可增強表皮細胞中層粘蛋白5的產生的物質及其用途的製作方法

2023-05-21 20:16:36

專利名稱：可增強表皮細胞中層粘蛋白5的產生的物質及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及化妝品或皮膚科學技術領域，尤其涉及含有可提高表皮細胞中層粘蛋白5的產生能力、並能清潔人的皮膚基底膜、防止皮膚老化的物質的皮膚外用組合物。本發明還涉及使用上述組合物來防止或改善皮膚老化的方法。
背景技術：
作為可增強表皮細胞中層粘蛋白5的產生能力的藥劑，一直以來為人們所知的都是源自大豆的調製物、或溶血卵磷脂、溶血磷脂酸等(特開平11-343226號、特開平2000-226308號公報)。但是，考慮到有多種機制參與皮膚的正常特性及功能的維持，因此，如果可能的話，希望提供一種可能與上述藥劑或調製物屬於不同範圍、或源於不同起源的、能夠提高表皮細胞中層粘蛋白5的產生能力的物質。

發明內容
本發明的目的在於提供一種可能含有與上述溶血卵磷脂等屬於不同範圍的化合物、且能增強上述層粘蛋白5的產生能力的物質，以及含有該物質的抗皮膚老化組合物，及將該組合物施用個體皮膚時可防止或改善局部施用處皮膚老化的方法。
本發明的發明人針對可解決這些技術課題的各種各樣的物質進行了促進上述層粘蛋白5的產生能力的調查。結果發現，在已知具有毛髮抑制作用、炎症治癒作用以及抗變異原性作用等的(分別參照特開平11-322548號、特開平2-282332號、及特開平2000-226332號)含有異黃酮糖苷、三類萜或單寧等的芒柄花提取物、含有香豆素、香豆酸等的木樨提取物、以及含有皂角苷等的小豆提取物等中，根據情況被施加特有的提取操作後的物質能夠增強延長上述層粘蛋白5的產生能力，而且能夠防止並改善導致皮膚老化原因之一，即能夠防止並改善皮膚「滋潤度」和「張力」的下降。
並且，本發明的發明人發現，分別以具有抗氧化作用等(特開平6-24937號)、細胞激活作用等(特開昭60-23325號)、細胞激活作用等(特開平7-138179號)、膠原產生促進作用或酪氨酸酶抑制作用(特開平9-87164號)、透明質酸產生促進作用或酪氨酸酶抑制作用(特開平10-29923號、特開平9-30950號)以及同樣具有透明質酸產生促進作用或酪氨酸酶抑制作用(特開平10-29924號、特開平9-30950號)而廣為人知的葛根提取物、甘草提取物、射幹提取物、糖膠樹(ジタノキ)提取物、青牛膽(イボツヅラフジ)提取物、以及胡蘆巴提取物中選出的植物提取物中，根據情況被施加特有的提取操作後的物質，具有增強層粘蛋白5的產生能力，且與上述芒柄花提取物一樣，能夠防止或改善皮膚的老化。此外，可以確認在非源於植物的乳清提取物中也存在同樣的活性。
並且，由於葛根提取物(通過使用50％乙醇由葛根得到的提取物)具有促進真皮成纖維細胞的膠原合成的作用，因此有報告指出其「有望成為具有改善皮膚皺紋作用的原材料」(參照H.Mori等，日本化妝品技術者會、2000年、大阪、預稿集、p.25-27)。在這個預稿集中記載的促進上述膠原合成的活性成分為4＇，7-DHIF(4＇，7-二羥基異黃酮)。
並且，由於葛根提取物中含有的異黃酮糖苷(例如，8-β-D-吡喃葡萄糖-7-羥基-3(3＇，4＇-二羥基苯)-4H-1-苯並吡喃-4-酮)在使用酶的評價體系中具有消去活性酶的作用，因此也有報告指出其有助於抗皮膚老化(如特開平4-282305號公報)。
