一種多取代1,5-萘啶化合物的製備方法
2023-05-02 02:48:31 1
專利名稱：一種多取代1,5-萘啶化合物的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學合成領域，具體地說，涉及一種多取代l，5-萘啶 化合物的製備方法。
背景技術：
1,5-萘啶類化合物是一種重要的雜環化合物，它們在自然界中分 布廣泛，許多天然產物的結構中都含有1，5-萘啶環。1，5-萘啶類化合 物也是多種合成藥物的重要中間體。已經發現，1,5-萘啶類化合物具 有抗疰疾、消炎、殺菌、抗病毒、抗癌、抗濾過性病原體、治喘息和 止吐等生物活性。藥物化學家對於將1，5-萘啶類化合物運用為受體抑 製劑如轉移生長因子受體抑制劑的研究也一直在進行中。近年來發展 起來的許多新型染料和新型發光材料等新功能材料，其結構中都含有 1，5-萘啶環。因此，發現、發展新型的1,5-萘啶類化合物及其製備新 方法對於它們在藥物化學、生物醫學以及材料科學等領域中的應用研 究將產生重要意義。由於l,5-萘啶類化合物所具有的廣泛用途，多年來發展了多種合 成方法。
主要有Skraup 、 Doebner-von Miller 、 Combes 、 Conmd-Limpach-Knorr和Pfitzinger等合成方法(Org. Lett. 2000, 2, 875-878及WO06040052及WO02062794及J. Med. Chem. 2004， 47, 4494-4506)等。這些l，5-萘啶類化合物的方法往往具有需要活潑反應底物、反應 溫度高、反應產率低等特點。對於連有強吸電子效應的取代基如氟、 硝基或三氟甲基的芳胺，反應很難進行。這些方法中應用最廣泛的是 Skraupl,5-萘^^合成法。由於該方法的底物形式固定，因此合成的產 物具有局限性，取代形式缺乏靈活性；同時，該方法對於合成兩環上都有取代基的l,5-萘啶類化合物無能為力。因而發展能合成出結構新穎、具有多個取代基的l,5-萘啶類化合物的方法顯得尤其重要。發明內容本發明的目的是提供一種多取代1 ，5-萘啶化合物的製備方法。本發明的多取代1,5-萘啶化合物的製備方法，是將結構式(n)、(III)或(IV)所示的3-氨基吡啶類化合物，(II) (III) (iv)與2-烯基醛或2-烯基酮混合後，加入催化劑七水合硫酸亞鐵，在硫 酸中加熱回流反應2-20小時，將反應體系冷卻至室溫後，調節pH值 至中性，過濾，對濾液進行萃取、濃縮、分離和精製，製得結構式(I ) 的多取代1,5-萘啶化合物。R3(I)其中，取代基W為氫、甲基、乙基、丙基或己基；W為氫或甲 基；W為氫或甲基；W為氫、含碳數為CVC7的飽和的直鏈或支鏈脂 肪族烷基、含碳數為CVC7的飽和的直鏈或支鏈脂肪族烷氧基、滷素、 苯基、羥基、羧基、亞甲基羧基、2-甲基羧基亞甲基、甲氧羰基亞甲 基、乙氧羰基亞甲基、2-甲基甲氧羰基亞甲基、2-甲基乙氧羰基亞甲 基、三氟乙醯氧基、硝基、氰基、三氟甲基。優選地，Ri為氫或甲基，W為氫或甲基，R"為氫或甲基，W為氫、 甲基、羥基、氟、溴、甲氧基、氰基、三氟甲基、羧基或亞甲基羧基。更優選地，R1、 W均為甲基，W為氫，W為8-羧基；W為甲基, R2、尺3均為氫，尺4為7隱氟;R1、 R2、 R 均為甲基，尺4為6-氰基的1，5陽萘啶化合物。所述含碳數為C廣C7的飽和的直鏈或支鏈脂肪族烷基為甲基、乙 基、叔丁基；所述含碳數為C,-C7的飽和的直鏈或支鏈脂肪族烷氧基為甲氧基或乙氧基；所述滷素為氟、氯或溴。所述2-烯基醛為丙烯醛、2-丁烯醛、2-甲基-2-丁烯醛、2-戊烯醛、 2-己烯醛、2-甲基-2-戊烯醛或2-癸烯醛；所述2-烯基酮為乙烯基甲基 酮或3-甲基-3-戊烯-2-酮等。在多取代1，5-萘啶化合物的製備過程中，所述萃取、濃縮是用乙 酸乙酯洗滌濾餅、萃取濾液，合併乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯， 製得濃縮物。