門靜脈高壓的預防和/或治療的製作方法

2023-05-21 12:12:41 4

專利名稱：門靜脈高壓的預防和/或治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型藥療法，用於預防和/或治療門靜脈高壓(門靜脈區域內的高壓)以及與此密切相關的疾病或醫學上的併發症。
背景技術：
門靜脈高壓(門靜脈高壓也就是門靜脈區域內的高壓)尤其是上胃腸道可怕出血的原因。最常見的是「食管靜脈曲張」的出血，也就是在食管內產生的靜脈曲張，因為通過肝的血流受阻和血液尋找「迂迴線路」。門靜脈高壓的另一種疑難併發症是胃底靜脈曲張出血。此外公知的還有門靜脈高壓其他嚴重的或者危及生命的併發症(由於肝的血液流通減少引起的肝性腦病、肝腎症候群、肝肺症候群、腹水、自發細菌性腹膜炎、代謝紊亂)。
急性出血併發症採用藥物(例如加壓素和類似物、生長激素釋放抑制因子和類似物、血管緊張素-2-受體-拮抗劑)和/或通過內窺鏡檢查法(氣囊填塞、硬化、靜脈曲張綁紮、採用丙烯樹脂注射治療、TIPS(經頸門靜脈系統管狀結構固定模分流器))進行治療。傳統上通過藥物(非心臟選擇的β受體阻斷劑；硝酸鹽)、內窺鏡檢查(硬化治療、靜脈曲張綁紮、TIPS)或者手術(分流手術)治療進行初級或二級預防。由於藉助於β受體阻斷劑或硝酸鹽給藥的藥物預防，通過降低心律、外周血管阻力和系統血壓達到降低門靜脈壓力的目的(參見文獻S.Chung，J.Gastroenterol.Hepatol.2002，17355-360；和G.Mc.Cormack和P.A.Mc.Cormick，Drugs 1999，57327-335)。
但恰恰是硝酸鹽的例子表現出活性物質普遍產生血管舒張這種進退兩難的處境，這一點正如G.Garcia-Tsao「Portal hypertension」所介紹的那樣。Current Opinion in Gastroenterology，2003，19，第250-258頁；以及R.Wiest和R.J.Groszmann「The Paradox of Nitric Oxide in Cirrhosis andPortal HypertensionToo Much，Not Enough」，Hepatology 35，No.2，2002，第478-491頁，清楚地表明降低外周血管阻力或系統血壓甚至會提高血液向肝流動的堵塞並因此甚至惡化病理學的狀況。
也就是說，即使由藥物引發的可能的一般性血液流通提高或血管舒張，並不當然地意味著這種藥物使肝血液流通有所提高和/或對門靜脈高壓有效。現有的藥物如β受體阻斷劑、加壓素及其衍生物、生長激素釋放抑制因子及其衍生物通過阻塞向肝的動脈流動而降低門靜脈壓力。但由此使肝本來就受損的整個(門靜脈)血液流通進一步惡化。因此，多年來人們一直在尋找或多或少選擇性降低門靜脈壓力的物質。特別是希望可以使用治療，通過治療可以提高肝的門靜脈血液流通，而與此同時不明顯改變肝的動脈灌注。
對藥物治療還要補充的是，門靜脈高壓是一種具有非常複雜和多樣性病原學的症狀，並不能與病理學-解剖學定義的狀態肝硬變等同。