另一方面，本發明的發明人發現，就發明人所知從未作為皮膚外用劑的有效成分使用的植物提取物，即選自罌粟科伯克尼亞屬植物、四稜豆屬(Psophocarpus)植物、決明(Cssia)屬植物、百金花(Erythaea)屬龍膽百金花(Canchalagua、學名智利百金花(Erythraeachilensis)或龍膽百金花(Gentiana canchalagua))的植物的提取物也能夠增強延長上述表皮細胞中層粘蛋白5的產生能力、進而防止或改善皮膚老化。
因此，通過本發明，可以提供一種防止或改善皮膚老化的組合物，該組合物含有有效量的可增強表皮細胞中層粘蛋白5的產生能力的物質、以及通常配合於化妝品或藥品的皮膚外用劑的該物質以外的成分。
該組合物中的該物質是選自植物提取物或乳清提取物的一種或一種以上，但大豆的種子的提取物除外。
此外，本發明還提供了用於調製防止或改善皮膚老化的配合物的該物質的使用。
並且，提供了一種防止或改善皮膚老化的方法，該方法含有在希望防止或改善皮膚老化(如抑制皺紋的形成或改善皺紋)的個體(如人)的皮膚上局部施用有效量的該物質。


圖1是通過TEWL值比較，來顯示後述的(IV)四稜豆提取物對由UVB造成的皮膚皺紋形成的抑制效果的圖表。
圖2是通過皮膚厚度的比較，來顯示該抑制效果的圖表。
圖3是通過以依據皺紋的視覺判斷標準表的皺紋得分，來表示該抑制效果的圖表。
實施發明的最佳形態層粘蛋白5是位於表皮和真皮的邊界部分、被稱為表皮基底膜的由各種糖蛋白質以及蛋白聚糖構成的結構體的主要成分(Rousselle等、J.Cell Biol.114、567、1991)。眾所周知，層粘蛋白5由於基因異常時，會導致產生缺損和表皮水泡症，層粘蛋白5是表皮與真皮結合時必須的蛋白質(Aberdam等、Nat.Genet.，6、299、1994)。並且，眾所周知，層粘蛋白5能夠促進表皮基底膜的形成(Tsunenaga等、Matrix Biology 17、603、1998)。層粘蛋白5的作用不僅限於理論。具體的說，層粘蛋白5有助於正常的基底膜結構或其機能的維持或修復，通過修復由於日常生活中紫外線、乾燥等外在應力(stress)、以及精神壓力等內在應力而導致的基底膜的結構變化，能夠延緩皮膚老化的進程。換言之，增強上述層粘蛋白5的產生能力，有助於維持人皮膚基底膜的正常結構，而且有助於防止或改善皮膚老化。本發明的發明人確認本發明的抗老化劑有助於增強表皮細胞中的層粘蛋白5的產生，並有助於防止或改善皮膚老化。而「抗老化」意味著防止、改善與老化或光老化引起的基底膜的結構變化的蓄積相伴隨的皮膚機能的降低，具體而言就是防止、改善皮膚的皺紋、鬆弛、硬化等。
本發明中所述「芒柄花根」是由芒柄花(刺柄芒柄花(Ononis spinosaL.))(豆科Leguminosae)或其同源(相同)植物的根莖及根構成的、被稱為芒柄花根的植物體。因此，所謂芒柄花根提取物是指利用以1，3-丁二醇、乙醇為首的低級烷醇等，從這樣的植物體(一般可以得到生藥)中提取出來的提取物。但是，上述芒柄花根提取物，即使是利用其他提取法，從芒柄花根的根莖及根以外的植物體提取得到的提取物，只要遵循本發明的目的，也可以包含在本發明中所述的「芒柄花根提取物」的範圍內。
並且，所謂「木樨」意味著草木樨(西洋エビラハギ)(例如黃香草木樨(MelilotusofficinalisL.)等)(豆科Leguminosae)或其相同的植物的全草生藥名草木樨。因此，所謂木樨提取物是指利用以乙醇為首的低級烷醇、丙二醇、1，3-丁二醇等低級烷二醇，從草木樨的全草中提取得到的提取物。而且，即使是從並非草木樨的全草的任一植物體部分中提取得到的提取物，只要該提取物遵循本發明的目的，那麼就包含在本發明所述的「木樨提取物」範圍內。
