某些噁唑烷酮類例如Linezolid的全身給藥用於眼部感染的治療的製作方法

2023-05-23 14:06:41

專利名稱：某些噁唑烷酮類例如Linezolid的全身給藥用於眼部感染的治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種眼部感染的治療方法，尤其涉及對眼內炎的治療。
背景技術：
眼內炎包括通常由感染引起的眼內腔炎症。非感染性(無菌)眼內炎可能是鏡片材料以及毒性試劑的殘留所致。全眼球炎是包括眼內結構在內的所有眼部膜的炎症。眼內炎雖然較少見，但是一旦發生，即便進行適當的治療，其對視力的影響也還是很嚴重的。
眼內炎分為兩種類型內源性(例如轉移性)眼內炎和外源性眼內炎。內源性眼內炎是由遠端來源的感染(例如，心內膜炎)在機體內經血擴散所致。作為眼外科手術、異物、鈍性或銳性眼外傷的併發症，外源性眼內炎是由有機體(例如，葛蘭氏陽性凝固酶陰性球菌，包括表皮葡萄球菌和金黃色釀膿葡萄球菌)直接感染所致。
外源性眼內炎通常發生在內障摘除術後。內障摘除術在美國是最普通的手術之一，每年大約進行一百五十萬次。一份1994年的meta分析文獻表明，在美國，實行內障摘除術後出現將近2,000例眼內炎病例，發生的總百分比為0.13％(評判方法是使用樣本大小，當相關的時候，使用單獨研究的質量分值，但並不調整隨後的期間變化)。
發明總述概括的說，本發明提供了一種通過全身給予治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽來治療眼部感染例如眼內炎的方法。式I化合物可以是藥物組合物的成分之一。
式I另一方面，本發明提供了一種通過全身給予治療有效量的式II化合物或其藥學上可接受的鹽來治療眼部感染例如眼內炎的方法。式II化合物可以是藥物組合物的成分之一。
式II藥物組合物的全身給藥實例包括口服和靜脈內途徑給藥，其中組合物含有一種或兩種式I和式II化合物。例如，藥物組合物可以片劑或膠囊的口服形式給予，其中組合物含有治療有效量的一種或兩種式I和式II化合物或其混合物。在其它情況下，藥物組合物可通過靜脈注射或經皮的非胃腸途徑施予，例如讓一種或兩種式I和式II化合物通過吸收進入血流。藥物組合物可以包含約0.5％至約90％重量百分比的式I或式II化合物或其混合物。例如，組合物可以包含約1mg到約1000mg的式I或式II化合物或其混合物。典型的，藥物組合物含有約200到約800mg，例如約600mg的式I或式II化合物或其混合物。通常，以每天約0.1至約100mg/kg體重的劑量給予哺乳動物(例如人或動物)一種或兩種式I和式II化合物。
有利的是，當全身給藥時，式I或式II化合物或其混合物出乎意料地出現眼內滲透，例如通過血-房水和血-視網膜屏障進入房水液和玻璃體內。典型、確定和演繹的是，不論是否是特異性藥物，要出現眼內滲透都是不容易的，因為通過血-房水和血-視網膜屏障的滲透是完全不可預見的。令人驚奇的是，在全身給藥後，式I化合物不僅進入了房水液和玻璃體，而且達到了足以治療細菌感染的濃度。全身給予一種或兩種式I和式II化合物可以導致其在房水液和玻璃體內的濃度要比在眼局部施用一種或兩種式I或II化合物的濃度高得多，例如，在房水液中的濃度高10倍，在玻璃體內的濃度高100倍。
發明詳述化合物， 式I即，linezolid，和 式II是一類新型抗生素中的抗菌劑—噁唑烷酮類物質。噁唑烷酮通過一種新的作用機制抑制細菌蛋白質合成，從而在治療需氧性葛蘭氏陽性菌感染中發揮有效的治療作用。
概括的說，本發明涉及一種通過全身給予哺乳動物(例如人或動物)一種藥物組合物來治療眼部感染(例如眼內炎)的方法，其中組合物含有治療有效量的一種或兩種式I和式II化合物或其藥學上可接受的鹽。
令人驚奇的是，當全身給予式I或式II化合物或其混合物時，其通過血-房水和血-視網膜屏障進入房水和玻璃體內，表現出極好的眼部滲透性。全身給藥後，式I或式II化合物或其混合物在房水和玻璃體內的濃度，能夠達到足以治療細菌性感染的水平。式I或式II化合物或其混合物在房水和玻璃體內的實際濃度依賴於全身給藥量。在一些實施方案中，口服含有600mg式I或式II化合物或其混合物的藥物組合物後，其在房水和玻璃體內的含量就能夠達到足以治療細菌感染的濃度。治療細菌感染的準確濃度依賴於抗菌劑的種類和菌種。通常，在房水和玻璃體內，式I或式II化合物或其混合物達到足夠治療細菌感染的濃度大約是4μg/ml。
式I或式II化合物或其混合物的濃度低於4μg/ml時也能夠有效的治療特定的細菌感染。
