作為糖皮質激素配體的化合物、包含它們的藥物組合物、試劑盒及其製備方法

2023-05-15 16:01:36

專利名稱：作為糖皮質激素配體的化合物、包含它們的藥物組合物、試劑盒及其製備方法
技術領域：
本發明涉及擬糖皮質激素(glucocorticoid mimetics)或糖皮質激素配體，及這 些化合物的製備方法，它們在藥物組合物中的用途，及它們在調節糖皮質激素受體功能以 及治療由需要這種治療的患者體內的糖皮質激素受體功能介導的疾病狀態或病情中的用 途，以及其它用途。
背景技術：
糖皮質激素(一類皮質激素)是對免疫系統和多器官系統具有深遠影響的內源性 激素(endogenous hormones)。它們通過抑制炎性細胞因子(例如IL_1、IL-2、IL_6和TNF)、 抑制花生四烯酸代謝產物(包括前列腺素和白細胞三烯在內)、耗盡T-淋巴細胞，和減少粘 著分子對內皮細胞的表達而抑制多種免疫和炎性功能(P. J. Barnes, Clin. Sci.，1998，M， pp. 557-572 ；P. J. Barnes et al.，Trends Pharmacol. Sci.，1993,14, pp. 436—441)。除了 這些效果之外，糖皮質激素還刺激肝內葡萄糖生產和蛋白質的分解代謝，在電解質和水的 平衡中起作用，減少鈣吸收和抑制成骨細胞功能。內源性糖皮質激素的抗炎和免疫抑制活性已經刺激了合成糖皮質激素衍 生物(包括地塞米松(dexamethasone)、去氫可的松(prednisone)和去氫氫化可 的 松(prednisolon))的發展(L. Parente, Glucocorticoids, N. J. GouldinR and R. J. Flowers (eds.)，Boston :Birkhauser, 2001, pp. 35-54)。已經發現這些物質在治療炎 性、免疫和變應性紊亂(包括風溼性疾病，例如類風溼性關節炎、幼年型關節炎和強直性脊 柱炎)；皮膚病(包括銀屑病和天皰瘡)；變應性紊亂(包括變應性鼻炎、特應性皮炎和接 觸性皮炎)；肺病(包括哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD))和其它免疫和炎性疾病(包括克 羅恩病(Crohn disease)、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性慢性活動性肝炎、骨 關節炎、腱炎和滑囊炎)中具有廣泛的用途(J. Toogood, Glucocorticoids, N. J. Goulding andR. J. Flowers (eds.), Boston :Birkhauser, 2001, pp. 161-174)。它們還用於幫助在器官 移植中防止排斥反應。不幸的是，除了所需的糖皮質激素治療作用外，它們的用途還與多種不利的副作 用相關，一些副作用可能是嚴重的和威脅生命的。這些副作用包括液體和電解質平衡的改 變、水腫、體重增加、高血壓、肌無力、糖尿病的發病或惡化和骨質疏鬆。因此，表現出減輕的 副作用分布同時保持有效的抗炎作用的化合物將且特別有利的，特別是當治療慢性病時。糖皮質激素的作用是在細胞水平上被糖皮質激素受體介導的(R.H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers (eds.), Boston Birkhauser,2001, pp. 55-80)。糖皮質激素受體是結構關聯的細胞內受體類的成員之一， 當與配體偶聯時，其能起到影響基因表達的轉錄因子的作用(R.M. Evans，Science, 1988, 240，pp. 889-895)。留體受體族的其它成員包括鹽皮質激素、黃體酮、雌激素和雄激素受 體。除了糖皮質激素的上述作用之外，對該受體族起作用的激素對身體體內平衡、礦物質 代謝、應激反應和性特徵的發展有顯著影響。在此將Glucocorticoids,N. T. Goulding and R. J. Flowers (eds.)，Boston :Birkhauser, 2001作為一個整體引入作為參考，以更好地描 述現有技術。已經提出了分子機理，來解釋所述的有利抗炎作用和不利副作用(例如， S. Heck et al. , EMB0 J,1994,17, pp. 4087-4095 ；H. M. Reichardt et al. , Cell,1998, 93, pp. 531-541 ；F. Tronche et al. , Curr. Opin. in Genetics and Dev. ,1998, 8, pp. 532-538)。多種新陳代謝和心血管副作用被認為是所謂的轉活過程的結果。在轉活中， 在葡萄糖生產增加的情況下，將配體結合的糖皮質激素受體易位至胞核，然後結合至副作 用有關的基因(例如，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK))的啟動子區中的糖皮質激素反應元 件(GRE)。其結果是這些基因的轉錄速率增加，認為這最終導致了觀察到的副作用。抗炎作 用被認為歸因於所謂的轉抑制(transr印ression)過程。通常，轉抑制是與DNA結合無關 的過程，該過程起因於NF-kB和AP-1-介導途徑的抑制作用，從而導致多種炎性和免疫介質 的減量調節。另外，認為多種觀察到的副作用可歸因於目前可獲得的糖皮質激素與其它甾 體受體(特別是鹽皮質激素和黃體酮受體)的交叉反應性。因此，發現高度選擇性的並且結合時能夠解離轉活和反式抑制途徑的糖皮質激素 受體用配體是可能的，從而提供了副作用模式減小的治療劑。已經描述了確定對轉活和轉 抑制具有影響的分析系統(例如，c. M. Bamberger 和 H. M. Schulte，Eur. J. Clin. Invest.， 2000,30(suppl. 3)，pp. 6-9)。糖皮質激素受體的選擇性可如下確定比較該受體的結合親 合力與包括上述甾族受體在內的其它甾族受體的結合親合力。糖皮質激素還通過所謂的糖質新生過程刺激肝內產生葡萄糖，並認為該過程是 由轉活事件介導的。增加的葡萄糖產生可能惡化II型糖尿病，因此選擇性抑制介導的葡 萄糖產生的糖皮質激素化合物可在這種適應症中具有治療效用(J. E. Freidman et al., J.Biol. Chem.，1997，272，pp. 31475—31481)。在科技文獻和專利文獻中描述了新型糖皮質激素受體用配體。例如，PCT國際公 開TO 99/33786披露了三苯基丙醯胺化合物，該化合物在治療炎性疾病中具有潛在的用 途。PCT國際公開W0 00/66522描述了非類固醇類化合物作為糖皮質激素受體的選擇性 調質，該化合物潛在地用於治療新陳代謝和炎性疾病。PCT國際公開W0 99/41256描述了 糖皮質激素受體的四環類調質，其潛在地用於治療免疫、自身免疫和炎性疾病。美國專利 5，688，810描述了各種非類固醇類化合物作為糖皮質激素和其它留體受體的調質。PCT國 際公開W0 99/63976描述了非類固醇類、肝臟選擇性的糖皮質激素拮抗劑，其潛在地用於 治療糖尿病。PCT國際公開W0 00/32584公開了具有在抗炎和新陳代謝作用之間分離的抗 炎活性的非類固醇類化合物。PCT國際公開W0 98/54159描述了非類固醇類環狀取代的醯 基苯胺，其具有促孕激素和雄性激素活性。美國專利4，880，839描述了具有孕前活性的醯 基苯胺，EP 253503描述了具有抗雄激素性質的醯基苯胺。PCT國際公開W0 97/27852描述 了作為法呢基_蛋白質轉移酶的抑制劑的醯胺。
發現在結合測定中與糖皮質激素受體相互作用的化合物可為激動劑或拮抗劑。可 在上述的轉活或轉抑制測定中評價化合物的激動劑性能。考慮到可用的糖皮質激素藥物在 炎性和免疫性疾病中的有效性以及它們的不利的副作用，仍需要新型的糖皮質激素受體激 動劑，其對留體受體族的其它成員具有選擇性和具有轉活和轉抑制活性的解離性。或者，可 發現該化合物具有拮抗劑活性。如上所述，糖皮質激素刺激肝臟內的葡萄糖生產。由糖皮 質激素過量引起的增加的葡萄糖生產可惡化已有的糖尿病，或者觸發潛在的糖尿病。因此， 發現作為拮抗劑的糖皮質激素受體用配體可能是有用的，特別是用於治療或預防糖尿病。在此整體引入現有的美國申請60/367，798 (2002年3月26日提交的)、美國專利 申請60/431，817 (2002年12月12日提交的)、美國專利申請60/442，404 (2003年1月24 日提交的)和美國專利申請公開2004/0023999，作為參考。

發明內容
本發明涉及通式(IA)的化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽
權利要求
通式(IA)的化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽其中R1為芳基或雜芳基，其各自任選獨立地被1 3個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1 C5烷基、C2 C5鏈烯基、C2 C5炔烴基、C3 C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1 C5烷氧基、C2 C5鏈烯氧基、C2 C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1 C5烷氧羰基、C1 C5烷醯氧基、C1 C5烷醯基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1 C5烷基氨基羰基氧基、C1 C5二烷基氨基羰基氧基、C1 C5烷醯基氨基、C1 C5烷氧羰基氨基、C1 C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1 C5烷基氨基磺醯基、C1 C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1 C5烷基或芳基單取代或二取代，或脲基，其中任何一個氮原子任選獨立地被C1 C5烷基取代；或者C1 C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R1的各取代基任選獨立地被1 3個取代基取代，所述取代基選自甲基、甲氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基、或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1 C5烷基或芳基單取代或二取代；或脲基，其中任何一個氮原子任選獨立地被C1 C5烷基取代；R2和R3各自獨立地為氫或C1 C5烷基，或R2和R3與它們共同連接的碳原子一起形成C3 C8螺環烷基環；R4為C1 C5烷基、C2 C5鏈烯基或C2 C5炔烴基，其各自任選獨立地被1 3個取代基取代，其中R4的各取代基獨立地為C1 C3烷基、羥基、滷素、氨基或氧代；和R5為任選獨立地被1 3個取代基取代的雜芳基，其中R5的各取代基獨立地為C1 C5烷基、C2 C5鏈烯基、C2 C5炔烴基，C3 C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1 C5烷氧基、C2 C5鏈烯氧基、C2 C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1 C5烷氧羰基、C1 C5烷醯氧基、雜環基羰基、芳醯基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1 C5烷基氨基羰基氧基、C1 C5二烷基氨基羰基氧基、C1 C5烷醯基氨基、C1 C5烷氧羰基氨基、C1 C5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、C1 C5烷基氨基磺醯基、C1 C5二烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1 C5烷基單取代或二取代；或脲基，其中任何一個氮原子任選獨立地被C1 C5烷基取代；或者C1 C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R5的各取代基任選獨立地被1 3個取代基取代，所述取代基選自C1 C3烷基、C1 C3烷氧基、醯基、C1 C3矽烷氧基、C1 C5烷氧羰基、羧基、滷素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1 C5烷基或芳基單取代或二取代；或者脲基，其中任何一個氮原子任選獨立地被C1 C5烷基取代，或三氟甲基。FSA00000213463000011.tif
2.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中 R1為苯基、萘基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、色滿基、二氫吲哚基、噴哚基、二氫苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並二氧環戊基、二氫苯並噁唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並 吡唑基、苯並咪唑基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任選獨立地被1-3 個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3 鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、硝基，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R1的各取代基任選獨立地被選自甲基、甲氧基、商素、羥基、氧代、氰基或氨基的取 代基取代；R2和R3各自獨立地為氫或C1-C3烷基，或R2和R3與它們共同連接的碳原子一起形成 C3-C6螺環烷基環；R4為CH2;以及R5為咪唑基、吡啶基、Π引哚基、吖叼丨哚基、二吖吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、呋喃 並嘧啶基、咪唑並嘧啶基、咪唑並噠嗪基、咪唑並吡嗪基、苯並噻吩基、噻吩並吡啶基、噻吩 並嘧啶基、噻吩並噠嗪基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、苯並噻唑基、噻唑並吡啶基、苯並咪 唑基、咪唑並吡啶基、咪唑並嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被1-3個取代 基取代，其中R5的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、苯基、羥基、C1-C3烷氧基、甲氧 羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3 二烷基氨基羰基、雜環基羰基、氟、氯、溴、氧代、 氰基、三氟甲基、或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R5的各取代基任選獨立地被選自以下基團的取代基取代甲基、甲氧基、氟、氯、 溴、三氟甲基、羥基、氰基，或氨基，其中氮原子任選獨立地C1-C5烷基或芳基單取代或二取 代。
3.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為苯基、萘基、吡啶基、色滿基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選獨立地被 1或2個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、三 氟甲氧基、氰基，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸；R2和R3各自獨立地為甲基，或R2和R3與它們共同連接的碳原子一起形成螺環烷基環；R4為CH2;以及R5為吡啶基、噴哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、噻吩並吡啶 基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R5的各取代基獨立地為甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨 基羰基、嗎啉基羰基、氟、氯、溴、氰基，或三氟甲基、羥基、氰基，或氨基，其中氮原子任選獨 立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代。
4.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R2和R3 與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環烷基環。
5.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R2和R3 各自獨立地為氫或C1-C5烷基。
6.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為苯基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3 鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、 硝基，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸；和R2和R3各自獨立地為氫或C1-C3烷基。
7.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R5為吡啶基、噴哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、噻吩並吡啶 基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代。
8.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、萘基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、色滿基、二氫吲哚基、吲哚基、 二氫苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並二氧環戊基、二氫苯並噁唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑 基、苯並吡唑基、苯並咪唑基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任選獨立地 被1-3個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3 鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、芳基、雜芳基、滷素、羥基、羧基、氰 基、雜環基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、氨基，其中氮原 子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代；或者脲基，其中任何一個氮原子任選獨 立地被C1-C5烷基取代，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R1的各取代基任選獨立地被1或2個取代基取代，所述取代基選自甲基、甲氧基、 滷素、羥基、氧代、氰基、嗎啉基或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單取代或二取 代；R2和R3各自獨立地為氫或C1-C3烷基，或R2和R3與它們共同連接的碳原子一起形成 C3-C6螺環烷基環；R4為CH2;以及R5為咪唑基、吡啶基、噴哚基、噴唑基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶 基、呋喃並嘧啶基、咪唑並嘧啶基、咪唑並噠嗪基、咪唑並吡嗪基、苯並噻吩基、噻吩並吡啶 基、噻吩並嘧啶基、噻吩並噠嗪基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、苯並噻唑基、噻唑並吡啶基、 苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、喹啉基或異喹啉基基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取 代，其中R5的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、苯基、雜芳基、雜環基、醯基、二 烷基氨基磺醯基、C1-C3烷氧基、甲氧羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3 二烷基氨基 羰基、雜環基羰基、羥基、氧代、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、氨基，其中氮原子任選獨立地被 C1-C5烷基或芳基單取代或二取代；或者脲基，其中任何一個氮原子任選獨立地被(^-(5烷基 取代、或者C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地氧化成亞碸或碸，其中R5的各取代基任選獨立地被1或2個取代基取代，所述取代基選自甲基、甲氧基、 氟、氯、溴、氧代、三氟甲基、羥基、氰基、嗎啉基、吡咯烷基或氨基，其中氮原子任選獨立地被 C1-C5烷基或芳基單取代或二取代。
9.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、色滿基、苯並二氧環戊基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選獨立地被1或2個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、三 氟甲氧基、嗎啉基甲基、二甲基氨基甲基、氨基磺醯基、二甲基氨基磺醯基、苯基、嘧啶基、吡 啶基、噻吩基、萘基、嗎啉基、哌啶基、氰基或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸 或碸；其中R1的各取代基獨立地被選自氰基、氯、溴或氟的取代基取代，R2和R3各自獨立地為甲基或乙基，或R2和R3與它們共同連接的碳原子一起形成螺環 烷基環；R4為CH2;以及R5為吡啶基、噴哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯並呋喃基、噻吩並噠嗪基、呋喃並吡啶 基、噻吩並吡啶基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被1-3 個取代基取代，其中R5的各取代基獨立地為甲基、苯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧羰基、氨基羰 基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、嗎啉基羰基、嗎啉基、哌啶基、苯氧基、吡咯烷基、乙醯 基、新戊醯基、乙基羰基、異丙基羰基、吡啶基、嘧啶基、三氟甲基、氟、氯、溴、羥基、氰基，或 氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代，或三氟甲基，其中R5的各取代基任選獨立地被選自氰基、滷素、甲基、二甲基氨基、嗎啉基、吡咯烷基 或哌啶基的1或2個取代基取代。
10.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為苯基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3 鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、 硝基、芳基、雜芳基、雜環基，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，R2和R3各自獨立地為氫或C1-C3烷基。
11.權利要求1的通式(IA)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R5為吡啶基、噴哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯並呋喃基、噻吩並噠嗪基、呋喃並吡啶 基、噻吩並吡啶基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被1-3 個取代基取代。
12.—種藥物組合物，包括有效量的權利要求1-11中任一項的化合物或其互變異構 體、前藥、溶劑化物或鹽，以及可藥用賦形劑或載體。
13.通式(IB)的化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，
14.權利要求13的通式(IB)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、二氫吲哚基、吲哚基、二氫苯並噻吩 基、苯並噻吩基、苯並二氧環戊基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡唑基、苯並咪唑基、喹 啉基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3 鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、 硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R1的各取代基任選獨立地被選自甲基、甲氧基、商素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜 環基或氨基(其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代)中的取代基取 代；R2和R3各自獨立地為C1-C3烷基； R4 為 CH2 ；R5為吡啶基、吲哚基、吖吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、咪唑並吡啶基、咪唑並嘧 啶基、咪唑並噠嗪基、咪唑並吡嗪基、苯並噻吩基、噻吩並吡啶基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、 苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代其中R5的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、苯基、羥基、氧代、C1-C3烷氧基、 甲氧羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、CfC3 二烷基氨基羰基、雜環基羰基、氟、氯、溴、氰 基、三氟甲基、或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R5的各取代基任選獨立地被選自以下基團的取代基取代甲基、甲氧基、氟、氯、 溴、氰基、三氟甲基、雜芳基、雜環基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單 取代或二取代；和R6為C1-C5燒基、C2-C5鏈烯基、C3-C6環燒基、苯基、C3-C6環燒基-C1-C3燒基、苯基-C1-C3 烷基、苯基-C1-C3滷代烷基、C3-C6環烷基-C2-C3鏈烯基、苯基-C2-C3鏈烯基，其各自任選獨 立地被1-3個取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基、C1-C3烷氧基、氨基 羰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3 二烷基氨基羰基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基， 或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸。
15.權利要求13的通式(IB)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中 R1為噻吩基、苯基、吡啶基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選獨立地被1或2 個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、氰 基，或C1-C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸； R2和R3各自為甲基; R4 為 CH2 ；R5為吡啶基、噴哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、喹 啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R5的各取代基獨立地為甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨 基羰基、嗎啉基羰基、羥基、氧代、氟、氯、氰基，或三氟甲基；和R6為C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基-或苄基，其各自任選獨立地被1-3個 取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或羥基。
16.權利要求13的通式(IB)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選獨立地被1-3個取代基 取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3 鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、 硝基，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸；和R2和R3各自獨立地為C1-C3烷基。
17.權利要求13的通式(IB)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、色滿基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選 獨立地被1或2個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、氰 基，或C1-C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸；R2和R3各自為甲基;R4 為 CH2 ；R5為吡啶基、噴哚基、吖吲哚基、二吖吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、噻吩並吡啶 基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R5的各取代基獨立地為甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨 基氨基羰基、嗎啉基羰基、吡啶基、羥基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基；和R6為C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基-或苄基，其各自任選獨立地被1-3個 取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或羥基。
18.—種藥物組合物，包括有效量的權利要求13-17中任一項的化合物或其互變異構 體、前藥、溶劑化物或鹽，以及可藥用賦形劑或載體。
19.通式(IC)的化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽
20.權利要求19的通式(IC)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中 R1為噻吩基、苯基、萘基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、色滿基、二氫吲哚基、吲哚基、 二氫苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並二氧環戊基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡唑基、 苯並咪唑基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自任選獨立地被1-3個取代 基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3 鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、 硝基，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R1的各取代基任選獨立地被選自以下基團中的取代基取代甲基、甲氧基、滷素、 羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取 代或二取代；R2和R3各自獨立地為C1-C3烷基； R4 為 CH2 ；R5為與5-7元飽和碳環稠合的N-連接的雜芳基，其任選獨立地被1-3個取代基取代， 其中R5的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、苯基、C1-C3烷氧基、甲氧羰基、 氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、CfC3 二烷基氨基羰基、雜環基羰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲 基、或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R5的各取代基任選獨立地被選自以下基團的取代基取代甲基、甲氧基、氟、氯、 溴、三氟甲基、雜芳基、雜環基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代 或二取代；和R6為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C6環烷基、三氟甲基、苯基、C3-C6環烷基-C1-C3烷基、 苯基-C1-C3烷基、苯基-C1-C3滷代烷基、C3-C6環烷基-C2-C3鏈烯基、苯基-C2-C3鏈烯基，其 各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基、C1-C3烷氧基、氨基 羰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3 二烷基氨基羰基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基， 或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸。
21.權利要求19的通式(IC)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、色滿基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選 獨立地被1或2個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、氰 基，或C1-C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸； R2和R3各自為甲基; R4 為 CH2 ；R5為與5-7元飽和碳環稠合的N-連接的吡咯、吡唑或咪唑，其任選獨立地被1-3個取 代基取代，其中R5的各取代基獨立地為甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨 基氨基羰基、嗎啉基羰基、氟、氯、溴、氰基、羥基、氧代或三氟甲基；和R6為C1-C5烷基、C3-C6環烷基、三氟甲基、C3-C6環烷基甲基-或苄基，其各自任選獨立 地被1-3個取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或羥基。
22.權利要求19的通式(IC)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、萘基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、色滿基、二氫吲哚基、吲哚基、 二氫苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並二氧環戊基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡唑基、 苯並咪唑基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自任選獨立地被1-3個取代 基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3 鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基、芳基、雜芳基、雜環基，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R1的各取代基任選獨立地被選自以下基團的取代基取代甲基、甲氧基、滷素、羥 基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代 或二取代；R2和R3各自獨立地為C1-C3烷基； R4 為 CH2 ；R5為與5-7元飽和碳環稠合的N-連接的雜芳基，其任選獨立地被1-3個取代基取代， 其中R5的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、苯基、C1-C3烷氧基、甲氧羰基、 氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、CfC3 二烷基氨基羰基、雜環基羰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲 基、羥基、氧代，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R5的各取代基任選獨立地被選自以下基團的取代基取代甲基、甲氧基、氟、氯、 溴、三氟甲基、雜芳基、雜環基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代 或二取代；和R6為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C6環烷基、三氟甲基、苯基、C3-C6環烷基-C1-C3烷基、 苯基-C1-C3烷基、苯基-C1-C3滷代烷基、C3-C6環烷基-C2-C3鏈烯基、苯基-C2-C3鏈烯基，其 各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基、C1-C3烷氧基、氨基 羰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3 二烷基氨基羰基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基， 或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸。
23.權利要求19的通式(IC)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、色滿基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選 獨立地被1或2個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、吡 啶基、嘧啶基、吡嗪基、氰基、或C1-C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸； 其中R1的各取代基任選獨立地被選自氰基或商素的取代基取代； R2和R3各自為甲基; R4 為 CH2 ；R5為與5-7元飽和碳環稠合的N-連接的吡咯、吡唑或咪唑，其任選獨立地被1-3個取 代基取代，其中R5的各取代基獨立地為甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨 基氨基羰基、嗎啉基羰基、氟、氯、溴、氰基、羥基、氧代或三氟甲基；和R6為C1-C5烷基、C3-C6環烷基、三氟甲基、C3-C6環烷基甲基-或苄基，其各自任選獨立 地被1-3個取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或羥基。
24.權利要求19的通式(IC)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、色滿基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選 獨立地被1或2個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、 呋喃基、噻吩基、批咯基、批咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、批唑基、批唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶 基、吡嗪基、哌嗪基、噴哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、B引唑基、苯並咪唑基、氰基，或C1-C5 烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R1的各取代基任選獨立地被選自以下基團的取代基取代=C1-C5烷基、C1-C5烷氧 基、C1-C5烷氧羰基、醯基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5 二烷基氨基羰基、C1-C5烷醯 基氨基、羥基、氰基、滷素，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代，R2和R3各自為甲基;R4 為 CH2 ；R5為與5-7元飽和碳環稠合的N-連接的吡咯、吡唑或咪唑，其任選獨立地被1-3個取 代基取代，其中R5的各取代基獨立地為甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨 基氨基羰基、嗎啉基羰基、氟、氯、溴、氰基、羥基、氧代或三氟甲基；和R6為C1-C5烷基、C3-C6環烷基、三氟甲基、C3-C6環烷基甲基-或苄基，其各自任選獨立 地被1-3個取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或羥基。
25.一種藥物組合物，包括有效量的權利要求19-24中任一項的化合物或其互變異構 體、前藥、溶劑化物或鹽，以及可藥用賦形劑或載體。
26.通式(ID)的化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，R3 OH5R^RR R(ID)其中R1為芳基或雜芳基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔烴基、C3-C8環烷基、雜 環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰 基、C1-C5烷醯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5 二烷基氨基 羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5 二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨 基、C1-C5烷氧羰基氨基、CfC5烷基磺醯基氨基、氨基磺醯基、CfC5烷基氨基磺醯基、C1-C5 二 烷基氨基磺醯基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或氨基，其中氮原子 任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代；或脲基，其中任何一個氮原子任選獨立地 被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子任選被氧化成亞碸或碸，
27.其中R1的各取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自甲基、甲氧基、滷 素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基、或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基 單取代或二取代；或脲基，其中任何一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；R2和R3各自獨立地為C1-C5烷基，R2和R3中的一個或兩個獨立被以下基團取代羥基； C1-C5烷氧基A-C5烷硫基，其中硫原子任選被氧化成亞碸或碸；氨基，其中氮原子任選獨立 被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代；R4為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基或C2-C5炔烴基，其各自任選獨立地被1-3取代基取代， 其中R4的各取代基獨立地為C1-C3烷基、羥基、滷素或氧代； R5為任選獨立地被1-3取代基取代的雜芳基，其中R5的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔烴基、C3-C8環烷基、雜 環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、醯基、C1-C5烷氧羰 基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨 基羰基氧基、C1-C5 二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基 磺醯基氨基、C1-C5烷基氨基磺醯基、C1-C5 二烷基氨基磺醯基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟 甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單取代 或二取代；或脲基，其中任何一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其 中硫原子任選被氧化成亞碸或碸，其中R5的各取代基任選獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3 烷氧基、商素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷 基或芳基單取代或二取代；或脲基，其中任何一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；或 三氟甲基；和R6為氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔烴基、碳環、雜環基、芳基、雜芳基、三氟甲基、 碳環-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8商代烷基、雜環基-C1-C8烷 基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環-C2-C8鏈烯基、芳基-C2-C8鏈烯基、雜環基-C2-C8鏈烯基、或雜 芳基-C2-C8鏈烯基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔烴基、C3-C8環烷基、苯 基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷醯基、芳醯基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷醯氧基、氨基羰基 氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5 二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、 C1-C5 二烷基氨基羰基、C1-C5烷醯基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺醯基氨基、C1-C5 烷基氨基磺醯基、C1-C5 二烷基氨基磺醯基、商素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、氨 基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單取代或二取代；或脲基，其中任何一個氮原子任 選獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸。 27.權利要求26的通式(ID)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中 R1為噻吩基、苯基、萘基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、色滿基、二氫吲哚基、吲哚基、 二氫苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並二氧環戊基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡唑基、 苯並咪唑基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自任選獨立地被1-3個取代 基取代，其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3 鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、 硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R1的各取代基任選獨立地被選自以下基團的取代基取代甲基、甲氧基、滷素、羥 基、氧代、氰基、雜芳基、雜環基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代 或二取代；R2和R3各自獨立地為C1-C3烷基，R2和R3中的一個或兩個獨立地被羥基、C1-C5烷氧基 取代；R4 為 CH2 ；R5為咪唑基、吡啶基、Π引哚基、吖叼丨哚基、二吖吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、呋喃 並嘧啶基、苯並噻吩基、噻吩並吡啶基、噻吩並嘧啶基、苯並噁唑基、噁唑並吡啶基、苯並噻 唑基、噻唑並吡啶基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、喹啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被 1-3個取代基取代，其中R5的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、苯基、C1-C3烷氧基、甲氧羰基、 氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、CfC3 二烷基氨基羰基、雜環基羰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲 基、或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸，其中R5的各取代基任選獨立地被選自以下基團的取代基取代甲基、甲氧基、氟、氯、 溴、三氟甲基、雜芳基、雜環基，或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單取代 或二取代；和R6為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C6環烷基、三氟甲基、苯基、C3-C6環烷基-C1-C3烷基、 苯基-C1-C3烷基、苯基-C1-C3滷代烷基、C3-C6環烷基-C2-C3鏈烯基、苯基-C2-C3鏈烯基，其 各自任選獨立地被1-3個取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基、C1-C3烷氧基、氨基 羰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3 二烷基氨基羰基、滷素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基， 或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸。
28.權利要求26的通式(ID)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1為噻吩基、苯基、萘基、吡啶基、色滿基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選 獨立地被1或2個取代基取代，其中R1的各取代基獨立地為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、氰 基，或C1-C5烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸；R2和R3為甲基，R2和R3中的一個或兩個獨立地被羥基或甲氧基取代； R4 為 CH2 ；R5為吡啶基、噴哚基、吖吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、噻吩並吡啶基、苯並噁唑 基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代其中R5的各取代基獨立地為甲基、苯基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨 基氨基羰基、嗎啉基羰基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基；和R6為C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基_、三氟甲基或苄基，其各自任選獨立 地被1-3個取代基取代，其中R6的各取代基獨立地為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或羥基。
29.權利要求26的通式(ID)化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中 R1為苯基、二氫苯並呋喃基或苯並呋喃基，其各自任選獨立地被1-3個取代基取代， 其中R1的各取代基獨立地為C1-C3烷基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔烴基W1-C3烷氧基、C2-C3鏈烯氧基、C1-C3烷醯基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷醯氧基、商素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、 硝基，或C1-C3烷硫基，其中硫原子任選地被氧化成亞碸或碸；和R2和R3各自獨立地為C1-C3烷基，其各自任選獨立地被羥基、C1-C3烷氧基取代。
30.一種藥物組合物，包括有效量的權利要求26-29中任一項的化合物或其互變異構 體、前藥、溶劑化物或鹽，以及可藥用賦形劑或載體。
31.調節患者內糖皮質激素受體功能的方法，所述方法包括對患者給藥有效量的權利 要求1-11、13-17、19-24或26-29中任一項的可藥用化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化 物或鹽。
32.在需要治療糖皮質激素受體功能介導的疾病狀態或病情的患者中進行所述治療的 方法，所述方法包括對患者給藥有效量的權利要求1-11、13-17、19-24或26-29中任一項的 可藥用化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽。
33.在需要治療選自II型糖尿病、肥胖症、心血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經系統疾 病、腎上腺腫瘤和垂體瘤和青光眼的疾病狀態或病情的患者中進行所述治療的方法，所述 方法包括對患者給藥有效量的權利要求1-11、13-17、19-24或26-29中任一項的可藥用化 合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽。
34.在需要治療以炎症、過敏或增殖過程為特徵的疾病的患者中進行所述治療的方法， 所述方法包括對患者給藥有效量的權利要求1-11、13-17、19-24或26-29中任一項的可藥 用化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽。
35.權利要求34的方法，其中所述疾病選自(i)肺病；(ii)風溼性疾病/自身免疫 疾病/關節疾病；(iii)變應性疾病；(iν)血管炎病；(ν)皮膚病；(Vi)腎病；(vii)肝病； (viii)腸胃疾病；(ix)直腸病；(χ)眼病；(xi)耳、鼻和喉(ENT)區域的疾病；(xii)神經系 統疾病；(xiii)血液病；(xiv)腫瘤疾病；(XV)內分泌障礙性疾病；(xvi)器官和組織移植 和移植物抗宿主疾病；(xvii)嚴重休克狀態；和(xix)炎症形成的疼痛。
36.權利要求35的方法，所述疾病選自1型糖尿病、骨關節炎、傳染性神經元炎、經皮 穿刺冠狀動脈成形術後再狹窄、阿爾茨海默病、急性痛和慢性痛、動脈硬化症、再灌注損傷、 骨吸收疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、熱損傷、繼發於創傷的多器官損傷、急性化膿性腦 膜炎、壞死性小腸結腸炎和血液透析相關症候群、白細胞分離和粒細胞輸注。
37.在需要治療糖皮質激素受體功能介導的疾病狀態或病情的患者中進行所述治療的 方法，所述方法包括對患者給藥(a)有效量的權利要求1-11、13-17、19-24或26-29中任 一項的可藥用化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽；(b)可藥用糖皮質激素。
38.體外診斷確定試樣中糖皮質激素受體功能的試劑盒，包括(a)診斷有效量的權利要求1、13、19或26中任一項的化合物或其互變異構體、前藥、溶 劑化物或鹽；(b)診斷試劑盒的使用說明書。
39.製備通式(IA)化合物的方法 其中R1、R2、R3、R4和R5如權利要求1所定義，所述方法包括(a)在合適溶劑中，使通式(II)的酯與合適還原劑反應，生成通式(III)的:
40.製備通式(IA)化合物的方法
41. 一種製備通式(IB)化合物的方法
42. 一種製備通式(IB)化合物的方法
43. 一種製備通式(IB)化合物的方法
44.製備通式(IC)化合物的方法
45. 一種製備通式(IC)化合物的方法
46.製備通式(ID)化合物的方法
全文摘要
本發明披露通式(IA)、(IB)、(IC)和(ID)的化合物或其互變異構體、前藥、溶劑化物或鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分別如此處對通式(IA)、(IB)、(IC)和(ID)中所定義；含有所述化合物的藥物組合物，和使用這些化合物調節糖皮質激素受體功能的方法和使用這些化合物治療患者內糖皮質激素受體功能介導的或以炎症、過敏或增殖過程為特徵的疾病狀態或病情。
文檔編號A61P5/46GK101948425SQ20101024266
公開日2011年1月19日 申請日期2004年9月22日 優先權日2003年9月24日
發明者丹尼爾·庫茲米科, 克裡斯琴·H·J·J·哈肯, 劉蘋蓉, 厄沙·R·帕特爾, 多裡斯·裡瑟, 尤內斯·貝卡裡, 戴維·S·湯姆森, 託馬斯·M·柯拉尼, 拉加希卡·貝塔格裡, 李維浩, 汪激, 約翰·R·普勞德富特, 麥可·J·伊曼紐爾, 阿卜德拉金·哈馬科, 雷內·津德爾, 霍塞恩·拉扎維, 高橋秀典 申請人:貝林格爾.英格海姆藥物公司