苯並喹唑啉衍生物的製作方法

2023-05-21 17:43:41

專利名稱：：苯並喹唑啉衍生物的製作方法苯並奮唑啉衍生物本發明涉及雙環化合物，特別涉及2-苯並喹唑啉衍生物及其藥學應用。相應地，本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽其中-R表示具有兩個稠合環的基團-A-B，其中A是任選被取代的雜芳基或芳基，並且B是飽和或不飽和的4、5、6或7元環，其任選含有一個或多個選自O、N和S的雜原子；R上的任選取代基是一個或多個獨立選自以下的基團氧代、氰基、滷素或進一步任選地被取代的C廣C6烷基、CrC6鏈烯基、C廣C6烷lL^和進一步任選的取代基選自M、卣素、d-Q烷基、C廣C6鏈烯基、d-C6烷氧基和氨基。獨立地、共同地或在任何組合或亞組合中優選下列含義(i)A是苯基(ii)A是苯基並且B稠合於苯基的3位和4位；(iii)B是5元環；(iv)B是6元環；5(v)B是飽和的(高度優選)；(vi)B是不飽和的；(vii)B含有一個雜原子；(viii)B含有兩個雜原子；(ix)B含有氧；(x)B含有兩個氧，每個氧均直^^合於雜芳環或芳環；或(xi)B是飽和的並不含有雜原子；或(xii)B是飽和的並含有一個雜原子。為避免疑問，上iiA以下所列術語應理解為在本說明書和權利要求中具有以下含義當涉及有機基團或化合物時術語"低級"意指可以是支鏈或非支鏈的具有最多7個(包括7個)碳原子的化合物或基團。低級烷基可以是支鏈的、非支鏈的或環狀的，並含有1至7個碳原子，優選1至4個碳原子。低級烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。低級烷氧基可以是支鏈的或非支鏈的並含有1至7個碳原子、優選1至6個碳原子。低級烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。低級烷氧基包括環烷氧基和環烷基-低級烷氧基。低級烯、鏈烯基或鏈烯基lL&是支鏈的或非支鏈的並含有2至7個碳原子、優選1至4個碳原子並含有至少一個碳碳雙鍵。低級烯、低級鏈烯基或低級鏈烯基lL^表示例如乙烯基、丙-l-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯M其氧基等同物。低級炔或炔基是支鏈的或非支鏈的並含有2至7個碳原子、優選1至4個碳原子並含有至少一個碳碳三鍵。低級炔或低級炔基或低級炔基IL^表示例如乙炔基或丙炔基。在本申請中，包含氧的取代基例如烷氧基、鏈烯基氧基、炔基氧基、羰基等包括其含硫類似物，如烷硫基、烷基-硫基烷基(alkyl-thioalkyl)、鏈6烯J^基、鏈烯基-硫基烷基(alkenyl-thioalkyl)、炔基疏基、硫代羰基、碸、亞碸等。卣素表示氯、氟、溴或碘。芳基表示碳環芳基或聯芳基。碳環芳基是含有6至18個環原子的芳族環狀烴。其可以是單環、雙環或三環，例如萘基、苯基，或,皮一個、兩個或三個取代基單、二或三取代的苯基。雜環芳基或雜芳基是含有5至18個環原子的芳族單環或雙環烴，其中一個或多個環原子是選自O、N或S的雜原子。優選有一個或兩個雜原子。雜環芳^示例如吡咬基、丐1哚基、會喔啉基、會啉基、異會啉基、苯並漆吩基、苯並吹喃基、苯並吡喃基、苯並塞喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、嘌唑基、異哺哇基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、瘞吩基、喁二唑基、苯並咪喳基。雜環芳基還包括這些被取代的基團。飽和或不飽和的4、5、6或7元環是環烷基或雜環烷基(經由式I中環A的兩個相鄰原子^^合，這兩個原子是環A和B共有的)。環烷M示含有3至7個環原子的環狀烴，優選3至6個環原子。環烷基表示例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基可任選被取代。雜環烷基表示飽和或不飽和的單、二或三環烴，其^^有一個或多個、優選一個至三個選自O、N或S的雜原子。優選地，其^^有3至7個環原子。術語雜環烷基還意指包括橋雜環烷基，如3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1辛-8->S^0在環B中"飽和，，意思是至少未參與A和B間稠^^鍵(即環A和環B共有的環原子間的鍵，其可以是不飽和鍵或飽和鍵)的原子由單鍵彼此鍵合。優選地，-A-B(即R)是如上述或下述的二稠環基團，不包括未取代的苯並噻唑基和未取代的苯並[b瘞吩-2-基，但可包括取代的苯並噻唑基或取代的苯並[b噻吩-2-基、尤其d-C7烷氧基-苯並噻唑基，如6-甲氧基-苯並瘼峻-2-基。