伊維菌素在體凝膠注射劑及其製備方法
2023-05-23 18:01:31
伊維菌素在體凝膠注射劑及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種伊維菌素在體凝膠注射劑及其製備方法，旨在提供一種長效的預防及治療家畜寄生蟲感染的注射液及其製備方法，伊維菌素在體凝膠注射劑每100ml所需的原料組成如下：注射級伊維菌素5g～10g，聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA）10g～20g，卡伯姆-941?1g～2g，吐溫-80?0.1g～0.2g，有機溶劑85ml～90ml，本注射劑是一種由伊維菌素製備的在體凝膠劑，用於預防和治療牛、豬和羊的胃腸道寄生蟲、肺線蟲和蝨、蟎及蠅幼蟲等外寄生蟲病，效果明顯，本注射液的製備方法簡單易操作，適合於大規模生產。
【專利說明】伊維菌素在體凝膠注射劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於獸用抗寄生蟲藥物【技術領域】，具體涉及一種伊維菌素在體凝膠注射劑及其製備方法，旨在提供一種長效的預防及治療家畜寄生蟲感染的注射液及其製備方法。
【背景技術】
[0002]伊維菌素是由JMM鏈黴菌(streptomyces avermitilis)發酵產生的半合成大環內酯類多組分抗生素，是一種新型的廣譜、高效、低毒杭牛素類杭寄生蟲藥，對體內外寄生蟲特別是逢盧和節肢動物均有良好驅殺作用。伊維菌素廣泛用於牛、羊、馬、豬的胃腸道線蟲、肺線蟲和寄生節肢動物，犬的腸道線蟲，互遍、跡魎、心絲蟲和微絲蝴，以及家禽胃腸線蟲和體外寄生蟲。
[0003]伊維菌素是高度脂溶性藥物，具有較大的分布容積和較緩慢的消除過程，經口、皮下、肌肉注射等途徑給藥，均可達到驅殺體內外寄生蟲的療效，且吸收迅速，分布廣泛。目前，伊維菌素的製劑產品已經有很多廠家生產，開發出了伊維菌素口服液、膠囊劑、糊劑、注射劑、預混劑、澆潑劑、片劑等。由於伊維菌素的口服用量較小(0.1~0.2mg/kg體重給藥)，口服給藥存在動物攝藥不均的問題。注射給藥在養殖規模化的今天，每一次的注射給藥都給飼養管理人員帶來繁重的工作量，同時也增加了動物新的感染機會。所以研製開發一種長效的伊維菌素注射液成為急需解決的問題。
[0004]專利申請CN101375856A (200710059344.X)公開了複方伊維菌素注射液其製備方法，該專利的優點是引入芬苯達唑，擴大了藥物的抗蟲範圍，減少了用藥次數。CN102258529A (20111 0111920.7)公開了一種複方伊維菌素注射液及其製備方法，該專利中主要藥物成分由伊維菌素和阿苯達唑亞碸構成，兩種主要抗寄生蟲成分，具有雙重優勢互補的功效，擴大了抗蟲譜，可有效減少寄生蟲的耐藥機率，提高抗寄生蟲的敏感度。但是這些專利製劑本身並沒有長效的作用，無法滿足當今獸藥臨床對伊維菌素長效製劑的需求。
[0005]在體凝膠是指一種粘性液體，以溶液狀態存在，以溶液狀態給藥，當藥液暴露於機體生理狀態後，立即在用藥部位發生相轉變，變為半固體的凝膠狀態。該藥物凝膠的載體是一種可降解的功能性高分子有機化合物，具有良好的生物相容性、無毒、無副作用。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在於克服現有技術中存在的不足而提供一種具備長效注射劑功能的伊維菌素在體凝膠注射劑及其製備方法，來預防和治療牛、豬和羊的胃腸道寄生蟲、肺線蟲和蝨、蟎及蠅幼蟲等外寄生蟲。