不希望受到任何特定理論的束縛，一種關於式I或式II化合物或其混合物能夠在房水和玻璃體內積聚到充足水平的假設包括血-房水和血-視網膜屏障的滲透，並通過例如p-糖蛋白泵(PGP)來降低或限制式I或式II化合物或其混合物的外流泵出。在房水和玻璃體這些眼部區域的泵出或排出，能夠降低化合物(例如抗菌劑)在該區域的濃度。
式I或式II化合物或其混合物可以形成藥學上可接受的鹽。術語「藥學上可接受的鹽」是指由藥學上可接受的無毒性鹼，包括無機鹼和有機鹼製備而成，也可以是由無機酸和有機酸製備的鹽。由無機鹼製備的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。由藥學上可接受的有機無毒鹼製備的鹽包括伯、仲和叔胺鹽，取代胺包括天然形成的取代胺，環醯胺，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺及其類似物。由無機酸製備的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽及其類似物。由藥學上可接受的有機無毒酸製備的鹽包括C1-6烷基羧酸鹽、二-羧酸鹽以及三羧酸鹽，例如醋酸、丙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、馬來酸、己二酸和檸檬酸，以及芳香基和烷基磺酸，例如甲苯磺酸及其類似物。
此處的術語「有效量」意指無毒但能夠達到預期治療效果的化合物的充足劑量。如下所指出，所需的準確劑量隨治療者的不同而不同，其依賴於治療者的人種、年齡以及基本身體狀況，受治疾病的嚴重程度，特定化合物的使用，給藥方式等。因此，不可能確定準確的「有效量」。然而，適宜的有效量可以由本領域普通技術人員通過常規實驗確定。
式I或式II化合物或其混合物的治療有效量，以及式I或式II化合物或其混合物和/或含有式I或式II化合物或其混合物的組合物用以治療疾病的劑量方案依賴於多種因素，其中包括治療者的年齡、體重、性別以及生理狀況，疾病的嚴重程度，給藥途徑和頻率，以及特定化合物的使用，因此其影響因素是十分廣泛的。給予哺乳動物式I或式II化合物或其混合物的劑量可以在每天約0.001到約100mg/kg體重之間。通常，linezolid是藥物組合物的成分之一。藥物組合物包含添加在式I或式II化合物或其混合物中的公知載體和賦形劑。藥物組合物中式I或式II化合物或其混合物的含量範圍在約1到約1000mg之間，優選在約200到約800mg之間。典型的，藥物組合物中含有約600mg的式I或式II化合物或其混合物。藥物組合物一般含有約0.5％到約90％重量百分數的式I或式II化合物或其混合物。適合成人服用的式I或式II化合物或其混合物的劑量為日服用總劑量在約1至1000mg之間。日劑量可在一天內分一至四次給病人服用。
所需劑量可以方便地分為單劑量，或相應於給藥時間間隔分為多個劑量，例如每日分為兩次、三次、四次或更多的子劑量。子劑量本身還可進一步分割，例如分成許多離散、鬆散間隔的給藥劑量。
同時也很容易理解的是，初始給藥量可以提高到高於最高劑量水平，以便迅速的達到所需的血藥濃度。另一方面，初始劑量可以小於最佳值，同時在治療過程中可以隨受治者的特定身體狀況而逐漸提高每日的劑量。
全身給藥可以水溶液和混懸液的方式來進行，此外還可以固體片劑和膠囊的形式給予。水溶液和混懸液可以由無菌粉末或顆粒製備，其中粉末或顆粒含有適宜口服給藥的一種或多種所述載體或稀釋劑。化合物可以溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化鈉和/或各種緩衝液中。其它輔料均是藥學領域所公知和常用的物質。例如，組合物可經血管內、腹膜內、皮下或肌肉內等非腸道途徑給藥。適宜胃腸道外給藥的載體可以是生理鹽水、葡萄糖溶液或水。胃腸道外的給藥形式可以是含水或不含水的等滲滅菌注射液或混懸液。
僅含有式I或式II化合物或其混合物的藥物組合物，或是聯合有其它抗菌劑的藥物組合物可以經本領域公知的方法製備，例如常規混合、溶解、制粒、糖錠劑製備、研磨、乳化、包囊、截留(entrapping)、凍幹或噴霧乾燥等方法。
用於本發明所述的藥物組合物可以經常規方法用一種或多種生理可接受的載體製備，所述載體包括可藥用的賦形劑和助劑，這些載體能夠易於使活性成分加工成可被藥用的製劑。適宜的製劑形式取決於給藥途徑的選擇。