更優選地，-A-B選自二氫苯並二P惡烯基、苯並間二氧雜環戊烯基和二氫苯並呋喃基，或選自苯並二嗜烯基、茚滿基、未取代的或d-C7烷基取代的2H-苯並[l，4r惡溱基、未取代的或最多被C廣C7烷基取代4次的5，6，7，8-四氬萘基和C廣C/烷氧基取代的苯並噻喳基，更優選自2，3-二氫-苯並[1，4二嚅烯-6-基、苯並[l，3間二氧雜環戊烯-5-基、2，3-二氫-苯並呋喃-5-基和2,3-二氫-苯並呋喃-6-基，或選自苯並[l，4二w惡烯-6-基、苯並呋喃-5-基、茚滿-5-基、4-曱基-3，4-二氫-2H-苯並[l，4r惡溱-7-基、4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1,4哺溱-6-基、5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基和6-甲氧基-苯並噻唑-2-基。優選地，"稠合的"意思是環系共享兩個環原子和(飽和的或不飽和的)可藥用鹽包括與常規酸的酸加成鹽，例如無機酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸，或有機酸，例如脂肪族或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、雙羥萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對氨基苯磺酸或環己氨磺酸；還包括胺基酸，如精氨酸和賴氨酸。對具有酸性基團(例如游離羧基)的本發明化合物而言，可藥用鹽還表示金屬鹽或銨鹽，如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及與氨或適當的有機胺形成的銨鹽。包含游離羥基的本發明物質還可以以可藥用的、生理學可裂解的酯的形式存在，並且其包括在本發明的範圍內。這些可藥用酯類優選是前藥酯衍生物，其在生理條件下經溶劑解或裂解可轉化為本發明相應的包含游離羥基的物質。合適的可藥用前藥酯類是衍生自羧酸、碳酸單酯或氨基甲酸的酯，有利地，酯衍生自任選被取代的低級鏈烷酸或芳基羧酸。優選的式(I)化合物是(2，3-二氫-苯並[1,4二喁烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜曱酮；苯並[l，3]間二氧雜環戊烯-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮；(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-曱酮。本發明還涉及選自以下的式I化合物，其名稱為苯並[l，4二^烯-6-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲酮；茚滿-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-曱酮；(2，3-二氫-苯並呋喃-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮；哺、溱-7-基)-甲酮；苯並呋喃-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#~2-基-甲酮；-(6-甲氧基-苯並噻唑-2-基)-甲酮；或其各自的可藥用鹽。根據本發明的第二方面，提供了包含式(I)化合物和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。根據本發明的第三方面，提供了用於促進甲狀旁腺激素釋放的式(I)化合物。現在已充分確定了採用甲狀旁腺激素(PTH)及其類似物和片段對患者的受控治療能夠在骨形成中產生顯著的合成作用。因此促進PTH釋放的化合物，如本發明化合物，可以用於預防或治療骨病症，所述骨病症與鈣耗竭或重吸收增加相關或在所述骨病症中刺激骨形成和骨內鈣固定是有利的。因此在第四方面，本發明包括預防或治療骨病症的方法，所述骨病症與釣耗竭或重吸收增加相關或所述骨疾病中刺激骨形成和骨內鉤固定是有利的，在所述方法中對需要這種治療的患者施用有效量的如以上定義的式(I)化合物或其可藥用和可裂解的酯或其酸加成鹽。在第五方面，本發明提供了用於製備游離或鹽形式的式(I)化合物的方法，包括氧化式IIa化合物的步驟可以^^用任何標準的氧化方法，例如在適宜反應條件下的瓊斯試劑。如圖所示，通過將式II化合物與適宜的有機金屬試劑例如格氏試劑在無水條件下反應常規地製備式IIa化合物式II化合物可以通過任何合適的路線製備，例如如下路線:10imageseeoriginaldocumentpage11式IV的苯胺可以通過任何常^W線製備，例如描述於WO2002102782的如下路線:imageseeoriginaldocumentpage11其它起始原料商購可得、能夠用本領域已知的方法合成和/或能通過實施例描述的方法或類似方法製備。游離形式的式(I)化合物可以用常規方式轉化為鹽形式，反之亦然。本發明化合物能夠用常規方式從反應混合物中回收並純化。異構體如對映異構體可以用常規方式獲得，例如通過分步結晶或從相應的不對稱取代的原料例如旋光活性起始原料進行不對稱合成來獲得。在第六方面，本發明包括式(I)化合物在製備用於預防或治療骨病症的藥物中的應用，所述骨病症與釣耗竭或重吸收增加相關或其中刺激骨形成和骨內鈣固定是有利的。在第七方面，本發明提供了用於同時、分別或依次治療的包含治療有效量的如上所述化合物和第二種藥物物質的組合，所述第二藥物物質選自鈣、降鈣素或其類似物或衍生物、甾類激素、部分雌激素激動劑或雌激素-孕激素組合、SERM(選擇性雌激素受體調節劑)、維生素D或其類似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物。