所述分離和精製是在濃縮後，對濃縮物用以石油醚乙酸乙酯 =0-50: 1的混合液為洗脫劑，進行矽膠柱層析，得到多取代l，5-萘啶 化合物；也可以在濃縮後，對濃縮物用減壓蒸餾的方法得到多取代 1,5-萘咬化合物。在上述製備過程中，所述氨基吡啶類化合物與2-烯基醛或2-烯 基酮按1 : 1.5-5.0,優選1:3.5的摩爾比混合。所述催化劑七水合硫酸亞鐵與氨基吡啶類化合物的摩爾比為 0.01-0.09 : 1。由於此類反應適合於多種底物，並且原料容易獲得，經過對反應 底物的優化和調節，可以合成出多取代的、結構多樣的l,5-萘啶類化 合物組合庫，同時，經常規的有機化學方法可以將用該方法合成的1，5-萘啶類化合物轉化為一系列萘啶衍生物。化合物有可能在藥物化學、 生物醫學以及材料科學等領域中得到廣泛應用。本發明得到的目標產物經分離提純後的產率為50%-75%。所得化 合物經過核磁共振譜圖。HNMR)確定，結構無誤。本發明與此前的1，5-萘啶類化合物的合成方法相比，最大的優點 在於能夠提供兩個環上都有取代基的多取代1，5-萘啶類化合物。如結構式(I)所示。按此前的方法只能得到R1、 R2、 W均為氫的1，5-萘 啶環；而釆用本發明可以得到R1、 R2、 R3、 R"為取代基的環。
具體實施方式
以下實施例進一步說明本發明的內容，但不應理解為對本發明 的限制。實施例l 2-甲基-l，5-萘啶的製備(R1、 R2、 W為氫，W為6-甲基) 向反應釜內依次加入0.129mol七水合硫酸亞鐵，1.59mol 3-氨基 吡啶和5.56mo1 2-丁烯酸，緩慢加入2.8mol濃硫酸，加熱回流12小 時。冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液中和至中性，過濾，使用1L乙酸 乙酯洗滌濾餅、萃取濾液三次，合併乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯， 製得濃縮物，對濃縮物減壓蒸餾得到2-甲基-l，5-萘啶112.5g，產率為 50%。無色晶體，熔點64°C-65°C。核磁共振氫譜(^NMR, 300MHz， CDC13) 5 8.90-8.89(m， 1H)， 8.31-8.25 (m，2H)， 7.60-7.49 (m，2H)， 2.76 (s, 3H)。實施例2 2-l，5-萘啶乙酸甲酯的製備(R1、 R2、 113為氫，114為6-亞甲基羰氧甲基)向反應釜內加入69mmo1 2-甲基1,5-萘嚏，在無水無氧條件下， 加入重蒸四氫呋喃，升溫至5(TC，滴加208mmol二異丙基胺基鋰， 滴加完畢後在5(TC下攪拌30min，繼續滴加76mmo1碳酸二甲酯，滴 加完畢後在50°C下攪拌2h，用20ml30。/。的飽和氯化銨溶液淬滅反應， 用50ml乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，濃縮，減壓蒸餾，得到2-1,5-萘啶乙酸甲酯7.8g,產率為56%，無色晶體，熔點為68°C-70°C。核 磁共振氫譜(&腹R， 300MHz, CDC13 )5 8,95-8.93( m, 1H )， 8.37-8.33 (m， 2H) , 7.66-7.59 ( m, 2H) ， 4.06 ( s, 2H) ， 3.72 ( s， 3H )。 實施例3 2-羥基-6-甲基-l，5-萘啶的製備(R'為甲基，R2、 R3為氫, R4為6-羥基)向反應釜內依次加入1.8mmol七水合硫酸亞鐵，145mmol2-羥基 -5-氨基吡啶和2卯111111012-丁烯醛，緩慢加入110mmol濃硫酸，加熱回 流2小時後，將反應體系冷卻至室溫，用88ml 10%的氫氧化鈉溶液中 和至中性，過濾，使用150ml乙酸乙酯洗滌濾餅、萃取濾液三次，合 並乙酸乙酯相，旋蒸除去乙酸乙酯，製得濃縮物，對濃縮物以乙酸乙 酯為淋洗液，進行矽膠柱層析，得到2-羥基-6-甲基l，5-萘啶13.9g,產 率60%，無色固體。