與肝硬變的不同之處在於，門靜脈高壓可以是肝硬變所造成的後果，但也可以是完全不同的原因，正如下面列舉中介紹的那樣(I)肝前區門靜脈區域內血栓形成動靜脈瘻脾明顯增大的任何疾病(向肝的血流增強)(II)肝內a)竇狀隙前的裂體吸蟲病(吸血蟲病)肉樣瘤病和其他肉芽腫病原發性膽汁性肝硬變(還在它過渡到實際的肝硬變之前)骨髓增生症候群，例如慢性髓細胞樣白血病、骨髓纖維化淋巴系統疾病膠原性疾病(例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病)先天性肝纖維化其他原因的肝纖維化M.Osler(先天性動靜脈畸形，還尤其在肝內)「原發性門靜脈高壓」(無定因的PH)b)竇狀的肝硬變結節性再生性增生中毒性肝損傷重度肝炎c)竇狀腺後的肝硬變中毒性肝損傷肝火靜脈閉塞症候群(VOD＝veno-occlusive disease)結節性再生性增生重度肝炎(III)肝後區右心室機能不全三尖瓣關閉不全心包炎狹窄巴希二氏症候群(肝靜脈形成血栓)肝靜脈畸形肝靜脈壓迫(例如由於腫瘤)迄今為止，門靜脈高壓的預防和治療方案成功率不高。門靜脈的出血併發症或者其他大量病症或醫學併發症到目前均不能得到令人滿意的治療或者預防。

發明內容
本發明的目的因此在於，擴大和提高門靜脈高壓和與其伴隨的或相關的病症或併發症的初級和/或二級預防和/或治療的治療可能性。
該目的通過按權利要求1-3任一項所述的應用得以實現。本發明的其他主題在權利要求5和14中予以說明。依據本發明主題優選的實施方案在從屬權利要求中予以闡述。
本發明基於一種全新的生化或藥理學的出發點，其為門靜脈高壓和與其伴隨的或相關的病症或併發症的預防和/或治療提供了改善的治療可能性。作為這種新出發點和改善的治療可能性的基礎令人驚異地發現，磷酸二酯酶5抑制劑能夠明顯降低門靜脈壓力、擴大門靜脈直徑和顯著提高門靜脈血流。
磷酸二酯酶5(PDE-5)的特異性抑制劑(目前在人類已知11種類型的磷酸二酯酶)是本身公知的，然而卻是針對不同於本發明的適應症或不同的關聯中進行研究的。
最為熟知的適應症領域是男性勃起障礙(MED，陽萎)(參見WO 94/28902 A)，以及為此目的開發的最為熟知的活性物質是化合物昔多芬(INN)(參見U.Gresser和C.H.Gleiter在Eur.J.Med.Res.2002，435-446頁中用於此目的的該抑制劑和其他PDE 5-抑制劑的綜述性文章)。具有抑制cGMP-磷酸二酯酶活性的Chinazoline例如在J.Med.Chem.1993，363765ff.和J.Med.Chem.1994，372106ff.中有所描述。WO 02/060449 A描述了一種藥物學配製劑，其包含與硝酸鹽組合的PDE 5-抑制劑(Pryzolo[4、3-d]嘧啶和硝酸鹽或者噻吩並嘧啶和硝酸鹽)。該藥物學配製劑用於製造據稱可以治療一系列不同病症的藥絞痛、高血壓、肺高壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺源性心臟病、右心室機能不全、動脈粥樣硬化、心血管通過降低症狀、外周血管病、中風、支氣管炎、變應性哮喘、慢性哮喘、變應性鼻炎、青光眼、(過敏性腸症候群)應激性腸症候群、腫瘤、腎機能不全和肝硬變。WO 02/062343 A2介紹了一種藥物學配製劑，包含至少一種PDE 5-抑制劑和至少一種內皮素-受體拮抗物，用於製造冶療與WO 02/060449 A所述相同的疾病並附加治療勃起障礙和女性性病的藥物。EP 1 097 711 A2介紹了特定PDE 5-抑制劑例如昔多芬的應用，用於治療肺動脈高血壓。H.A.Ghofrani等人(Pulmologie 56，665-672(2002))介紹了將昔多芬用於治療肺動脈高血壓並也可以治療早期心臟機能不全。