本發明的物質可以通過如下描述的方法製備，其為非限制性的實施例分析型HPLC條件如下儀器與設置Agilent110系統，具有G1311A四元泵(0.8ml死體積)，G1313A自動進樣器(lpl注射體積)，G1316A柱溫箱(35。C)，G1315A二極體陣列檢測器(通過210nm-250nm波長的UV吸收檢測)，具有APC電離的G1946A質it^義。色i普柱WatersSymmetryC8，50x2.1mm,3.5平均粒徑。流速1.0ml/分鐘。線性梯度2.0分鐘內由含5%B的A至含95%B的A。A:含5。/o乙腈和0.1V。TFA的水；B:含0.1。/。TFA的乙腈。實施例1:(2，3-二氫-苯並[1，4二哺烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-會唑#~2-基卜曱酮12將126(0.33mmol)2.6M瓊斯試劑逐滴加入到130mg(0.28mmol)(2，3-二氫-苯並[1，4]二哺烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲醇的5ml丙酮溶液中。使混合物避光並在室溫下攪拌15分鐘後完成反應。經真空(i.V.)濃縮後，殘餘物在乙酸乙酯和7jC/碳酸氫鈉溶液間進行分配。有才M目經無水硫酸鎂乾燥並蒸發溶劑，得到黃色油狀物，經色譜(己烷/乙酸乙酯)純化。產物以淺黃色固體形式獲得。'H-NMR(400MHz，CDC13):8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.73(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.42(d，2H)，6.93(d，1H)，4.79(d，2H)，4.31-4.35(m，2H)，4.26-4.30(m，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)。MS:465(M+1)+原料的製備A)4_(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑參2-甲酸乙酯將7ml水和1.4g(6.8mmol)乙醛酸乙酯(50。/。甲苯中)加入2g(6.8mmol)(2-tJ^5-炔丙基氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和1.6g乙酸銨的混合物中。在空氣存在下劇烈攪拌3天，用水和CH;rCl2萃取反應混合物。有機層經MgS04乾燥並蒸發。經快速色鐠(己烷/乙酸乙酉旨)純化，得到4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#>2-甲酸乙酯。^-NMR(300MHz,CDC13):8.30(d，1H)，7.83(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.43(d，2H),4.79(d,2H)，4.60(q，2H)，3.04(七重峰，1H),2.61(t，1H),1.50(t，3H)，1.34(d，6H)MS:375(M+1)+B)[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-]甲醇用7jC/冰浴冷卻1.0g(2.67mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯的20mlTHF溶液並用1.6ml1M氬化鋁鋰溶液對其進行處理。在加成完成後，將反應混合物傾入飽和氯化銨/乙酸乙酯溶液中以終止反應。萃取並真空濃縮得到黃色油狀的產物。該粗品直接應用於下列氧化步驟中。C)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-會唑#^2-甲醛在室溫下，用l，l當量的Dess-Martin試劑氧化3.9g(11.7mmol)步驟A所製備的醇的40ml二氯曱烷溶液。攪拌3小時後將混合物過濾。在乙酸乙酯、水和硫代硫酸鈉溶液間分配，在濃縮有機相後得到粗製的醛。通過從乙酸乙酯/己烷混合液中重結晶來純化，得到黃褐色固體。^畫NMR(400MHz,CDC13):10.29(s，1H)，8.25(d,1H)，7.82(d，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.45(d，2H)，4.80(d,2H)，3.04(七重峰，1H),2.62(t，1H)，1.33(d，6H)D)(2，3-二氫-苯並[1，4]二喝烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲醇用43mg(2.0mmol)6-溴-l，4-苯並二喝烷的2mlTHF溶液處理48mg(2.0mmo1)4^的2mlTHF混懸液。將反應混合物在60。