核磁共振氫譜。HNMR, 300MHz， CDC13) 5 8.04-8.01 ( dd, 1H ) , 7.67 ( d， 1H) , 7.36-7.26 ( d, 1H) ， 6.92-6.89 ( d， 1H) ,2.67-2.58 (s，3H)。實施例4 2-甲氧基-8-甲基-l,5-萘啶的製備(R1、 W為氫，W為甲基， W為6-甲氧基)向反應釜內依次加入6.45mmo1七水合硫酸亞鐵，80mmol-氨基 -6-甲氧基吡嚏和278mmo1甲基乙烯基酮，緩慢加入140mmo1濃硫酸， 加熱回流6小時。冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液中和至中性，過濾， 使用500ml乙酸乙酯洗滌濾餅、萃取濾液三次，合併乙酸乙酯相，旋 蒸回收乙酸乙酯，製得濃縮物，對濃縮物減壓蒸餾得到2-甲氧基-8-甲基-l，5-萘P定7.5g,產率為54%。核磁共振氫譜。HNMR， 300MHz, CDC13) 5 9.02 (d，J = 7.34 Hz, 1H) ,8.43 (d，J = 7.28 Hz, 1H) 7.54(d， J = 7,34 Hz, 1H) ， 6.90 ( d, J = 7.28 Hz, 1H) , 3.76 ( s, 3H ) ， 2.40(s, 3H)實施例5 2，3-二甲基-8-羧基-1,5-萘啶的製備(R1、 W為甲基，W為 氫，W為8-羧基)向反應釜內依次加入11.61mmol七水合硫酸亞鐵，144mmol3-氨 基_4-吡嚏甲酸和720mmo1 2-甲基-2-丁烯醛，緩慢加入252mmo1濃硫 酸，加熱回流8小時。冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液中和至中性，過 濾，使用900ml乙酸乙酯洗滌濾餅、萃取濾液三次，合併乙酸乙酯相， 旋蒸回收乙酸乙酯，製得濃縮物，對濃縮膠柱層析，得到2，3-二甲基-8-羧基-1，5-萘啶16.3g,產率為56%。核 磁共振氫譜(tHNMR, 300MHz, CDC13) 5 9.57 ( d， J = 7.62 Hz， 1H )， 8.34 ( s， 1H) ， 8.18 ( d， J = 7.62 Hz, 1H) ， 2.53 ( s， 3H) ， 2.31 ( s, 3H) 實施例6 2-甲基-7-氟-l，5-萘啶的製備(Ri為甲基,R2、 R3為氫，R4 為7-氟)向反應釜內依次加入3.87mmo1七水合硫酸亞鐵，48 mmol3-氨基 -5-氟吡啶和167mmo1 2-丁烯醛，緩慢加入84mmo1濃硫酸，加熱回 流16小時。冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液中和至中性，過濾，使用 300ml乙酸乙酯洗滌濾餅、萃取濾液三次，合併乙酸乙酯相，旋蒸回 收乙酸乙酯，製得濃縮物，對濃縮物以石油醚乙酸乙酯=20:1 的混合液為淋洗液，矽膠柱層析，得到2-甲基-7-氟-l,5-萘啶4.67g, 產率為60%。核磁共振氫譜(iHNMR, 300MHz, CDC13) S 8.70 ( s, 1H)， 8.49 (d，J = 7.62 Hz， 1H) , 8.12 (s, 1H), 7.49 ( d, J = 7.62 Hz, IH) ，2,55 (s,3H)實施例7 2，3，4-三甲基隱6-氰基畫l，5-萘啶的製備(R1、 R2、 R3為甲基，， R4為6-氰基)向反應釜內依次加入1.29mmol七水合硫酸亞鐵，16mmo1 3-氨基 -6-氟吡啶和55.7mmol3-甲基-3-戊烯-2-酮，緩慢加入28mmo1濃硫酸， 加熱回流16小時。冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液中和至中性，過濾， 使用100ml乙酸乙酯洗滌濾餅、萃取濾液三次，合併乙酸乙酯相，旋 蒸回收乙酸乙酯，製得濃縮物，對濃縮物以石油醚乙酸乙酯=15: 1的混合液為淋洗液，矽膠柱層析，得到2,3,4-三甲基-6-氰基-1，5-萘 嗖1.64g，產率為52%。核磁共振氫譜。HNMR， 300MHz, CDC13) 5 8.88 (d， J = 8.02 Hz， 1H)， 8.48 (d,J = 8.02 Hz， 1H)， 7.51-7.48 ( m, 2H) ,2.57 (s,3H)， 2.49 (s,3H)， 2.33 (s，3H)。