此外，N.Garcia Jr.等人在Digestive Disease Week 2001，摘要A-391以及I.Colle等人在Digestive Disease Week 2003，摘要No.S1553的各自摘要中介紹了對昔多芬對大鼠全身性或內臟或者門靜脈血動力學效果的動物實驗研究。他們各自選擇了非常人工的實驗條件，方法是將這種物質以非常高的劑量(Garcia等人為0.1、1和10mg/kg體重，Colle等人為0.01-10mg/kg體重)給入靜脈或動脈內(腸繫膜上動脈內)。觀察到，動脈的血管阻力在非常短時間的作用下(明顯不足5分鐘)下降；在門靜脈的壓力方面，Garcia等人和Colle等人的數據相互矛盾。人工動物實驗表明，昔多芬由於在大鼠身上血管內直接給入表現出一種非生理化短時間全身的，也就是非選擇性的血管舒張作用。
然而，PDE 5-抑制劑本身的特殊效果或者在與針對門靜脈高壓的其他活性物質的聯合下，特別是在與控制作用於心率、或者作用於向肝內動脈供血的物質，如β受體阻斷劑或者加壓素、加壓素-類似物如特利加壓素、生長激素釋放抑制因子或者生長激素釋放抑制因子類似物如奧克瑞泰得的聯合下，用於門靜脈高壓方面的初級或者二級預防和/或治療，特別是用於治療出血併發症，在所稱的文獻中既沒有考慮，所稱文獻的假說適應症也不能得出依據本發明發現的顯著降低門靜脈壓和明顯提高門靜脈血流的特殊結果。與Garcia等人和Colle等人的動物實驗相比，依據本發明在人身上取得了定質和定量的不同效果。
本發明提供PDE 5-抑制劑的用途，其用於初級或者二級預防和/或治療門靜脈高壓以及與門靜脈高壓相關的病狀或者危險。特別是用於下列病症門靜脈高壓的出血併發症，特別是在食管靜脈曲張、胃底靜脈曲張出血情況下和/或門靜脈高血壓胃病的情況下；此外還有肝腎症候群、肝肺症候群、肝性腦病、自發細菌性腹膜炎和腹水。
此外，將PDE 5-抑制劑或者含有PDE 5-抑制劑的藥物組合物用於預防和/或治療疾病或者病狀，其通過降低門靜脈壓和/或通過提高門靜脈流可以得到緩解或者由此得到預防。對此可以考慮其他病症或者病狀，其通過由降低門靜脈壓和/或通過提高門靜脈流達到改善肝的血液流通可以得到預防或者緩解或者甚至治癒。它們主要是這些病症或病狀，其特徵在於與肝相關的新陳代謝或者血液循環障礙，例如解毒障礙、藥物降解能力降低或者障礙、物質降解失常、環繞肝產生迂迴循環，抵抗力減弱、脾內淤血和下列病症，如白細胞減少、血小板減少、凝血因子合成障礙、腦功能障礙和諸如此類的病症。
但PDE 5-抑制劑對提高門靜脈血液流通的影響在健康肝的情況下也可以得到充分利用，血液流通由於內源性有毒物質或者由於服用藥物、麻醉品和/或飲酒或者由於外源性特別是毒性物質而受到威脅。如果一種物質在肝內代謝，特別是在所提到的外源性輸入物質和典型地也在其他內源性或者外源性物質類型的情況下，其代謝會有針對性地受到肝血液流通升高的影響，這種升高是在門靜脈本身無壓力上升的情況下由來自門靜脈血流增加而引起的。內源性或者外源性輸入物質在肝內的代謝分解因此會得到增強。
與這種方案相應，本發明額外提供一種用於影響物質代謝的聯合用藥或聯合製劑，其中，以共同的或者分開的給藥形式進行下列組合-PDE 5-抑制劑和-影響其代謝的物質並選自由藥物、麻醉品或者毒性物質如乙醇組成的組。在本發明的這一方面，對物質代謝的影響還包括提高門靜脈血流和由此有利地提高肝血液流通。在與外源性輸入物質聯合的情況下，可以在PDE 5-抑制劑或者含有PDE 5-抑制劑的藥物組成給藥的同時、之後或者特別是之前攝入該物質。
針對腹水特別適用PDE 5-抑制劑與任意利尿藥的聯合，例如呋塞米(例如袢利尿藥(Schleifendiuretikum))或者安體舒通(醛甾酮拮抗劑)，以加強預防或者治癒效果。