C再攪拌20分鐘，冷卻至室溫，然後將其加入至495mg(1.5mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#"2_甲醛的冷溶液(5。C)(在6mlTHF中)中。加成完成後在室溫下繼續攪拌一小時。將該混合物傾入20ml飽和氯化銨溶液中並用乙酸乙酯萃取。粗品經矽膠色鐠(二氯甲烷/甲醇)純化，得到淺黃色固體狀的醇。iH畫NMR(400MHz,CDC13):8.02(d,1H)，7.73(d，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.41(d，2H)，7.06-7.11(m,2H)，6.81(d，1H)，5.94(d，1H),5.15(d,1H)，4.73(d，2H),4.21(s，4H)，3.03(七重峰,1H)，2.58(t，1H)，1.33(d，6H)。MS:467(M+l)+下列實施例的化合物用適宜的原料經類似方式製備實施例2:苯並[l，3]間二氧雜環戊烯-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮唑啉-2-基-甲酮'H畫NMR(400MHz，CDCI3):8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.76(dd，1H)，7.65-7.69(m，3H)，7.42(d，2H)，6.87(d，1H)，6.06(s,2H),4.79(d，2H),3.02(七重峰，1H)，2.62(t，lH),1.32(d，6H)。MS:451(M+l)+實施例3:(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#-2-基1-甲酮15'H畫NMR(400MHz,CDC13):8.17(d，1H)，8.05(s，1H)，7.99(d，1H)，7.83(d，2H),7.63-7.69(m，2H)，7.42(d，2H)，6.81(d,1H)，4.79(d，2H)，4.67(t，2H)，3.26(t，2H)，3.02(七重峰，1H),2.62(brt,1H)，1.32(d,6H)。MS:449(M+l)+實施例4:苯並[l，4]二P惡烯-6-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮'H-NMR(400MHz,CDC13):8.15-8.19(m，1H)，7.82(td，2H)，7.64-7.73(m，3H)，7.49(d,1H)，7.43(d，2H)，6.68(d，1H)，5.90(m，2H)，4.79(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.33(d,6H)。MS:463(M+1)+格氏反應中使用的6-溴-苯並[l，4]二P惡烯依照文獻的方法(C.Kashima，A.Tomolake，J.Org.Chem.1987,52，5616)製備。實施例5:茚滿-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮'H-NMR(400MHz,CDC13):8.18(d,1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，1H)，7.83(d，2H)，7.64-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，7.31(d，1H),4.79(d，2H)，2.92-3.07(m，5H)，2.62(t，1H)，2.12(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。MS:447(M+l)+實施例6:(2，3-二氫-苯並呋喃-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮唑啉-2-基-甲酮'H誦NMR(400MHz,CDC13):8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.68(td，2H)，7.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.42(d，2H)，7.29(d，1H)，4.79(d,2H)，4.63(t，2H)，3.28(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)。MS:449(M+l)+實施例7:[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-(4-甲基-3，4-二氬-211-苯並[1，4惡溱-7-基)-甲酮17'H-NMR(400MHz,CDC13):8,16(d，1H)，7.83(d，2H)，7.73(dd，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.58(d，1H)，7.41(d，2H),6.63(d，1H)，4.78(d，2H)，4.24(brt，2H)，3.42(brt，2H)，3.01(m，4H)，2.61(t，lH)，1.32(d，6H)。