權利要求
1、一種多取代1，5-萘啶化合物的製備方法，其特徵在於，將結構式(II)、(III)或(IV)所示的3-氨基吡啶類化合物，與2-烯基醛或2-烯基酮混合後，加入催化劑七水合硫酸亞鐵，在硫酸中加熱回流反應2-20小時，將反應體系冷卻至室溫後，調節pH值至中性，過濾，對濾液進行萃取、濃縮、分離和精製，製得結構式(I)的多取代1，5-萘啶化合物。
2、 如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，取代基W為氫、 甲基、乙基、丙基或己基；W為氫或甲基；W為氫或甲基；R"為氫、 含碳數為CrC7的飽和的直鏈或支鏈脂肪族烷基、含碳數為d-C7的 飽和的直鏈或支鏈脂肪族烷氧基、卣素、苯基、羥基、羧基、亞甲基 羧基、2-甲基羧基亞甲基、甲氧羰基亞甲基、乙氧羰基亞甲基、2-甲 基甲氧羰基亞甲基、2-甲基乙氧羰基亞甲基、三氟乙醯氧基、硝基、 氰基、三氟甲基。
3、 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述含碳數為 d-C7的飽和的直鏈或支鏈脂肪族烷基為甲基、乙基、叔丁基；所述 含碳數為Q-C7的飽和的直鏈或支鏈脂肪族烷氧基為甲氧基或乙氧基；所述由素為氟、氯或溴。
4、 如權利要求l所述的製備方法，其特徵在於，所述的2-烯基 醛為丙烯醛、2-丁烯醛、2-甲基-2-丁烯醛、2-戊烯醛、2-己烯醛、2-甲基-2-戊烯醛或2-癸烯醛；所述2-烯基酮為乙烯基甲基酮或3-甲基 -3-戊烯-2-酮。
5、 如權利要求1-4任一所述的製備方法，其特徵在於，所述萃 取、濃縮是用乙酸乙酯洗滌濾餅、萃取濾液三次，合併乙酸乙酯相， 旋蒸回收乙酸乙酯，製得濃縮物。
6、 如權利要求1-5任一所述的製備方法，其特徵在於，所述分 離和精製釆用矽膠柱層析法，以石油醚乙酸乙酯=0-50:1的混合液 為洗脫劑。
7、 如權利要求1-5任一所述的製備方法，其特徵在於，所述分 離和精製釆用減壓蒸餾法。
8、 如權利要求l-7任一所述的製備方法，其特徵在於，所述氨 基吡啶類化合物與2-烯基醛或2-烯基酮按1 : 1.5-5.0摩爾比混合。
9、 如權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述氨基吡啶 類化合物與2-烯基醛或2-烯基酮按1: 3.5摩爾比混合。
10、 如權利要求l-7任一所述的製備方法，其特徵在於，所述催 化劑七水合硫酸亞鐵與氨基吡啶類化合物的摩爾比為0.01-0.09 : 1。
全文摘要
本發明涉及一種多取代1，5-萘啶化合物的製備方法，將結構式(II)、(III)或(IV)所示的3-氨基吡啶類化合物，與2-烯基醛或2-烯基酮混合後，加入催化劑七水合硫酸亞鐵，在硫酸中加熱回流反應2-20小時，將反應體系冷卻至室溫後，調節pH值至中性，過濾，對濾液進行萃取、濃縮、分離和精製，製得結構式(I)的多取代1，5-萘啶化合物。該方法適合於多種底物，並且原料容易獲得，經過對反應底物的優化和調節，可以合成出多取代的、結構多樣的1，5-萘啶類化合物組合庫，這些化合物有可能在藥物化學、生物醫學以及材料科學等領域中得到廣泛應用。
文檔編號C07D471/04GK101555248SQ20091008473
公開日2009年10月14日 申請日期2009年5月22日 優先權日2009年5月22日
發明者劉迎春, 峰 許, 源 高 申請人:北京歐凱納斯科技有限公司