門靜脈壓、門靜脈直徑和門靜脈流的檢測可以利用公知的方法進行，例如非侵入性通過都卜勒超聲成像檢測(參見例如A.Albillos等人，J.Hepatol.27，496-504(1997))或者侵入性通過肝靜脈壓梯度(HVPG)(參見J.P.Tasu等人，Clin.Radiol.57，746-752(2002))或者肝靜脈閉合壓力(WHVP＝wedgedhepatic vein pressure)。
作為PDE 5-抑制劑適合本發明應用的是從上述文獻中公知的PDE 5-抑制劑和由於PDE 5-抑制劑對其他磷酸二酯酶特殊的選擇性特別是下列物質昔多芬(INN)，也就是1-{[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑-[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺醯}-4-甲基(3，4-亞甲基二氧苯基)-12，12a-二氫-6H-吡唑[1，21，2]-吡啶並[5，4-b]吲哚-1，4(2H，3H)-二酮，以及伐地那非(其結構參見上述的U.Gresser和C.H.Gleiter)。屬於此類的還有經改性的或者類似方式的這些物質，專業人員對此公知並同樣屬於PDE 5的抑制。
對於PDE 5-抑制劑特別是在上述適應症方面作為活性物質取得出人意料的成就來說重要的是，在本發明的範圍內觀察到，對人的門靜脈高壓相關的血管的作用可以具有出人意料的不同選擇性供給肝的動脈血管的血管阻力保持不變或者甚至增加(而且相應地動脈的肝血液流通保持不變或者減少)，而肝門的流動則顯著上升。因為特別是生理學上動脈和肝門的肝血液流通是互補的-也就是如果肝門血液流通上升的話，動脈的血液流通下降，且反之亦然-所以推斷出由於這種互補性在目標位置上的選擇性作用產生出人意料的效果。
因為這些作用有益地各自補充，所以依據本發明優選通過使用PDE 5-抑制劑與針對門靜脈高壓其他活性物質聯合的共同的或者分開的配製劑(聯合用藥)進行聯合。特別是聯合的活性物質可以選自由加壓素及其類似物如特利加壓素和生長激素釋放抑制因子及其類似物如奧曲肽組成的組，以有助於協同作用提高動脈的血管阻力並因此抑制向腸和肝的動脈供血(參見上述的肝血液流通的生理學補償)。可替代使用的還有抑制心率的活性物質，特別是β-受體阻斷劑。PDE 5-抑制劑與硝酸鹽/有機硝酸鹽和/或無內皮素-受體拮抗劑的聯合可以根據要求和適應症取消，以便不會出現負面效果或者危險，特別是在硝酸鹽/有機硝酸鹽的上述情況下。
PDE 5-抑制劑作為活性物質可與藥物上可接受的載體和/或補充劑和/或助劑共同包含在適合於患者給藥的處方中。活性物質或者組合物可以具有固體的、半固體的、凝膠狀或者水凝膠狀的、液態的或者類似的濃度，並例如以溶液、懸浮液、粉劑、片劑、丸劑、膠囊、緩釋配製劑和諸如此類的方式服用。組合物適當地含有治療有效量的PDE 5-抑制劑與適當量的載體或者賦形劑，以便為患者提供適宜的給藥形式。