並且，所謂「豆芽」是指將大豆(GlycinemaxMerill)或綠豆(PhaseolusradiatusL.)或小豆(紅小豆(PhaseolusangularisWight))等的(豆科Leguminosae)植物、或毛蔓小豆(ブラツクマツペ)、蘿蔔、紫花苜蓿、蕎麥等的種子發芽培育出的植物體。因此，豆芽提取物是指利用在各種溶劑從這些物質提取出的東西。
小豆(アズキ)提取物是指在水或其他溶劑中從小豆(紅小豆(PhaseolusangularisWight))或其同源植物的種子中提取出的物質。作為這樣的提取物中優選的物質，可以舉出化妝品類別配合成分規格的小豆末。
此外，本發明的植物提取物中，優選使用丙酮、丁酮等的C1-C6烷基-C1-C6烷基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯等的C2-C6烷酸C1-C6烷基酯作為提取溶劑得到的植物提取物。
並且，在本發明說明書中使用的「同源植物」是指例示的種或株的自然變種或近源的植物，且該植物與例示的種或株具有同樣的有效成分。
此外，本發明中所述源於葛(毛葛(PuerariahirsutaMatsumura)或中國葛(P.lobata.Ohwi)或野葛(P.thunbergianaBenth))的提取物中，優選源於葛根[被稱為(Kakkon)或Puerariae Radix](這是將葛的儲藏根切細後乾燥得到的。可以使用市場上出售的以藥典記載的藥品(局方品)為首的生藥)。這樣的提取物一般優選基本上利用包含無水甲醇或乙醇的C1-C6低級烷醇提取得到的提取物。
並且，在上述Mori等的預稿集或特開平4-282305號公報中記載的、利用含水乙醇等水性溶劑從葛根得到的異黃酮類及異黃酮糖苷[例如，4＇，7-DHIF(或大豆黃酮(daidzein))、以及大豆黃酮苷(daidzin)(大豆黃酮-7-葡萄糖苷)及葛根素(Puerarin)(大豆黃酮-8-葡萄糖苷)等的糖苷]中，幾乎沒有或者說完全沒有認識到本說明書中所述的增強層粘蛋白5產生能力的作用。但是，上述按照本發明利用基本上不含水的甲醇或乙醇等提取出的級分，不管是不是含有上述異黃酮類或異黃酮糖苷，都具有增強層粘蛋白5的產生能力的作用。這裡，「基本上不含水」是指即使含水，最多只能含有10％的水，優選為最多含有5％，更為優選為最多含有3％。這意味著按照本發明得到的提取物，尤其是葛根本身及源於葛根的提取物中，作為顯示層粘蛋白5產生能力的增強活性的有效成分，與上述糖苷等相比其有意義之處在於含有親油性更高的、分別具有如下結構式的羽扇豆醇(lupeol)及異降香醇(isobauerenol)。
羽扇豆醇
異降香醇因此，依照本發明源於葛(毛葛(PuerariahirsutaMatsumura))及其同源植物(例如中國葛、野葛)的根的提取物、尤其是由葛根(Kakkon或Pueraria Radix)本身或由葛根得到的級分，例如在室溫下利用甲醇或乙醇對葛根進行提取操作得到的提取物，並將這樣得到的提取物分配到水和基本上與水未混合的有機溶劑(如乙酸乙酯)的混合溶劑中，由有機溶劑相得到的級分，或者利用基本上與水未混合的有機溶劑(例如正丁醇)從上述分配後的水相中提取得到的級分，其中一般上述羽扇豆醇和/或異降香醇豐富的物質，是實現本發明的目的時比較優選的。當然也可以將羽扇豆醇和/或異降香醇的精製品作為源於葛的提取物使用。
甘草提取物，也優選化妝品類別配合成分規格的甘草提取沫、甘草提取液或甘草類黃酮(油溶性甘草提取物)。當然，由甘草(光果甘草(GlycyrrhizaglabraL.)或烏拉爾甘草(GlycyrrhizauralensisFisher))或其同源植物的根提取得到的物質，只要符合本發明目的，就包含在本發明所述的甘草提取物範圍內。除上述化妝品類別配合成分規格品之外，局方品甘草粗提取物、局方品甘草提取物等也都可以使用。
