滷代烴烷基化以增加正電荷，引入羧酸以增加負電荷，或者通過靜電自組裝在膠囊內形成憎水區域，即得到產品。與現有技術相比，本發明可以溶於水及一般的有機溶劑，對水溶性染料有很強的親和性，很高的選擇性，並能響應pH變化，完成對客體的可控封裝、釋放，該膠囊也可同時裝載極性和非極性客體，作為緩釋材料、藥物載體、催化劑載體或高效混合物分離劑。
文檔編號B01J13/02GK102372923SQ20101025278
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月13日 優先權日2010年8月13日
發明者萬德成, 梁勇 申請人:同濟大學