MS:478(M+l)+實施例8:苯並呋喃-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮裡H畫醒R(400MHz,CDC13):8.44(s，1H)，8.18(t，2H),7.85(d，2H)，7.65-7.72(m,3H)，7.58(d，1H)，7.42(d，2H)，6.84(brs，1H)，4.80(d，2H)，4.24(brt，2H)，3.02(m，1H)，2.62(t，lH),1.32(d，6H)。MS:447(M+l)+實施例9:[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-(5，5，8，8-四甲基國5，6，7，8-四氫-萘畫2-基)畫甲酮18'H畫NMR(400MHz,CDC13):8.16-8.21(m，2H)，7.81-7.87(m，3H)，7.64-7.70(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，4.80(d,2H)，3.02(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.71(s，4H),1.32(d,6H)，1.30(s.6H)，1.29(s,6H)，MS:517(M+l)+實施例10:[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[l，4F惡t6-基)-曱酮'H-NMR(400MHz,CDC13):8.17(d,1H)，7.83(d，2H)，7.61-7.69(m，2H)，7.58-7.61(m，1H)，7.41(d，2H)，7.35-7.41(m，1H)，6.77(d，1H)，4.79(d，2H),4.37(t，2H)，3.28(t，2H)，3,02(七重峰，1H)，2.94(s，3H)，2.61(brt，1H)，1.32(d，6H)。MS:478(M+l)+實施例11:[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基l-(6-甲氧基-苯並噻唑-2-基)-甲酮OMe在氬氣氛下，將400mg(1.64mmol)2-溴-6-甲IU^苯並噻唑的2ml10。/o二嚅烷/THF溶液冷卻至-75。C，並用1.6ml(1.76mmol)s-BuLiLiCl複合物(1.1M在THF中；Chemetall，Frankfurt)溶液處理。在低溫下攪拌所得混合物幾分鐘後，在-75。C逐滴加入350mg(1.06mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基|^-奮唑啉-2-曱醛(參見實施例1C)的5mlTHF溶液。在相同溫度下繼續攪拌5小時。在水和乙酸乙酯間進行分配，隨後經色譜純化(己烷/乙酸乙酯)直接得到酮產物。，H-NMR(400MHz,CDC13):8.30(d,1H)，8.17(d，1H)，7.90(d,2H)，7.68-7.74(m,2H),7.47(d，2H)，7.42(d，1H)，7.18(dd，1H)，4.81(d，2H)，3，93(s，3H)，3.05(七重峰，lH)，2.63(t，lH),1.35(d,6H)。MS:494(M+l)+原料2-溴-6-曱氧基-苯並噻唑通過使用商購可得的2-氨基-6-甲|^-苯並噻唑依照文獻方法(N.Suzuki等人，ChemistryExpress1992，7，717)經PEG-輔助的Sandmeyer反應來製備。實施例12:3-4-(4畫異丙基-苯基)畫6畫炔丙基氧基-奮唑水2-羰基國藥-9-酮A.2-溴-芴-9-酮的合成o用1.5ml(1.2mmol)四丁基氬氧化銨(0.8M甲醇溶液)處理15.0g(61.220mmol)2-溴-芴的65ml嘧啶溶液。向混合液通氣泡60小時。將形成的黃色固體溶於乙酸乙酯並用水萃取。從乙醇中重結晶得到純的標題產物。iH畫NMR(400MHz，CDC13):7.76(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.39(brd，1H)，7.30-7.35(m，1H)。B.2-溴畫9畫三甲J^氧基-9H-芴-9-甲腈將步驟A所得酮(2.59g;10.0mmol)溶解於15ml乙腈中並用催化量(185mg;2.0mmol)的氟化銫處理。在氬氣氛下逐滴加入2.0ml三甲&^烷基氰(15.0mmol)的5ml乙腈溶液。形成了黃色溶液並慢慢變成褐色。薄層色i普顯示加成完成後，將該混合物在水和乙酸乙酯間進行分配，用鹽水洗滌並真空濃縮。所得褐色固體未經進一步純化地使用。'H-醒R(400MHz，CDC13):7.85(s，1H)，7.72(d，1H)，7.61(t，2H)，7.45-7.53(m,2H)，7.41(t，1H)，-0.14(s，9H)。C.3-{羥基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲基}-9-三甲基矽氧基-9H-芴-9-甲腈將步驟B製備的溴化物(358mg;1.00mmol)溶解於3mlTHF中，冷卻至-15。