這些配製劑例如可以單獨或者組合含有適當的藥物添加劑如澱粉、纖維素和纖維素衍化物、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、矽膠、碳酸鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂甘油、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇或者其他酒精和諸如此類；無菌液體如水、鹽水和含水葡萄糖和甘油溶液和/或油，包括石油，動物、植物或者合成來源的，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油和諸如此類。給藥形式可以是典型的給藥形式，例如口服、胃腸外，特別是注射、經皮系統、鼻腔或者吸入。對於急性出血特別是可以考慮PDE 5-抑制劑的靜脈內(i.v.)注射並優選與抑制心率，可選擇地抑制動脈肝供血的活性物質相聯合，如β-受體阻斷劑，可選擇地與加壓素或者生長激素釋放抑制因子或其衍生物相聯合。
為給藥將PDE 5-抑制劑和需要時上述組合活性物質以適當的方式包含在上述組合物、配製劑或者設置內，而且是以對人為預防或治療上述的病症或者病狀的有效量包含在內。例如，基於總量的適用量各自至少為0.0001重量％，正常量為0.01-20重量％，優選為0.01-10重量％。作為劑量適用的活性物質量至少為0.0001mg/kg，例如處於0.0001-1000mg/kg，優選0.01-100mg/kg和特別是0.1-20mg/kg所治療的患者體重範圍內，其中，單一劑量分為每日或者每周一至多次，在長效釋放或者緩釋配製劑中需要時也可以減量，如所描述的局部或全身性給藥。
實踐表明，PDE 5-抑制劑根據給藥形式和劑量效果有所不同。令人意外的是，如果PDE 5-抑制劑或含有PDE 5-抑制劑的藥物組合物口服給藥，而且特別是如果劑量低至適度，例如PDE 5-抑制劑的各自給藥劑量為每kg體重為0.01-10和特別是0.1-1.5mg PDE 5-抑制劑的話，觀察到PDE 5-抑制劑對門靜脈高壓具有特殊的選擇性效果。進行比較這種口服給藥後所達到的PDE 5-抑制劑的最大血清濃度明顯低於以PDE 5-抑制劑濃度0.01mg/kg體重採用注射或者輸注(i.v.，i.a或者i.m.)所達到的這種PDE 5-抑制劑的血清濃度。可以推斷出，在上述劑量口服給藥情況下，PDE 5-抑制劑的特殊效果是以通過肝「首過」效應的基礎上產生的。但如果考慮將注射作為給藥形式，那麼劑量濃度優選相應低地選擇，例如0.01mg/kg體重。
與此相應，通常每次給藥的劑量最好處於一個範圍內，其中，可靠保證對目標血管的選擇性效果(例如可以通過提高門靜脈血液流動和同時阻力不變或者增加來確定，定義為阻力指數Ri)，例如在口服給藥時小於1.5(進一步優選小於1.0)mg/kg體重，在注射或者吸入時小於0.01(進一步優選小於0.005)mg/kg體重，以及在輸注時每分鐘小於0.005(進一步優選小於0.001)mg/kg體重。
在依據本發明的聯合用藥或者聯合製劑的組合活性物質或者所要代謝分解的外源輸入物質方面，專業人員可以根據應用案例和給藥形式、組合物和給藥量的需要選擇，這對於各自的組合活性物質或者外源輸入物質來說是常規的。因此與PDE 5-的給藥形式無關，考慮用於聯合用藥或聯合製劑的藥物學上可接受的適宜的載體、補充劑、助劑等等。
對專業人員來說，可以毫無問題地從上面的說明書中得出藥物或聯合用藥的製造以及與預防和/或治療的醫學應用。
PDE 5-抑制劑對上述特殊適應症的特殊效果如下門靜脈高壓、出血併發症等在中試研究中部分發現，門靜脈和脾靜脈直徑明顯增大。門靜脈和脾靜脈中血液的最大流動速度僅略有下降。肝的動脈血液流通阻力沒有出現實際變化或者甚至增加。與此相反，通過肝的門靜脈流明顯增加(例如部分超過30％)。