射幹提取物是利用各種溶劑將射幹(BelamcandachinensisDC.)及其同源植物的根莖的乾燥物(生藥名射幹)提取得到的物質。
糖膠樹提取物、青牛膽提取物、胡蘆巴提取物都是在日本等自生的植物，分別將糖膠樹(Alstoniascholaris、別名トバンノキ)、青牛膽(結瘤青牛膽(TinosporatuberculataBeumee))、胡蘆巴(香胡蘆巴(Trigonellafoenum-graecum))或它們的同源植物的葉、莖、枝、花、樹皮、種子、果實、根莖或植物全草等與提取溶劑一起浸漬或加熱回流後，過濾濃縮獲得。在本發明中使用的植物的提取溶劑，只要是通常用於提取的溶劑就可以，可以使用上述烷醇(或乙醇)類、酯類、乙二醇類等的有機溶劑、或根據需要使用上述有機溶劑與水的混合液。典型的是糖膠樹提取物用乙醇提取其樹皮得到的，青牛膽提取物是用1，3-丁二醇提取其全草得到的，胡蘆巴提取物是用乙醇提取其種子得到的。
另一方面，乳清提取物是通過利用酸和乙醇對哺乳動物的乳清進行處理，除去不溶物後得到的源於乳清的成分構成的。哺乳動物的乳清優選是將乳汁脫脂後，用氟鎂石過濾後得到的物質。乳清優選由人、牛、山羊、綿羊以及豬的乳清中選出的一種或二種以上。
以上提取物一般是在乙醇等中再稀釋後作為本發明中的有效成分、或將乾燥物直接作為本發明的有效成分，或者將乾燥物再溶解於乙醇等中作為本發明的有效成分。
而且，在本發明中可以使用、且從未用作皮膚外用劑的植物提取物的原料植物如下。
罌粟科伯克尼亞(Bocconia)屬植物的典型例可以舉出原生於密西根的黃皮木樹(Palo amarillo)(學名亞伯利伯克尼亞(Bocconiaarborea))；四稜豆屬植物的典型例可以舉出原生於日本的四稜豆(學名四稜豆(Psophocarpustetragonolobus))；決明屬(Cassia)植物的典型例可以舉出原生於尼泊爾的雷塔馬(Retama，學名刺決明(CassiaspinecensH.))；豆科百金花屬龍膽百金花(Canchalagua)(學名智利百金花或龍膽百金花)則可以舉出原生於秘魯的植物。其中，四稜豆又被稱為翼マメ(ウイングドビ一ン)、牛角花(ミヤコグサ)。
上述植物的提取物是將上述植物的葉、莖、枝、花、樹皮、種子、果實、根莖或植物全草等和提取溶液一起浸漬或加熱回流後，過濾濃縮得到的。在本發明中使用的提取溶劑只要是通常用於提取的溶劑就可以，其中尤其優選甲醇、乙醇等醇類、根據情況也可以單獨使用含水醇類、以及丙酮、和乙酸乙酯等有機溶劑或上述物質的組合。這樣得到的提取液直接、或用乙醇等稀釋後就可以配合於本發明中使用的組合物，或者將提取液的乾燥物直接、或再溶解於乙醇等中，就可以配合於本發明中使用的組合物。
關於本發明中的有效成分提取物，可作為其起源的植物在前面已經舉例說明了，但即使是源於這些植物的近源的種或株(同源植物)的提取物，如果是具有等於或大於後述特定提取物的表皮細胞中層粘蛋白5的產生能力的物質，那麼就被本發明的有效成分包含。
以上的植物提取物或乳清提取物依照本發明形成組合物或皮膚外用劑的配合量，根據其劑型不同，其最適合量有所變動，因此無法限定，但是可以將其限定在由於該配合本發明所期望達到的效果沒有受到影響這一比較寬的範圍內。關於該配合量。如有必要，最好根據後述的層粘蛋白5的產生能力的評價方法，對各提取物的活性預先進行評價。所謂「如有必要」是指這些提取物由於原料的採摘場所、時期等原因，其有效成分的含量有時會不固定。但是，以包含上述局方品、化妝品類別配合成分規格品的生藥的形式在市場上出售的植物提取物，一般來說，其中與本發明有關的有效成分的含量基本上比較固定。