C並用0.91ml(1.00mmol)異丙基氯化鎂溶液(Chemetall;1.1MTHF溶液)處理。繼續攪拌過夜同時升溫至室溫。重新冷卻至-80。C，立即加入317mg(1.00mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-壹唑啉-2-甲醛(步驟1C)的3mlTHF溶液。加成完成後幾分鐘內形成所需的仲醇。將混合物傾入飽和氯化銨溶液並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌並真空濃縮。經快速色i普(乙酸乙酯/己烷)純化得到粘性的黃色固體狀產物。D.3-{羥基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-曱基+芴-9-酮將上述步驟C的產物(115mg;0.189mmol)溶解於5mlTHF中並用吸附於珪膠上(1.5mmo!/g)的250mg(0.38mmol)四丁基氟化銨處理。攪拌2小時後反應完成。過濾混合物，濾液溶於水/乙酸乙酯混合液。分離有機層，用鹽水洗滌並真空濃縮。經快速色譜(己烷/乙酸乙酯)得到黃色固體狀的產物。'H畫匪R(400MHz,CDC13):8.04(d，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dd，2H)，7.62(s，1H)，7.59(d,2H)，7.48(d，2H)，7.45(d,1H),7.41(d，2H)，7.22-7.28(m，1H被CHCl3信號交蓋)，6.04(d，1H),5.39(d，1H)，4.74(brs，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56-2.59(m，1H)，1.33(d，6H)。MS:511(M+l)+E.3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮唑啉-2-羰基-藥-9-酮如實施例l所描述，用瓊斯試劑氧化在步驟D中製備的醇，得到實施例12的標題化合物。imageseeoriginaldocumentpage23'H畫NMR(400MHz,CDC13):8.44(dd，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，1H),7.85(d，2H)，7.61-7.75(m，4H)，7.65(d，1H)，7.56(t，1H)，7.43(d，2H)，7.39(t,1H)，4.81(d，2H)，3.03(七重峰，1H),2.63(t，lH)，1.32(d,6H)。MS:509(M+l)+實施例12:由細胞外鈣刺激的細胞內鉀瞬變的抑制在如下詳細描述的試驗系統中，得到下列範圍的ICso值:tableseeoriginaldocumentpage23以游離或可藥用酸加成鹽形式的如上定義的本發明的物質、例如具有式(I)的那些、特別是所列舉的那些顯示了藥理學活性，並可用作藥物(例如用於治療中)來治療下文所述的疾病和病症。細胞內游離鉀的檢測確定PcaR上的拮抗作用的方法在於測定由細胞外鈣刺激的細胞內鉤瞬變的抑制。將人PcaR穩定轉染的CCL39成纖維細胞以40，000細胞/孔接種於96-孔Viewplate內並孵育24小時。然後除去培養基並用含有2Fluo-3AM(MolecularProbes,萊頓，荷蘭)的新鮮培養基替代。在常規實驗中，細胞在37。C、5。/。C02下孵育1小時。然後，用mHBS清洗板兩次並用含有受試化合物的100plmHBS重新填充各孔。在室溫下繼續孵育15分鐘。為記錄細胞內游離釣的改變，將板轉移至螢光成像讀板儀(MolecularDevices,Sunnyvale,CA，USA)。記錄由5次測量每次0.4秒(488nm雷射^0所得基線。然後用鈣(最終2.5mM)刺激細胞，並經3分鐘的時期記錄螢光變化。當在如上試驗中測定時，本發明物質的ICso範圍通常為約1000nM低至約lnM或更少、優選在0.2至1011]\1的範圍。現在已充分確定的是用曱狀旁腺激素(PTH)及其類似物和片段對患者進行受控治療能夠在骨形成中產生顯著的合成作用。因此促進PTH釋放的化合物如本發明物質可以用於預防或治療骨病症，所述骨病症與釣耗竭或重吸收增加相關，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨內鈣固定是有利的。因此在另一方面本發明包括用於預防或治療骨病症的方法，所述骨病症與鈣耗竭或重吸收增加相關，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨內鈣固定是有利的，在所述方法中對需要這種治療的患者施用有效量的本發明物質。在另一方面本發明包括用於預防或治療骨病症的藥物組合物，所述骨病症與鈞耗竭或重吸收增加相關，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨內鉤固定是有利的，所述藥物組合物包含本發明物質與可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。