苯丁酯丙脯酸合成方法
2023-05-02 08:25:01
專利名稱:苯丁酯丙脯酸合成方法
本發明屬於抗高血壓藥苯丁酯丙脯酸的製備方法。
苯丁酯丙脯酸(Enalapril)是繼巰甲丙脯酸之後由美國Merek Sharp Dohme公司開發的新的血管緊張素轉化酶抑制劑，臨床治療原發性、繼發性和腎性等各種類型高血壓有顯著的療效，亦可治療充血性心力衰竭。與巰甲丙脯酸相比，它的作用強而持久，且由於它的化學結構上無巰基，所以毒付作用比巰甲丙脯酸低，尚未發現嚴重的不良反應，口服劑量每日10毫克即可達治療效果。
目前苯丁酯丙脯酸的主要合成路線有二條(1)α-苯丁酮酸乙酯與丙氨醯脯氨酸在分子篩3A作用下生成希夫氏鹼後，經雷氏鎳或鈀炭催化氫化或氫氰硼鈉還原生成N-〔N-(1-s乙氧羰基)苯丙基〕-丙氨醯-脯氨酸〔化合物Ⅱ〕的非對映異構體的混合物，與順丁烯二酸成鹽並分離後製得苯丁酯丙脯酸。見反應式(一).
反應式(一)
(2)α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸叔丁酯在三乙胺作用下製得縮合物，用HCL-二氧六圜脫叔丁酯並分離得N-(1-s-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸〔化合物Ⅲ〕，見反應式(二)。
反應式(二)
但上述路線因引入保護基給生產帶來許多困難。
本發明採用α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酸苄酯在分子篩5A作用後生成希夫氏鹼後，經雷氏鎳或鈀黑催化氫化製備N-(1-s-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸(化合物〔Ⅰ〕)或採用α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸苄酯在三乙胺或N-甲基嗎啉作用下，經鈀黑催化氫化製備化合物〔Ⅰ〕，化合物〔Ⅰ〕在二環己基碳二亞胺(DCC)作用下與N-羥基琥珀醯亞胺或N-羥基-苯並三氮唑生成的活化酯，與脯氨酸-羥基四甲銨鹽作用生成N-〔N-(1-s-乙氧羰基)苯丙基〕-丙氨醯-脯氨酸(化合物〔Ⅱ〕)，化合物〔Ⅱ〕與順丁烯二酸成鹽製得苯丁酯丙脯酸，見反應式(三)。
反應式(三)(1)分子篩5A
本法中有關N-(1-s-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸與脯氨酸四甲基氫氧化銨鹽縮合方法至今尚未見報導。
應用本法可避免製備二肽時引入保護基和脫保護基的操作方驟，革除毒性高的氯甲酸叔丁酯，此外，在第一步就分去R s異構體，可以減少脯氨酸和DCC的用量，而且丙氨酸苄酯比丙氨酸叔丁酯容易製備。
實例一15.5克(0.075克分子)α-苯丁酮酸乙酯。9.0克(0.05克分子)丙氨酸苄酯，22克粉狀分子篩5A，7克雷氏鎳和150毫升無水乙醇混和。通氫並保持4公斤/釐米2壓力，於室溫反應24小時。濾去固體，濾液減壓濃縮至幹。殘餘物溶於200毫升無水乙醇中，加0.2克鈀黑，用HCL-乙醇調至酸性，於40℃通氫4小時，濾去觸媒，減壓濃縮至幹。
油狀物溶於100毫升二氯甲烷，用5%NaCL溶液洗滌，放置析出2.2克N-(1-R-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸鹽酸鹽，熔點196-198℃，〔α〕22D-28.6(CL.甲醇)收率28%濾液減壓濃縮，過200克矽膠柱層析，用1∶25甲醇-氯仿洗脫，得1.5克N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸鹽酸鹽，熔點147-149℃〔α〕22D21.8(CL，甲醇)，收率20%。
1.5克(0.005克分子)N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸鹽酸鹽溶於15毫升四氫呋喃中，冰冷下滴加0.5克三乙胺(0.005克分子)，二小時後濾去析出固體，減壓濃縮得1.36克N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸，白色固體熔點145-148℃〔α〕20D+29.8(CL，甲醇)收率98%。