本發明中的組合物或皮膚外用劑如果是適合皮膚外用或皮膚局部施用的劑型的話，那麼不管是什麼樣的劑型都可以，一般來說軟膏、雪花膏、乳液、化妝水、面膜(パツク)、沐浴劑等都可以。
本發明中的組合物或皮膚外用劑，與上述劑型相適應，此外根據需要，除上述一種或一種以上的必須成分之外，還可以根據需要適當配合用於化妝品或藥品等的皮膚外用劑的成分，如其他的層粘蛋白5產生促進劑、抗老化藥劑、保溼劑、防氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑、乙醇類、pH調整劑、洗滌劑、乾燥劑、乳化劑、粉末成分、著色劑、水性成分、水、各種皮膚營養劑、香料等。這些東西的配合方法可以按照它們自身已知的方法進行。
此外，還可以適當配合依地酸二鈉(エデト酸ニナトリウム)、依地酸三鈉(エデト酸酸ナトリウム)、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡萄糖酸等的金屬封閉劑、咖啡因、單寧、戊脈安、凝血酸及其衍生物、各種生藥、乙酸維生素E、甘草酸(グリチルリチン酸)及其衍生物或其鹽、甘草次酸(グリチルレチン酸)衍生物、水楊酸衍生物、溶血卵磷脂或溶血磷脂酸、大豆調製物等的層粘蛋白5產生促進藥劑、葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖類、熊果苷、曲酸等美白劑、ノニル酸ワレニルアミド、煙酸苄酯、煙酸β-丁氧基乙酯、辣椒素、姜辣素、斑蝥屬酊、魚石脂、咖啡鹼、單寧酸、α-茨醇、煙酸維生素E、煙酸肌醇酯、環扁桃酯、肉桂苯哌嗪、妥拉蘇林、乙醯膽鹼、戊脈安、頂花防己鹼、γ-谷維素等血液促進劑、硫磺、2，7-二甲基噻蒽等的抗脂漏劑，出於多種目的，還可以適量配合目柏醇、氧化鋅、尿囊素、鬱金香提取物、柴胡提取物、百裡香提取物、射幹提取物、棕兒茶提取物、山毛櫸芽提取物、酪蛋白水解物、米提取物水解物、米糠提取物、桃仁提取物、クララ提取物、硫基牛磺酸、亞牛磺酸、甘牛至草提取物、二氧化矽處理的鋅、鹿蹄草提取物、木糖醇、藻蛋白寧及其鹽酸鹽、羥基木栓酮、黃柏提取成分、黃連提取成分、紫草根提取成分、芍藥提取成分、當藥提取成分、樺木提取成分、鼠尾草提取成分、枇杷提取成分、胡蘿蔔提取成分、蘆薈提取成分、錦葵提取成分、鳶尾提取成分、葡萄提取成分、薏苡仁提取成分、絲瓜提取成分、黃瓜提取成分、藏紅花提取成分、川芎提取成分、生薑提取成分、小連翹提取成分、迷迭香提取成分、大蒜提取成分、辣椒提取成分、地榆提取物、陳皮、當歸等、維生素A、乙酸維生素A等的維生素A類、維生素B2、丁酸維生素B2、黃素腺嘌呤核苷酸的等的維生素B2類、維生素B6鹽酸鹽、ピリドキシンジオクタノエ一ト等的維生素B2類、L-抗壞血酸、L-抗壞血酸二棕櫚酸甘油酯酸酯、L-抗壞血酸-2-硫酸鈉、L-抗壞血酸磷酸酯、DL-α-維生素E-L-抗壞血酸磷酸二酯鉀等的維生素C類、泛酸鈣、D-泛酸泛醯醇、泛醇、泛乙醚(パントテニルエチルエ一テル)等的泛酸類、維生素D2、維生素D3等維生素D類、煙酸、煙醯胺、苯甲基煙酸等的煙酸類、α-維生素E、乙酸維生素E、煙酸DL-α-維生素E、琥珀酸DL-α-維生素E等的維生素E類、維生素P、維生素H等的維生素類。
這樣調製出的本發明的組合物或皮膚外用劑，其中含有的上述有效成分對人體皮膚基本上不會產生壞的影響，因此可以每日1次或1次以上施用於皮膚，並可以接連幾天施用。並且，可以通過志願者等的協助進行簡單的實際使用試驗後，再決定適當的施用時間表。
以下邊舉具體的實施例，邊對本發明進行說明，單本發明不僅限於以下的例子。
(I)植物提取物的調製例作為植物提取物，一般非市場上出售的代表性調製例如下所示。
(I-1)黃皮木樹提取物在室溫下將黃皮木樹的木質部分50g浸漬到乙醇中1周，濃縮提取液，得到乙醇提取物7.2g。