因此，本發明物質用於預防或治療所有骨病症，所述所有骨病症與鉀耗竭或重吸收增加相關，或在所述所有骨病症中刺激骨形成和骨內鉀固定是有利的，例如各種起源的骨質疏鬆症(例如青少年的、絕經的、絕經後的、創傷後的、由老年或由皮質類固醇治療或不活動引起的)、骨折、骨病，包括與骨骼去礦質化、骨軟化、牙周骨質丟失、或因關節炎或骨關節炎引起的骨丟失相關的急性和'隄性狀態，或用於治療甲狀旁腺功能減退。24其它可以預防和治療的疾病和紊亂包括例如癲癇發作、中風、頭部創傷、脊髓損傷、缺氧導致的神經細胞損傷如在心臟停搏或新生兒窘迫(neonataldistress)中、癩癇、神經變性疾病如阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病、痴呆、肌緊張、抑鬱、焦慮、驚恐障礙、強迫症、創傷後精神緊張性障礙、精神分裂症、抗精神病藥惡性症候群、充血性心力衰竭；高血壓；運動性腸紊亂如腹瀉以及痙攣性結腸和皮膚病學紊亂，例如在組織癒合中，例如燒傷、潰瘍和創傷。本發明物質尤其用於預防和治療各種起源的骨質疏爭>症。對上述所有應用而言，指示的日劑量為約0.03至約300mg、優選0.03至30、更優選0.1至10mg的本發明化合物。本發明物質可以一天兩次或最多一周兩次施用。本發明物質可以以游離形式或以可藥用鹽形式施用。所述鹽可以經常規方式製備，並顯示與游離化合物同級的活性。本發明還提供了包含游離形式或可藥用鹽形式的本發明物質與可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。所述組合物可以經常規方式配製。本發明物質可以通過任何常規途徑施用，例如經胃腸外，例如以可注射的溶液、微乳或混懸液形式，經腸內，例如口服，例如以片劑或膠嚢形式，或以透皮、經鼻或栓劑形式施用。依照本發明另一個實施方案，本發明物質可以作為附加物或輔助劑用於其他療法，例如使用骨再吸收抑制劑的療法，例如在骨質疏鬆症治療中，尤其是採用以下物質的療法鈣，降鉤素或其類似物或衍生物例如鮭魚、鰻魚或人降釣素，甾體激素例如雌激素、部分雌激素拮抗劑或雌激素-孕激素組合，SERM(選擇性雌激素受體調節劑)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、FC1271、替勃龍(Livia1⑧)，RANKL抗體例如地舒單抗、組織蛋白酶K抑制劑，維生素D或其類似物，或PTH、PTH片段或PTH衍生物如PTH(1畫84)、PTH(l-34)、PTH(l-36)、PTH(l-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893。當本發明物質聯合施用時，例如作為骨再吸收抑制療法的輔助劑時，共同施用抑制劑的劑量當然根據所用抑制劑藥物的類型(例如其是甾體還25是降鉤素)、待治療的情況、是治療性還是預防性治療、方案等而變化。按照上文所述，本發明進一步提供了a)用作藥物的本發明物質或其可藥用鹽；b)在需要所述治療的個體中預防或治療上述紊亂和疾病的方法，該方法包括對所述個體施用有效量的本發明物質或其可藥用鹽；c)用於製備藥物組合物、例如用於上述b)的方法中的本發明物質或其可藥用鹽。依照本發明另一個實施方案，本發明物質可以作為附加物或輔助劑用於其他療法，例如使用骨再吸收抑制劑的療法，例如在骨質疏鬆症治療中，尤其是採用以下物質的療法鈣，降鉤素或其類似物或^f生物例如鮭魚、鰻魚或人降鉀素，笛體激素例如雌激素、部分雌激素拮抗劑或雌激素-孕激素組合，SERM(選擇性雌激素受體調節劑)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龍(Livia條)，維生素D或其類似物，或PTH、PTH片段或PTH衍生物如PTH(l-84)、PTH(l-34)、PTH(1畫36)、PTH(l-38)、PTH(1畫31)冊2或PTS893。當本發明物質聯合施用時，例如作為骨再吸收抑制療法的輔助劑時，共同施用抑制劑的劑量當然根據所用抑制劑藥物的類型(例如其是甾體還是降鉤素)、待治療的情況、是治療性還是預防性治療、方案等而變化。權利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中-R表示具有兩個稠合環的基團-A-B，其中A是任選被取代的雜芳基或芳基，並且B是飽和或不飽和的4、5、6或7元環，其任選含有一個或多個選自O、N和S的雜原子；R上的任選取代基是一個或多個獨立選自以下的基團氧代、氰基、滷素或進一步任選地被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、氨基；進一步任選的取代基選自氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、氨基。2.根據權利要求l的化合物，其中A是苯基。3.根據權利要求1或2的化合物，其中B是5元環。4.根據前述權利要求中任意一項的化合物，其中A是苯基並且B稠合於苯基的3位和4位。5.根據前述權利要求中任意一項的化合物，其中B含有兩個氧，每個氧均直^^合於雜芳環或芳環。6.