就全身給藥來講，化合物還能夠聯合本領域公知的藥學上可接受的載體和活性化合物一同製備。所述載體能夠與本發明化合物製成例如片劑、丸劑、錠劑、糖錠劑、膠囊、液體、溶液、乳劑、凝膠、糖漿、漿液、混懸液等用於患者口服。
除式I或式II化合物或其混合物之外，治療用的藥物組合物還可以含有一種或多種無毒且藥學上可接受的載體材料或賦形劑。此處術語「載體」材料或「賦形劑」是指本身為非治療劑的任何可作為載體和/或稀釋劑和/或助劑的物質，或是用於輸送治療劑到患處的賦形劑，或是加入到藥物組合物中用以提高其可處理性或貯藏性質的物質，或是能夠或易於使組合物形成例如膠囊或片劑等分散的適於口服給藥劑量單元的物質。賦形劑可以包括但不限於稀釋劑、崩解劑、粘合劑、粘附劑、潤溼劑、聚合物、潤滑劑、助流劑、加入以用於掩蓋或抵消不良味道或氣味的物質、調味劑、色素、香料和加入以用於改善組合物外觀的物質。可接受的賦形劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽及鈣鹽、碳酸鎂、滑石粉、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、果膠、糊精、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、澱粉、明膠、纖維素類物質例如鏈烷酸纖維素酯和纖維素烷基酯、低熔點蠟、椰子油或粉末、聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇，以及其它藥學上可接受的物質。藥物組合物的成分可以製成用於常規給藥的膠囊或片劑。
對於口服給藥來講，藥物組合物可以製成例如片劑、膠囊、混懸液或液體等形式。需要的話，還可以在組合物中加入其它活性成分。
糖錠劑心要帶有適宜的包衣。出於這個目的，我們可以使用濃縮的糖溶液，其中可任選的包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液，和適宜的有機溶劑或溶劑混合物。在片劑或糖錠劑包衣中加入染料或色素，用以識別或表徵活性化合物劑量的不同組合。
用於口服的藥物組合物可以包括由明膠製備的推入式(push-fit)膠囊，也可以包括由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)製備的密封軟膠囊。推入式膠囊中含有活性成分，並混以填充劑例如乳糖、粘合劑例如澱粉、和/或潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂，以及任意的穩定劑。在軟膠囊中，活性成分可以溶解或混懸在適宜的溶液中，例如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇、聚乙二醇類化合物、cremophor、capmul、中等鏈或長鏈單、雙或三甘油酯。也可以在這些製劑中加入穩定劑。
液體形式的組合物包括溶液、混懸液和乳液。例如，本發明的化合物可以溶解在水、水-丙二醇和水-聚乙二醇的體系中形成溶液，且可選擇的包含適宜的常規著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑。
換句話說，式I或式II化合物或其混合物在使用前可以是粉末形式，使用時與適宜的載體例如無菌無熱原的水混合。
對於栓劑給藥形式來講，化合物可以與適宜的非刺激性賦形劑混合製成組合物，此賦形劑在室溫下呈固態，而在直腸溫度條件下呈液態，從而能夠在直腸中熔化並釋放藥物。這類物質包括椰子油、蜂蠟和其它的甘油酯。
在一些實施方案中，式I或式II化合物或其混合物可以通過吸入的方式給藥，從而使化合物吸收入血。例如，含有式I(如linezolid)或式II化合物或其混合物的藥物組合物可以溶液、乾粉或乳膏氣霧劑的形式進行常規給藥。氣霧劑中可以使用增壓部件或霧化器以及適宜的推進劑。就增壓氣霧劑來說，其可以通過閥門來控制並輸送計量量的藥物。例如吸入用的明膠膠囊和藥筒可以與粉末基質(如乳糖或澱粉)一同來配製。
此外，式I或式II化合物或其混合物可以通過持續釋放系統給藥。各種持續釋放材料均是本領域技術人員認可和公知的物質。持續釋放膠囊可以在24小時到幾天的時間內持續釋放化合物，這取決於它們的化學性質。也可以根據治療試劑的化學性質和生物穩定性實施額外的蛋白質穩定方案。
式I或式II化合物或其混合物也可以通過控釋形式給藥，其中活性成分分散在羥丙甲基纖維素中，或是以本領域公知的其它方法來製備。