(I-2)四稜豆提取物在室溫下將シカクマメ的種子部分50g浸漬到乙醇中1周，濃縮提取液，得到乙醇提取物4.6g。
(I-3)萵苣提取物在室溫下將萵苣的花及枝部分50g浸漬到乙醇中1周，濃縮提取液，得到乙醇提取物3.0g。
(I-4)カンチヤラグア提取物在室溫下將カンチヤラグア的全草50g浸漬到乙醇中1周，濃縮提取液，得到乙醇提取物5.2g。
(I-5)源於葛根的提取或精製級分的調製室溫下用甲醇提取葛根(Puerariae Radix局方品、1000g)，得到提取物(80g)(以下也稱葛根提取物)。將得到的提取物用水-乙酸乙酯分配，水相中再加入正丁醇，再次進行溶劑分配。分別將得到的乙酸乙酯相、及正丁醇相減壓除去溶劑，得到乙酸乙酯級分(18g)、正丁醇級分(38.5g)。再通過正相和反相矽膠柱將乙酸乙酯級分1g分離精製，得到羽扇豆醇(24mg)、異降香醇(8mg)。
(II)關於層粘蛋白5的產生能力的評價試驗及其結果(1)表皮角質細胞的培養表皮角質細胞是從人的包皮分離出、在鈣濃度較低的表皮細胞生長培養基(KGM)中培養的。在上述培養基中添加了牛腦下垂體提取液和EGF。細胞在KGM中被培養到第4代後，通過胰蛋白酶EDTA處理使得貼壁細胞懸浮，通過過濾除掉細胞的聚合體，得到均勻的細胞懸浮液。通過離心分離收集細胞，使其在DMEM-F12(2∶1)-0.1％BSA中再次懸浮，使濃度達8×104/ml。將上述細胞懸浮液加入到含有0.5ml、2倍濃度的被檢試劑的同一培養基0.5ml中。培養時使用24孔板，在37℃下進行24小時。培養結束時，將培養上清移到EP管中，10000rpm離心5分鐘，將上清移到新管中，在-20℃下將其保存到測定層粘蛋白5的時候。此外，為了讓細胞內和培養塑料上結合的層粘蛋白5可溶，要往各個孔裡添加包含各種表面活性劑的三羥甲基氨基甲烷鹽酸緩衝液(PH7.4)，在-20℃下保存1晚。次日，進行超聲破碎，然後再次凍結。次日，再次溶解後，在10000rpm下進行5分鐘離心分離，將上清移入管中，在-20℃下將其保存到測定層粘蛋白5的時候。
(2)利用夾心ELISA法測定層粘蛋白5利用夾心ELISA法測定存在於培養上清、細胞層中的層粘蛋白5。在96孔ELISA板的固層上結合相對於層粘蛋白5的層粘蛋白α3鏈的單克隆抗體、BM165。以層粘蛋白5為夾心進行測定，使用預先生物素化(b-6F12)的、相對於層粘蛋白β3鏈的單克隆抗體作為另一種抗體。在本方法中，只對可發揮作用的異質三聚體(α3β3γ2)進行測定，不檢測異二聚體(β3γ2)。往預先加入了含有b-6F12的3％明膠(ゼチランリン)·磷酸緩衝溶液的各孔中添加被檢試劑。該試劑的孔內的最終稀釋率為，培養液1/4，細胞層1/10。抗原抗體反應在37℃下進行2小時，洗滌板後添加抗生物素蛋白HRP(辣根過氧化物酶)溶液，然後再反應30分鐘至1小時。洗滌後，加入HRP的底物ABTS溶液，利用ELISA酶標儀(プレ一トリ一ダ一)測定405nm的吸光率。在0～40ng/ml範圍內作成校正曲線。
層粘蛋白5的產生量通過計算培養基中游離的量和細胞層中殘存的量的總和，以相對於未添加植物提取物的試劑(對照)的相對值的形式顯示出來。
(3)結果結果如下表1所示。此外，源於葛根提取物的級分的試驗結果，如下表2(本發明)及表3(比較例)所示。
表1

表2上述I的(I-5)中葛根提取物的進一步處理或精製級分的活性(本發明)

表3葛根中含有的異黃酮類的活性(比較例)

*1)由BIOMOL Research Labs.公司得到。