根據權利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，其中R選自二氫苯並二嗜、烯基、苯並間二氧雜環戊烯基和二氫苯並呋喃基。7.根據權利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，其中R選自苯並二喵烯基、茚滿基、未取代的或C,-CV烷基-取代的2H-苯並[l，4r惡溱基、未取代的或最多被C廣C7烷基取代4次的5，6，7，8-四氫萘基和C廣C7烷IU&取代的苯並噻唑基。8.根據前述權利要求中任意一項的化合物，選自(2，3-二氫-苯並[1，4]二^惡烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮；苯並[l，3間二氧雜環戊烯-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#^2-基]-甲酮；(2，3-二氫-苯並呋喃-5-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮。9.根據權利要求1的式I化合物，選自苯並l，4I二嚅烯-6-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲酮；茚滿-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；(2，3-二氫-苯並呋喃-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-曱酮；[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基1-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]喝溱-7-基)-甲酮；苯並呋喃-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑本2-基-甲酮；[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(5，5，8，8-四曱基-5，6，7，8畫四氫-萘-2-基)-甲酮；[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基H4-曱基-3，4-二氫-2H-苯並[l，4嚅漆-6-基)-甲酮；和[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-(6-甲氧基-苯並噻唑-2-基)-甲酮；或其各自的可藥用鹽。.包含式(i)化合物和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。10.用於促進甲狀旁腺激素釋放的如權利要求i所示的式(i)化合物或其可藥用鹽。11.用於預防或治療骨病症的方法，所述骨病症與鈣耗竭或重吸收增加相關，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨內鈣固定是有利的，在所述方法中對需要這種治療的患者施用有效量的根據權利要求1的式(I)化合物或其可藥用的和可裂解的酯、或其酸加成鹽。12.用於製備游離或鹽形式的根據權利要求1的式(I)化合物的方法，包括使用合適的氧化劑氧化式IIa化合物的步驟formulaseeoriginaldocumentpage413.式(I)化合物在製備用於預防或治療骨病症的藥物中的應用，所述骨病症與鉀耗竭或重吸收增加相關，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨內鈣固定是有利的。14.用於同時、分別或依次治療的包含治療有效量的根據權利要求1至8中任意一項的化合物和第二種藥物物質的組合，所述第二種藥物物質選自鈣、降鉤素或其類似物或衍生物、笛類激素、部分雌激素激動劑或雌激素-孕激素組合、SERM(選擇性雌激素受體調節劑)、RANKL抗體、組織蛋白酶K抑制劑、維生素D或其類似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物。全文摘要式(I)化合物或其可藥用鹽其中-R表示具有兩個稠合環的基團-A-B，其中A是任選被取代的雜芳基或芳基，並且B是飽和或不飽和的4、5、6或7元環，其任選含有一個或多個選自O、N和S的雜原子；R上的任選取代基是一個或多個獨立選自以下的基團氧代、氰基、滷素或進一步任選地被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、氨基；進一步任選的取代基選自氰基、滷素、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、氨基；用於促進甲狀旁腺激素釋放；用於預防或治療骨病症，所述骨病症與鈣耗竭或重吸收增加相關或在所述骨病症中刺激骨形成和骨內鈣固定是有利的。文檔編號C07D405/06GK101578280SQ200880001850公開日2009年11月11日申請日期2008年1月21日優先權日2007年1月22日發明者L·維德勒申請人:諾瓦提斯公司