藥物組合物也可以作為聯合治療的一部分。在聯合治療中，式I或式II化合物或其混合物以及其它的藥物(例如其它抗菌劑、抗炎劑和疼痛緩解劑)可以同時或以獨立的時間間隔給藥。當同時給予式I或式II化合物或其混合物以及其它藥物時，可以將這些物質合併製成單一的藥物組合物，也可以分別形成獨立的藥物組合物，例如將式I或式II化合物或其混合物製成一個藥物組合物，將其它藥物製成另一個組合物。每一個組合物都可以與常規的賦形劑、稀釋劑或載體混合，以製成片劑、酏劑或溶液劑。化合物可以製成持續釋放劑型或類似的劑型。
當獨立給藥時，治療有效量的式I或式II化合物或其混合物以及其它藥物以不同的時間給藥。只要兩次給藥的間隔時間不超過治療有效的時間間隔，那麼就可以在另一次給藥之前進行給藥。治療的有效時間間隔是指從給予哺乳動物(a)式I或式II化合物或其混合物或(b)其它藥物之一時開始，到(a)和(b)的組合的眼部感染治療產生極限有益效果為止的一段時間。
式I或式II化合物或其混合物也可以同時或一起給藥。
根據前面的描述，本領域技術人員無需進一步的鑽研就能夠完全實施本發明。先前的詳細描述僅是給出了對本發明的清楚理解，因此並不用理解為對發明的不必要的限制，本領域技術人員在本發明的範圍內進行的改進均是顯而易見的。
權利要求
1.一種治療眼部感染的方法，其包括全身給予哺乳動物治療有效量的式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽 式I 式II
2.如權利要求1所述的方法，其中全身給藥包括口服給予式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽。
3.如權利要求1所述的方法，其中全身給藥包括靜脈內給予式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽。
4.如權利要求1所述的方法，其中式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽是藥物組合物的成分之一。
5.如權利要求4所述的方法，其中藥物組合物中含有約0.5％到約90％重量百分數的式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求4所述的方法，其中藥物組合物中含有約1mg到約1000mg的式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求6所述的方法，其中藥物組合物中含有約200mg到約800mg的式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽。
8.如權利要求7所述的方法，其中藥物組合物中含有約600mg的式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽。
9.如權利要求2所述的方法，其中藥物組合物以片劑或膠囊劑的形式給予。
10.如權利要求1所述的方法，其中眼部感染為眼內炎。
11.如權利要求1所述的方法，其中以約0.1到約100mg/kg體重/天的治療有效量給予哺乳動物式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽。
12.如權利要求11所述的方法，其中給予哺乳動物的式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽的治療有效量為600mg/天。
13.如權利要求11所述的方法，其中以每天一劑或多劑的量給予治療有效量包括給予式I或式II化合物或其混合物或其藥學上可接受的鹽。
14.如權利要求13所述的方法，其中以每天單劑量的方式給予治療有效量的藥物。
15.如權利要求13所述的方法，其中以每天多於單劑量的方式給予治療有效量的藥物。
16.如權利要求1所述的方法，其中給予的是式I化合物。
17.如權利要求5所述的方法，其中給予的是式I化合物。
18.如權利要求8所述的方法，其中給予的是式I化合物。
19.如權利要求11所述的方法，其中給予的是式I化合物。
全文摘要
本發明提供了一種治療眼部感染例如眼內炎的方法。
文檔編號A61P31/04GK1545428SQ02815467
公開日2004年11月10日 申請日期2002年9月11日 優先權日2001年9月14日
發明者J·G·斯拉特, J G 斯拉特 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司