通過降低門靜脈循環中的壓力和促進流動，因此可以預防在門靜脈系統和靜脈的血管系統之間形成側支和由此形成的食管靜脈曲張和/或胃底靜脈曲張，或通過PDE 5抑制劑的給藥降低門靜脈壓力可以防止出血或者再發出血。通過服用PDE 5-抑制劑後短時間或者直接的生理學迅速反應和所產生的「降低門靜脈壓」的效果，也可以治療急性出血併發症。
肝腎症候群這種病症伴有調節障礙的腎功能的損壞，雖然腎本身正常。傳統的治療，即大量給入白蛋白或者特利加壓素效果不能令人滿意。
依據本發明通過使用PDE 5-抑制劑提高血液通過肝的流動，從而可以預料到血液從門靜脈輸送到系統循環並由此改善肝腎症候群。
肝肺症候群這種病症與門靜脈高壓和動脈氧不飽和伴隨出現。症狀是呼吸困難和效率減弱。在這裡出現肺動脈分枝和肺靜脈之間短路連接。因此貧氧的血液部分不能在肺內重新得到氧。
通過依據本發明降低門靜脈壓力並因此對門靜脈壓力產生積極作用，在這裡也可以預料到肝肺症候群的改善。
肝性腦病這種病症是一種同樣與門靜脈高壓伴隨出現的具有非炎性腦損害或者疾病的病狀。通過降低門靜脈血液流通，來自胃腸道的血液在肝內解毒減少，特別是如果同時存在分支循環的話。在這裡也可以預料到明顯的積極作用，因為通過明顯改善肝血液流通可以減少血液從肝旁經過並因此血液更好解毒。
通過降低門靜脈壓和/或通過提高門靜脈血流症狀得到改善的其他病症或者病狀相應地一系列病症或病狀可以通過改善肝的血液流通得到預防或者緩解或者甚至治癒。因為形成這些病症的原因恰恰是與門靜脈高壓相關的血液流通障礙或者肝的新陳代謝障礙或形成環繞肝的迂迴循環。因此屬於這類的其他病症或病狀例如有解毒障礙、藥物降解的減弱或者障礙、物質降解失常、出現環繞肝的迂迴循環、抵抗力減弱、凝血因子合成障礙、腦功能障礙、脾內血液堵塞和像白細胞減少、血小板減少等續發病症。
因此通過降低門靜脈壓和/或通過提高門靜脈血流，這些或者類似病症的狀況可以預料得到改善。
其他組合方案如果由於提高門靜脈血流有利地隨之提高肝血液流通，那麼可以預料的是，即使在正常健康肝的情況下肝內代謝物質的代謝也會產生影響。屬於按照這種方式在代謝中產生影響的物質包括內源性毒性物質和特別是外輸入的物質，如藥物、麻醉劑或者毒性物質如乙醇。這些物質對器官的消極影響由此可以得到減輕或者消除。此外，按照這種方式在PDE 5-抑制劑與其他治療物質的聯合用藥，可以有針對性地影響這種聯合治療物質的藥物動力學。
其他這些聯合用藥或者聯合製劑因此有利地擴大了完全不同病症的治療方案，這些病症分別與所聯合的治療物質相關，而且不取決於門靜脈高壓的存在或者潛在危險。
腹水和自發細菌性腹膜炎通過降低門靜脈系統內的壓力，腹水的狀況可以預料得到改善。
下面通過舉例PED 5-抑制劑應用的具有代表性的例子對本發明進行詳細說明。
實施例實施例系列1在十名自願受檢者中，早晨早餐前通過常規的超聲波或都卜勒超聲波方法檢測肝血液流通的基礎值。此後每名受檢者口服100mg昔多芬。在服用這種活性物質後平均90分鐘進行重檢。
檢測參數和結果在下面的附表中列出。
結果表明，動脈血壓略有降低，而門靜脈和脾靜脈直徑則明顯增加。門靜脈或脾靜脈內血液的最大流動速度實際並未下降，動脈血管肝總動脈和腹腔動脈阻力的數值幾乎未變。而門靜脈內的血液流動增加了32.5％。從中在給入有效量典型的磷酸二酯酶5-抑制劑的情況下可以得出降低門靜脈內壓力的結論。
附表

MV平均值SD標準偏差Vmax最大流動速度n＝10(門靜脈血流的情況下n＝5)實施例系列2在另一項研究中，對16名健康受檢者和15名門靜脈高壓患者(原因兒童A階段肝硬變)進行下列治療受檢者和患者空腹(禁食10小時)首先檢測平躺的脈搏和血壓，然後通過雙向聲像圖譜檢測肝血動力學的參數。
雙向聲像圖譜門靜脈壓力通過使用Siemens Elegra具有3.5MHZ扇形掃描儀的裝置從所獲得的數值中得出(K.Haag等人，Am.J.Roentgenol 1999；172631-635)。每項檢測總計進行三次。使用所有三次檢測中得出的平均值。檢測在呼吸中位進行。在檢測流動和流動體積時發聲角度(Anschallwinkel)低於60°。原則上這樣選擇截面平面，使血管在其縱向分布上形成顯示。
對檢測點和檢測作如下預先規定門靜脈肝十二指腸韌帶分布中的圖像，在從靜脈匯合直至分配到左右門靜脈主幹的截面平面上。
門靜脈的管徑檢測量。
門靜脈內及其肝內主幹內流動檢測。
門靜脈、脾靜脈和腸靜脈內的流動體積的確定採用雙向聲像圖譜儀進行，通過儀器的選項和計算機藉助公式流動＝π*d2/4*Vmax/2*60測定，其中，d為cm，Vmax為cm/s。
脾靜脈上腹部中間橫截面的圖像，檢測管徑和流動。
腸繫膜上靜脈沿其靜脈匯合分布的圖像，檢測管徑和流動。
腹腔動脈、脾動脈、肝總動脈上腹部中間橫截面的圖像，檢測分岔下方幾公分，確定Pourcelot指數(Ri＝(Vmax[sys]-Vmax[diast])/Vmax[sys])。在肝總動脈中別是記錄流動方向，以排除動脈幹的相關的狹窄(在這裡會存在反向流動)。
服用藥物研究參與者各自口服10mg的伐地那非。一小時後測量平躺血壓和脈搏，取10ml血清用於顯微鏡檢查伐地那非，通過雙向聲像圖譜儀(如上述初始檢查時那樣)再次檢測肝血液動力學。
對伐地那非作用消退後檢測的肝血動力學的最終檢查在服藥後至少24小時的潛伏期後進行。
結果

圖1-3示出在口服給藥前(V)、給藥後(N)一小時和最終檢查(A)時血動力學檢測的結果。患者的門靜脈直徑略有增加(圖1)。它在正常受檢者身上不變。通過PDE 5-抑制劑受檢者的門靜脈血流令人驚異地增加，而患者的門靜脈血流增加得則更為明顯(圖2)，而動脈肝血液流通沒有增強(圖3)；甚至可以看到A肝和腹腔動脈的Ri值上升。而A腸繫膜上動脈的Ri值未受影響。
圖4示出連續檢測個別患者(門靜脈高壓原因肝硬變)在口服10mg的伐地那非後的例子。與實際其他所有患者類似，可以確定門靜脈內的流動速度(cm/sec)和首先是門靜脈血流(1/min)在約15分鐘後明顯上升。效果在20-30分鐘後最為明顯，但此外至少持續一小時。
實施例3依據實施例系列2所描述的研究，口服給入伐地那非在兩名患者身上產生效果，他們的病因是肝硬變，具有病理學的並列或迂迴循環。在此方面，在一次口服給入10mg的伐地那非前後，都卜勒聲譜成像檢測門靜脈系統迂迴循環中的流動一次檢查患者的胃冠狀靜脈(V.coronaria ventriculi)和食管靜脈曲張，另一次檢查患者重新打開的臍靜脈(V.umbilicalis)。結果證實，門靜脈內的總流動上升，而胃冠狀靜脈或臍靜脈內的流動下降了約30％。
這種結果表明非常有益的效果，通過在動脈流動不變的情況下門靜脈血流上升，門靜脈壓力可以下降並可以造成迂迴循環受到抑制。通過降低迂迴循環流動減少了靜脈曲張出血以及與存在迂迴循環伴隨的併發症、病症或病狀的危險。
實施例4在一名因慢性肝炎C造成肝硬變的患者身上，侵入式檢測可與門靜脈壓等同的肝靜脈關閉壓。為此通過頸內靜脈將氣囊導管在X光監控下導入小肝靜脈。在導管尖端處於小靜脈的空腔內情況下，可以檢測自由肝靜脈壓。如果現在將氣囊充氣(該小肝靜脈的直徑僅為幾毫米)，那麼在導管尖端上形成與門靜脈壓力相應的堵塞壓力。進行檢查的患者的門靜脈壓在口服給藥前為31mmHg。它在給入10mg的伐地那非後10分鐘就表現出下降的趨勢，並在服用該物質後25分鐘處於26mmHg。
通過直接檢測壓力因此可以證明，從間接檢測肝血動力學中得出的結論是正確的通過PDE 5抑制劑降低了門靜脈高壓患者的門靜脈壓力。
權利要求
1.將5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑或者含有PDE 5抑制劑的藥物組合物用於預防和/或治療門靜脈高壓的用途。
2.將5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑或者含有PDE 5抑制劑的藥物組合物用於預防和/或治療下列一種或者多種疾病或併發症的用途門靜脈高壓的出血併發症、肝腎症候群、肝肺症候群、肝性腦病、自發細菌性腹膜炎和腹水。
3.將PDE 5抑制劑或者含有PDE 5抑制劑的藥物組合物用於預防和/或治療疾病或病狀的用途，所述疾病或病狀可以通過降低門靜脈壓力和/或通過增加門靜脈血流得到控制或者由此得到預防。
4.按權利要求1-3任一項所述的用途，其針對食管靜脈曲張和/或胃底靜脈曲張出血。
5.將PDE 5抑制劑或者含有PDE 5抑制劑的藥物組合物用於影響物質的新陳代謝的用途，其中，所述影響包括提高門靜脈血流並由此增加通過肝臟的血液。
6.按權利要求5所述的用途，其中，所述影響包括加強代謝分解肝內外源輸入的物質。
7.按權利要求5或6所述的用途，其中，所述物質是一種外源輸入的物質，其在應用PDE 5抑制劑或者含有PDE 5抑制劑的藥物組合物的同時、之後或者特別是之前引入，和/或其中所述外源性物質選自由藥品、麻醉品或者毒性物質如乙醇組成的組。
8.按權利要求1-7任一項所述的用途，其中，PDE 5抑制劑選自由昔多芬、Tadalafil和伐地那非組成的組。
9.按權利要求8所述的用途，其中，選擇伐地那非作為PDE 5抑制劑。
10.按前述權利要求任一項所述的用途，其用於人類的預防和/或治療。
11.按前述權利要求任一項所述的用途，其中，PDE 5抑制劑或者含有PDE 5抑制劑的藥物組合物口服給藥。
12.按權利要求10所述的用途，其中，PDE 5抑制劑的單次劑量在口服給藥時為每kg體重0.01-10，特別是0.1-1.5mg的PDE 5抑制劑。
13.按權利要求1-12任一項所述的用途，其與一種物質聯合，該物質選自由β受體阻斷劑、加壓素及其類似物和生長激素釋放抑制因子及其類似物組成的組。
14.用於預防和/或治療門靜脈高壓和/或與門靜脈高壓相關的病狀或者危險的聯合用藥，其中，所述聯合用藥以共同的或者單獨的給藥形式包括下列組合-PDE 5抑制劑以及-針對門靜脈高壓的其他活性物質。
15.按權利要求14所述的聯合用藥，其中，針對門靜脈高壓的其他活性物質從針對門靜脈高壓的傳統活性物質組中選擇，特別是選自由β受體阻斷劑、加壓素及其類似物和生長激素釋放抑制因子及其類似物組成的組。
16.按權利要求14所述的聯合用藥，其中，PDE 5抑制劑從由昔多芬、Tadalafil和伐地那非組成的組中選擇。
全文摘要
本發明提供一種藥療法，其用於預防和/或治療與門靜脈高壓相關的疾病或併發症，特別是出血併發症。
文檔編號A61K31/519GK1871010SQ200480022512
公開日2006年11月29日 申請日期2004年6月3日 優先權日2003年6月6日
發明者W·克萊塞爾 申請人:弗賴堡大學綜合診所