實例二10.8克(0.04克分子)α-溴代苯丁酸乙酯，7.2克(0.04克分子)丙氨酸苄酯，4.5克(0.044克分子)三乙胺和100毫升乙腈混合，加熱回流45小時，減壓濃縮至幹，加50毫升水，醋酸乙酯提取，5%NaCL溶液洗，Na2SO4乾燥。減壓濃縮至幹，加入100毫升無水乙醇，0.1克鈀黑，用HCL-乙醇調至酸性，通氫4小時，減壓濃縮至幹，用氯仿-無水乙醚處理殘餘物得5克白色固體，N-(1-R-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸鹽酸鹽，熔點180-182℃，收率80%。
濾液減壓濃縮至幹，過200克矽膠柱層析，用1∶25甲醇-氯仿洗脫，得3.3克白色固體，N-(1-s-乙氧羰基)異丙基-丙氨酸鹽酸鹽，熔點142-150℃〔α〕13D+30.9(CLCH3OH)，收率52%。
實例三1.2克(0.01克分子)脯氨酸溶於10毫升(0.01克分子)1N羥基四甲銨中，加無水乙醇帶水至幹，得白色固體備用。
1.36克(0.0049克分子)N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸，0.62克(0.0054克分子)N-羥基琥珀醯亞胺和30毫升DMF，混合溶解，冰冷下分次加入1.11克(0.0054克分子)DCC，自然升至室溫，反應5小時。再用冰鹽浴冷卻，加入1.2克(0.0059克分子)脯氨酸-羥基四甲銨鹽，自然升至室溫，於30℃反應20小時。濾去固體，減壓濃縮至幹，加水量水，用3NHCL調節至PH2，濾去不溶固體，再用NaHCO3固體調至PH4.5，用乙酸乙酯提取，MgSO4乾燥，減壓濃縮得黃色油狀物，溶於5毫升乙腈，加0.57克(0.0049克分子(順丁烯二酸-乙腈溶液，室溫攪拌後析出白色固體，濾集得1.13克N-〔N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基〕-丙氨醯-脯氨酸順丁烯二酸鹽，熔點148-150℃，收率47%。
用乙腈重結晶得白色固體1.08克，熔點151.5-153.5℃〔α〕10D-45.3(CL，甲醇)，收率46%。
權利要求
1.一種苯丁酯丙脯酸合成方法，包括用α-苯丁酮酸乙酯與丙氨醯脯氨酸在分子篩作用下生成希夫氏鹼，經催化氫化後與順丁烯二酸成鹽分離製得或用α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸叔丁酯縮合經鹽酸-二氧六圜脫叔丁酯分離製得，本發明的特徵在於用α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酸苄酯在分子篩作用下生成希夫氏鹼經催化氫化製備化合物[Ⅰ]或用α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸苄酯在鹼性試劑作用下經催化氫化製備化合物[Ⅰ]，化合物[Ⅰ]在DCC作用下與N-羥基琥珀醯亞胺或N-羥基-苯並三氮唑生成活化酯，與脯氨酸-羥基四甲銨鹽作用生成化合物[Ⅱ]，再與順丁烯二酸成鹽製得苯丁酯丙脯酸。
2.如權利要求
1所述分子篩的型號為5A或3A。
3.如權利要求
1所述氫化的催化劑為雷氏鎳或鈀黑。
4.如權利要求
1所述鹼性試劑是三乙胺或N-甲基嗎啉。
專利摘要
本發明屬於抗高血壓藥苯丁酯丙脯酸的製備方法。苯丁酯丙脯酸(Enalapril)是新開發的血管緊張素轉化酶抑制劑。臨床上治療各種類型高血壓有顯著療效，並用於治療充血性心力衰竭。本法採用α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酸苄酯還原氨化或用α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸苄酯縮合後催化氫化製備N-(1-S-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸，再在DCC作用下與N-羥基琥珀醯亞胺縮合得活化酯，活化酯與脯氨酸-羥基四甲銨鹽縮合製備苯丁酯丙脯酸。本法可以避免採用保護基及毒性高的氯甲酸苄酯或氯甲酸叔丁酯。
文檔編號C07K5/00GK85105258SQ85105258
公開日1986年12月31日 申請日期1985年7月4日
發明者時惠麟, 吳珉, 陳光遠, 支元華, 薛飛, 楊波 申請人:國家醫藥管理局上海醫藥工業研究院, 常州製藥廠導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan