新的哌嗪甲醯胺的製作方法

2023-05-15 17:57:41 1

專利名稱：新的哌嗪甲醯胺的製作方法
急迫需要一種有效的治療精神病症的藥物，與現今臨床使用的藥物相比它更為有效並具有更小的付作用。現今使用的抗精神病藥產生一定範圍麻煩的錐體束外移動病症(例如急性張力障礙反應和遲發運動障礙)並且在改善分裂症付症狀(例如限制或減弱情緒喚起)方面是不良的。現今這些抗抑鬱藥的主要缺點是它們不能使30-40%患者的抑鬱減輕。抗焦慮藥通常與成癮性有關。
現有技術中已知多種對中樞神經系統有藥理學活性的哌嗪衍生物。可以舉出一些典型的實例。
美國專利4308387公開了氟苯哌胺，它在臨床研究中顯示出有用的抗精神病性能。
氟苯哌胺具有邊緣輪廓作用。
按照本發明提供了具有通式(Ⅰ)的新化合物及其藥理學活性的鹽
其中Ar相同或不同並選自
其中R3是滷素或氫，R1和R2相同或不同並選自氫或烷基;
n是2或3，X是氮或次甲基，當X是氮時Y是亞甲基，當X是次甲基時，Y選自氮或氧，A選自如下羧酸衍生物;
其中R4和R5相同或不同並選自氫，烷基，環烷基或芳基。Z選自硫或氧。R6選自
其中m是1，2，3或4。
R7選自氫或低級烷基。在前述定義中使用的術語低級烷基意指包括直鏈和支鏈，飽和和不飽和具有1至5個碳原子的烴基，術語環烷基意指包括具有3至8個碳原子的飽和和不飽和環烴基，術語低級烷氧基意指包括直鏈或支鏈，飽和或不飽和具有1至5個碳原子的烷氧基，術語滷素意指包括氟和溴。
式(Ⅰ)化合物具有鹼性，並且理所當然，通過用適合的酸處理它們能轉化為其具有治療活性的酸加成鹽，例如用無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，或用有機酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙二酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸和雙羥萘酸。
相反地，通過用鹼處理鹽形式能轉化為游離鹼形式。
式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的鹽具有有價值的藥理學性質，使其能用於治療精神病症如精神病、抑鬱病、焦慮和濫用鎮靜劑。也能治療動物的緊張和焦慮。
本發明化合物顯示出影響精神過程的性質。
已發現它們是選擇性5-HT2拮抗劑。
具有通式(Ⅰ)的化合物可通過一般方法製備。
方法1
使其中Ar，X和Y如先前定義和L是適合的離去基團如滷素和烷基或芳基磺酸鹽的式(Ⅱ)化合物與式中R1，R2，A和n如先前定義的式(Ⅲ)化合物反應。用標準的N-烷基化方法可使反應進行。
方法2
使其中Ar，R1，R2，X，Y，Z和n如上述定義的式Ⅳ化合物與式中R4，R5，R6和Z如上述定義和L是適合的離去基團的式Ⅴ，Ⅵ化合物反應。
方法3
使式Ⅳ化合物與其中R4如上述定義的式Ⅶ化合物反應。
使其中Ar如上述定義的式Ⅷ化合物與式中n和A如上述定義的式Ⅸ化合物反應。L是羥基或離去基團。
方法5
使其中Ar，n，R3和R4如上述定義的式Ⅹ化合物與式Ⅴ或Ⅵ化合物反應得到式Ⅺ產物
其中Ar，n，R1，R2如上述定義。還原化合物Ⅺ，得到式Ⅻ化合物，
其中Ar，R3，R4，n和A如上述定義。
方法6
使其中Ar，X，Y，R1，R2和Z如上述定義的式ⅩⅢ化合物與仲胺反應，得到由式(Ⅰ)所描述的產物。
方法7
使式Ⅳ化合物與三光氣(ⅩⅣ)反應，得到其中Ar，n，X，Y，R1和R2如上述定義的式(ⅩⅤ)產物，將其與仲胺反應得到式(Ⅰ)所描述的產物。
用下述實施例來說明但不是限制本發明範圍，雖然所舉出的化合物對我們預定的目的是特別重要的。這些化合物由數字符號來標明，ab;在此a意指實施例號碼，其中敘述了所述化合物的製備，b是指按照那個實施例製備的化合物的順序。這樣化合物12意指按照實施例1製備的第二個化合物。
化合物的結構由NMR，質譜和元素分析證實。當給出熔點時，這些熔點是未較正的。
實施例111-｛3-[雙(p-氟苯基)氨基]丙基｝-N-乙基-4-哌嗪-甲醯胺氫氯化物將4.7g(0.3mol)N-乙基哌嗪甲醯胺，13.4g(0.036mol)3-[雙(p-氟苯基)氨基]丙基碘和5g(0.060mol)NaHCO3於乙醇中回流48小時。冷卻後過濾反應混合物。蒸去溶劑得到粗鹼。
將3.2g游離鹼溶於40ml乙醚中。用過量的乙醇中的鹽酸沉澱出其氫氯化物。在2-丁酮中重結晶，得到2.7g標題化合物(11)m.p.164-165℃。
實施例214-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]-乙基-｝-N-n-辛基-1-哌嗪甲醯胺氫氯化物將5.6g(0.017mol)2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基哌嗪，4.5g(0.018mol)苯基-辛基氨基甲酸酯和2.8g碳酸鉀與60ml甲苯一起攪拌並回流1小時，過濾反應濾反應混合物。用水將濾液洗滌三次然後用鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層並過濾。蒸發從濾液中除去溶劑，得到一種油。將6.5g油溶於70ml乙酸乙酯中。用過量的乙醇中的鹽酸沉澱出其氫氯化物。從異丙醇/乙醚中重結晶，得到5.3g標題化合物(21)，m.p.171-172℃。
基本上以同一方法用於製備如下化合物。
221-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基]-4-(N-異丙基氨基甲醯基)哌嗪2.25氫氯化物m.p.192-193℃。
實施例314-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基]-N-乙基-1-哌嗪甲醯胺氫氯化物將5g 2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基哌嗪和100ml乙醚置於三頸瓶中。將1.1g異氰酸乙酯溶於20ml乙醚並一滴一滴加入燒瓶中。室溫下將反應混合物攪拌2小時。蒸去溶劑。將殘餘物溶於乙醚。用過量的乙醇中的鹽酸沉澱出其氫氯化物。從異丙醇中重結晶，得到4.5g標題化合物(31)，m.p.191-192℃。
基本上，用同一種方法製備下述化合物。
324-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基]-N-環己基-1-哌嗪甲醯胺氫氯化物m.p.199-200℃。
334-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基]-N-苯基-1-哌嗪甲醯胺氫氯化物m.p.211-212℃。
344-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基]-N-甲基-1-哌嗪硫代甲醯胺氫氯化物m.p.193-194℃。
351-[3-(N-4-吡啶基-4-氟苯胺基)丙基]-N-乙基-4-哌嗪甲醯胺二草酸鹽m.p.172-173℃。
361-[3-(N-吡啶基-4-氟苯胺基)丙基]-N-苯基-4-哌嗪甲醯胺二富馬酸鹽m.p.151-155℃。
371-[3-(N，N-二(p-氟苯基)氨基)丙基]-N-環己基-4-哌嗪甲醯胺氫氯化物，水合物167-170℃。
381-[3-(N，N-二(p-氟苯基)氨基)丙基]-N-苯基-4-哌嗪甲醯胺氫氯化物，半水合物187-190℃。
391-[3-(N，N-二(p-氟苯基)氨基)丙基]-N-苯基-4-哌嗪硫代甲醯胺1.5氫氯化物m.p.187-188℃。
3101-[3-(N-吡啶基-4-氟苯胺基)丙基]-N-環己基-4-哌嗪甲醯胺二富馬酸鹽m.p.175℃(分解)實施例3b14-｛2-[(4，4-二氟二苯甲基)氧基]乙基｝-1-哌嗪甲醯胺氫氯化物將4-｛[2-[(4，4-二氟二苯甲基)氧基]乙基｝-哌嗪(4.0g 0.012mol)的20ml冰醋酸溶液冷至0℃，於此時，將溶於20ml水中的氰酸鉀3g(0.036mol)加入。將所得溶液於室溫攪拌24小時，然後用100ml水稀釋，加入20%碳酸氫鈉水溶液至PH為7，然後用200ml乙酸乙酯萃取三次.用鹽水洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥並蒸去溶劑。將4g(0.011mol)殘餘物用矽膠柱色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇10∶0.9)合併有關的極餾分(pole fraction)並濃縮，得到3g油。加入20ml乙醇並冷卻後，將該物質固化。過濾收集形成的固體並用兩份20ml的冷乙醇洗滌。將固體溶於乙醚並加入在乙醇中的5-NHCl。從乙醇∶乙醚中重結晶得到白色固體。得3g標題化合物(3b1)m.p.116-119℃。
實施例414-｛[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基]｝-N-甲基-1-哌嗪甲醯胺氫氯化物在氮氣氛下，於165-170℃(油浴溫度)，將3.7g(0.020mol)1-(2-羥乙基)-N-甲基-1-哌嗪甲醯胺和2.4g(0.010mol)4-氟二苯甲基氯攪拌45分鐘。冷卻後，將60ml水和60ml甲苯加入反應混合物。分離各相。蒸發有機溶劑得到粗鹼，用快速色譜法純化並離析出油狀物。將2.0g游離鹼於20ml乙醚。用過量乙醇中的鹽酸沉澱出其二氫氯化物。在異丙醇∶乙醚3∶1中重結晶，得到1.5g標題化合物(4∶1)，m.p.202-203℃。
實施例511-｛2-[4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基｝-N-環己基-4-哌嗪甲醯胺2.25氫氯化物將3.2g(0.01ml)1-[2-[(4，4′-二氟亞二苯甲基)氨基]乙基]哌嗪和80ml乙醚置於三頸燒瓶中。將1.4g(0.01ml)異氰酸環己酯溶於乙醚並一滴一滴加入燒瓶。室溫下將反應混合物攪拌2小時並形成結晶。然後濾出產物。將2.2g(0.05ml)結晶溶於20ml甲醇，加入1.0g(0.03ml)NaBH4並回流1小時。冷卻後，蒸去溶劑並將殘物溶於水和乙醚中。用水洗滌乙醚層三次並乾燥。用過量乙醇中的鹽酸沉澱出其氫氯化物。從異丙醇中重結晶，得到1.8g標題化合物(51)m.p.196-197℃。
基本上，用同一方法製備下述化合物。
521-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基]-N-苯基-4-(N-丁基氨基甲醯基)哌嗪2.25氫氯化物m.p.165-167℃。
531-[2-[(4，4-二氟二苯甲基)氨基]乙基]-N-苯基-4-哌嗪硫代甲醯胺m.p.133-134℃。
實施例611-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基｝-(4-嗎啉代-羰基)哌嗪氫氯化物將10g 4-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基]-p-硝基苯基哌嗪氨基甲酸酯於140℃與20ml嗎啉一起加熱12小時。蒸發過量的嗎啉。將殘餘物溶於乙醚並用鹽水，10%NaOH，鹽水洗滌。蒸發溶劑，得到油狀粗鹼。將該油溶於乙醚，用乙醇中的鹽酸，沉澱出其氫氯化物。從甲醇/丙酮1∶10中重結晶，得到8.0g標題化合物(61)，m.p.208-209℃。
基本上，用同一方法製備下述化合物。
621-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基]-4-(吡咯烷基-羰基)哌嗪氫氯化物m.p.170-171℃。
631-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基]-4-(4-甲基哌啶子基羰基)哌嗪2.5氫氯化物m.p.219-221℃。
641-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氨基]乙基]-4-(N，N-二戊基氨基甲醯基)哌嗪2.5氫氯化物m.p.113-115℃。
651-[3-(N，N-二(p-氟苯基)氨基)丙基]-N，N-二乙基-4-哌嗪甲醯胺氫氯化物m.p.141-142℃。
實施例711-｛2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基｝-4-(N，N-二乙基氨基甲醯基)哌嗪氫氯化物於5-10℃，將5g(0.015mol)1-[2-(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基]哌嗪，50ml甲苯和3ml(0.02mol)三乙胺的溶液於1小時滴加到1.5g(0.005mol)三光氣的100ml甲苯溶液中。將混合物置於室溫16小時，然後用1NaOH和水洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到油狀粗鹼。將該油溶於乙醚中，用過量鹽酸在乙醇中沉澱出氫氯化物。從乙酸乙酯2-丁酮(31)中重結晶，得到2.5g標題化合物(71)m.p.158-160℃(分解)。
基本上，用，同一方法製備下述化合物。
721-[2-[(4，4′-二氟二苯甲基)氧基]乙基]-4-(N，N-二丙氨基甲醯基)哌嗪氫氯化物m.p.125-127℃。
實施例8試驗1.對5-HT2受體的親和力基本上按LeySen等(Mol.Pharmacol.21，301-14，1982)所述用3H-Ketanserin作配位體進行親合測定。
試驗2.對D2-受體的親和力基本上按LeySen等(Mol.Pharmacol.21，301-14，1982)所述用3H-螺環哌啶作酮配位體進行親合測定。
表1化合物 5-HT2D2Hi(nM) Ki(nM)3:1 60 100003:4 20 16006:2 15 1780氟苯哌胺 17 540給出表1中列出的化合物其目的並非是為了限制本發明，僅是對式(Ⅰ)範圍內化合物的有用的藥理學活性的舉例。
實施例9下述製劑對本發明所有藥理學活性化合物是代表性的。適合的膠囊的實例。
每個膠囊，mg活性成分 以鹽形式 10乳糖 250澱粉 120硬脂酸鎂 5總量 385
在活性成分高含量下，可降低所用乳糖的量。
適合的片劑的實例每片，mg活性成分 以鹽形式 10馬鈴薯澱粉 90膠體二氧化矽 10滑石 20硬脂酸鎂 25%明膠水溶液 25總量 157注射用非腸道施用溶液可製成活性物質的水溶性藥學上可接受的鹽的水溶液，優選濃度約0.5%至5%(重量)。這些溶液也可含穩定劑和/或緩衝劑並可方便地提供多種劑量單位的安瓿。
權利要求
1.具有通式(Ⅰ)的新化合物及其藥理學上可接受的鹽
其中Ar相同或不同並選自
其中R3是滷素或氫，R1和R2相同或不同並選自氫或低級烷基，n是2或3，X是氮或次甲基，當X是氮時Y是亞甲基，當X是次甲基時Y選自氮或氧，A選自下述羧酸衍生物
其中的R4和R5相同或不同並選自氫，烷基，環烷基或芳基，Z選自硫或氧，R6選自
其中m是1，2，3或4，R7選自氫或低級烷基。
2.按照權利要求1的化合物，其中n是2。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中R1和R2是氫。
4.按照權利要求3的化合物，其中X是次甲基。
5.按照權利要求4的化合物，其中Y是氧。
6.按照權利要求5的化合物，其中R4和R5選自氫或低級烷基。
7.按照權利要求5的化合物，其中R2是吡咯烷。
8.製備具有通式(Ⅰ)的化合物及其藥理學可接受的鹽的方法
其中Ar相同或不同選自
其中R3是滷素或氫，R1和R2相同或不同選自氫或烷基，n是2或3，X是氮或次甲基，當X是氮時，Y是亞甲基，當X是次甲基時，Y選自氮，氧或硫，A選自下述羧酸衍生物
其中R4和R5相同或不同並選自氫，烷基，環烷基或芳基，Z選自硫或氧，R6選自
其中m是1，2，3或4，R7選自氫或低級烷基，其中使具有通式(Ⅱ)的化合物
其中Ar，X和Y如上定義，L是離去基團，與具有通式(Ⅲ)的化合物反應
其中R1，R2，n和A如上定義或其中使具有通(Ⅳ)的化合物
其中Ar，R1，R2，X，Y和n如前述定義，與具有通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的化合物反應
其中Z，R4和R5如前述定義，L是離去基團，或其中使如上述定義的化合物Ⅳ與具有式Ⅶ的化合物反應其中R4如前述定義，或其中使具有通式Ⅷ的化合物
其中Ar如前述定義，L是離去基團或羥基，與通式Ⅸ的化合物反應
其中R1，R2，n和A如前述定義，
或其中使Ar，n，R3和R4如上述定義的式Ⅹ化合物與式Ⅴ或Ⅵ化合物反應，得到式Ⅺ產物
其中Ar，n，R1，R2和A如前述定義，還原化合物Ⅺ得到期望的產物式Ⅻ化合物
其中Ar，R3，R4，n和A如前述定義
或其中使如前所述Ar，X，Y，R1，R2和Z如前述定義的式ⅤⅢ化合物與仲胺反應，
或其中使如上所述的式Ⅳ化合物與三光氣(ⅩⅣ)反應，得到(ⅩⅤ)產物，其中Ar，n，X，Y，R1和R2如前述定義，使其與仲胺反應。
9.藥物組合物，含有作為活性成分的一個或多個具有通式(Ⅰ)的化合物，優選與藥學上可接受的載體一起，如果需要，還含有其它藥理學上的活性劑。
10.治療患精神病症生物體的方法，包括向所說生物體施用通式(Ⅰ)化合物這一步驟。
全文摘要
本發明涉及上述通式新化合物及其藥理學活性的鹽。這些新化合物用於治療精神疾病。
文檔編號C07D295/215GK1088579SQ9311682
公開日1994年6月29日 申請日期1993年7月30日 優先權日1992年7月31日
發明者L·阿伯蘭莫, C·諾維, T·隆德斯泰特, K·G·奧爾森, M·布羅斯基 申請人:卡比製藥有限公司