[0007]本發明的目的是這樣實現的:
一種伊維菌素在體凝膠注射劑，其特徵在於:伊維菌素在體凝膠注射劑每100ml所需的原料組成如下:注射級伊維菌素5g~10g，聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA) IOg ~20g,卡伯姆-941 Ig ~2g,吐溫-80
0.1~0.2g，有機溶劑85ml~90ml。[0008]所述的有機溶劑為N-甲基吡咯烷酮，N, N- 二甲基甲醯胺中的一種。
[0009]一種所述的伊維菌素在體凝膠注射劑的製備方法，其特徵在於:所述注射液的製備方法如下:
步驟I)、取20%的有機溶劑，加入伊維菌素攪拌使其溶解，作為I號溶 液備用，
步驟2)、另取餘量的有機溶劑，加入處方量的PLGA，攪拌使其溶解，再 加入處方量的卡伯姆-941，攪拌溶解之後作為II溶液備用，
步驟3)、將I溶液和II溶液混合，加入處方量的吐溫-80攪拌均勻，
步驟4)、採用碳棒過濾器過濾，灌封，10(TC滅菌30分鐘。
[0010]所述有機溶劑分別為N-甲基吡咯烷酮，N, N- 二甲基甲醯胺中的一種。
[0011]所述操作均在室溫環境下進行，整個製劑的製備過程中避免水分汙染。
[0012]本發明的優點是:
I)、本注射劑是一種由伊維菌素製備的在體凝膠劑，用於預防和治療牛、豬和羊的胃腸道寄生蟲、肺線蟲和蝨、蟎及蠅幼蟲等外寄生蟲病，效果明顯。
[0013]2)、本注射液的製備方法簡單易操作，適合於大規模生產。
[0014]一、本發明製劑在體內的藥代動力學研究如下:
1、實驗材料:
藥物和試劑10%伊維菌素在體凝膠注射劑，伊維菌素對照品，色譜級甲醇，
主要儀器:島津LC10A-TVP高效液相色譜儀，3P97實用藥代動力學計算程序，
實驗動物:健康仔豬6頭，3月齡，體重25kg。
[0015]2、試驗方法:
給藥與採血:
以10mg/kg體重的劑量頸部皮下注射給藥。給藥後按如下時間點頸靜脈採血4~5ml:lh、6h、12h、ld、l.5d、2d、3d、5d、7d、9d、lid、15d、20d、25d、30d、35d、40d、45d和 50d。採用肝素抗凝，2000rpm離心15min,分離血眾，_20°C保存。
[0016]樣品前處理:
取1.0ml血眾,置IOml離心管中，加5ml甲醇，潤動2分鐘。2500rpm離心IOmin,移取上清液，氮吹儀吹乾。向殘留物中加入1000 yL，渦動2min.放置15min.經0.2 μ m的濾膜過濾，取100 μ L測定。
[0017]數據處理:
所得血藥濃度數據用3Ρ97軟體處理，進行優度選擇和房室模型擬合。同時以血藥濃度平均值與時間參數做曲線。
[0018]結果與討論:
試驗期內給藥部位未見腫脹、發炎、化膿等不良反應，由此可見該製劑的耐受性較好。
[0019]根據血藥濃度-時間曲線進行參數計算:Tmax=8.4(d) ；Cmax=819 (ng/ml) ;AUC=3429 (ng/ml.d) ；MRT=47.2 (D)，證明伊維菌素在體凝膠注射劑可以達到4個月以上的有效血藥濃度時間。
[0020]二、本發明製劑臨床試驗如下 I材料與方法1.1試驗藥物
1%伊維菌素注射液，常規製劑；
10%伊維菌素在體凝膠注射劑，本發明專利產品。
[0021]1.2試驗動物
試驗豬來源於禹州地區的自然發病仔豬群。
[0022]臨床表現為:病初從頭部的眼圈、頰部和耳朵開始，以後蔓延到腹部和四肢，表現劇烈瘙癢而到處擦癢，患部摩擦而出血，被毛脫落，皮膚出現針頭大小的微紅小皰疹，皮膚滲出液結成的褐色糠麩樣痂皮，或皮膚增厚變硬而失去彈性，嚴重者皺褶或龜裂。病豬日漸消瘦，發育嚴重受阻。
[0023]1.3試驗方法
病豬給藥途徑肌肉注射給藥。
[0024]試驗共分以下6組進行:
I組:3月齡仔豬20頭，1%伊維菌素注射液，一次量，每千克體重0.3ml ；
2組:3月齡仔豬20頭，10%伊維菌素在體凝膠注射劑，一次量，每千克體重0.3ml ；
3組:3月齡仔豬20頭，為對照組，試驗期間不施行治療。
[0025]1.4療效判斷
痊癒無復發:用藥7天後瘙癢停止，28天後痂皮脫落，皮膚修復完整，有新的被毛長出，同時，全身狀況恢復正常。至出欄前無復發。
[0026]痊癒:用藥7天後瘙癢停止，28天後痂皮脫落，皮膚修復完整，有新的被毛長出，同時，全身狀況恢復正常。
[0027]好轉:用藥後瘙癢減輕，28天後部分痂皮脫落，長出新生皮膚，但尚存一部分結痂。患豬精神、食慾等均開始好轉。
[0028]無效:用藥後觀察28天，患豬皮膚病變和全身狀況無明顯的改善。
[0029]2 結果
2.1臨床觀察
患豬在驅蟲前頭部、背部、腹部、腹股溝部被毛脫落，豬只癢感劇烈，在圍牆和圍欄等處摩擦，有的皮膚已擦破出血。使用本專利產品用藥2~3天後瘙癢明顯減輕，7天後瘙癢感完全消失，患部面積停止擴大蔓延，痂皮開始脫落，食慾逐漸增加，14天後患部長出新毛，至試驗結束時，全身被毛變得通順而有光澤。伊維菌素常規製劑組前7天與試驗組效果基本一致，但當7天以後，豬輕微的瘙癢症狀，有些豬皮膚出現丘斑。
[0030]2.2治療效果
試驗結果表明:伊維菌素在體凝膠製劑和常規注射液的28天治癒率均在75%以上，但是常規注射液在後期有復發現象，對照組治癒率為O。(下表)
表1兩種藥物的臨床效果
【權利要求】
1.一種伊維菌素在體凝膠注射劑，其特徵在於:伊維菌素在體凝膠注射劑每100ml所需的原料組成如下:注射級伊維菌素5g~10g，聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA) IOg ~20g,卡伯姆-941 Ig ~2g,吐溫-800.1~0.2g，有機溶劑85ml~90ml。
2.根據權利要求1所述伊維菌素在體凝膠注射劑，其特徵在於:所述的有機溶劑為N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲醯胺中的一種。
3.—種如權利要求1或2所述的伊維菌素在體凝膠注射劑的製備方法，其特徵在於:所述注射液的製備方法如下: 步驟I)、取20%的有機溶劑，加入伊維菌素攪拌使其溶解，作為I號溶液備用， 步驟2)、另取餘量的有機溶劑，加入處方量的PLGA，攪拌使其溶解，再加入處方量的卡伯姆-941，攪拌溶解之後作為II溶液備用， 步驟3)、將I溶液和II溶液混合，加入處方量的吐溫-80攪拌均勻， 步驟4)、採用0.22um過濾終端過濾，灌封，100°C滅菌30分鐘。
4.根據權利要求3所述的伊維菌素在體凝膠注射劑的製備方法，其特徵在於:所述有機溶劑分別為N-甲基吡咯烷酮，N, N- 二甲基甲醯胺中的一種。
5.根據權利要求3所述的伊維菌素在體凝膠注射劑的製備方法，其特徵在於:所述操作均在室溫環境下進行，整個製劑的製備過程中避免水分汙染。
【文檔編號】A61K9/08GK103830170SQ201310691681
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2013年12月17日 優先權日:2013年12月17日
【發明者】羅振軍, 吳小萍, 保廣春, 吳營, 王天柱 申請人:河南黑馬動物藥業有限公司