*2)特開平4-282305號公報記載的8-β-D-吡喃葡萄糖-7-羥基-3-(3』，4』-二羥苯乙基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮(III)使用芒柄花根提取物的皮膚老化症狀改善效果確認試驗及其結果這次的試驗中，我們選擇了22名年齡在40-68歲之間(平均年齡51歲)的健康女性志願者作為試驗對象，她們的皺紋、細小皺紋的形成或皮膚的彈力下降比較明顯。我們對這22名女性志願者進行了後述實施例1的雪花膏的連用試驗(早晚2次，持續4周)。試驗結束時在恆溫、恆溼度下對以下皮膚特徵進行測定，與連用前(使用無芒柄花根提取物配合的化妝品時)進行比較。
測定項目用矽複製物(シリコ-ンレプリカ)(Silflo，FLEXICODEVELOPMENTS公司制)提取外眼角的複製物，測定皺紋的數目、長度。
使用コルネオメ一タ(Courage Khazaka公司制)測定角蛋白水分量。
使用キュ一トメ一タ(Courage Khazaka公司制)測定皮膚的粘彈性。按照常用方法，反覆進行3次2秒鐘的吸引及1秒鐘的開放，就第1次和第3次的皮膚的伸長(Uf值)及粘性/彈性比率(Uv/Ue值)與連用前進行比較。
此外，對使用膠粘帶提取到的角層的脫落情況、皮膚紋理的整齊程度、角層的均勻脫落情況在專門化驗盤上進行視覺判斷。然後針對連用前後的皮膚狀態，作一個問卷調查。
結果(與連用前的比較值)·複製物的解析結果(檢測；Paired Student t-test)皺紋數-8％(p＝0.003)皺紋長度-9％(p＝0.010)實施例1的雪花膏的抗皺紋效果在統計學上被認為是顯著的。
·角蛋白水分量(檢測；Paired Student t-test)+22％(p＝0.0001)實施例1的雪花膏的保溼效果在統計學上被認為是顯著的。
·皮膚粘彈性(檢測；Paired Student t-test)Uf(maximal amplitude，第1次)-21％(p＝0.0063)Uf(maximal amplitude，第3次)-29％(p＝0.0007)Uv/Ue-28％(p＝0.002)
可以確認，通過使用實施例1的雪花膏，皮膚的彈性顯著增加了。
·紋理(檢測；Paired Wilcoxon test)紋理的整齊程度(Skin Network Sharpness)+23％(p＝0.0022)角蛋白的均勻脫落情況(Skin Surface Aspect)+33％(p＝0.0001)實施例1的雪花膏的皮膚紋理改善效果被認為是顯著的。
·針對志願者進行的問卷調查的結果在以下的項目中，感覺到有效果的人的比例皮膚的柔軟度91％皺紋的減少 45％細小皺紋的減少 77％紋理改善效果77％柔和感提高 82％彈性提高73％皮膚的光滑度82％皮膚的改善效果 95％與以往使用的產品(無芒柄花根提取物配合的化妝品)相比哪個更有效果 90％由以上可知，實施例1所示的含有芒柄花根的雪花膏由於具有抗皺紋、保溼·柔軟性、彈性增加、紋理改善的效果，因此是非常優良的抗老化雪花膏。此外，由於其安全性也得到了確認，因此幾乎所有的志願者都感覺它比以往使用的無芒柄花根配合的化妝品更有效果。
(IV)四稜豆提取物的UVB對皮膚的皺紋形成的抑制效果的評價試驗及其結果關於四稜豆的甲醇提取物(參照上述(I)的(I-2))，我們對UVB對皮膚的皺紋形成的抑制效果進行了評價。我們將無毛老鼠分作以下3組，每組5隻，分組時儘量使其在體重、皮膚狀態方面無偏頗。
未處理組(未照射UV、未塗覆藥劑組)UV照射+溶劑(80％乙醇)塗覆組UV照射+1％(w/v)四稜豆乙醇提取物塗覆組(調製成80％乙醇溶液)老鼠的皺紋形成，通過部分改變往老鼠背部反覆照射UVB這一施瓦茲等的方法(*1)來進行。按照常用方法，往UV照射組的老鼠(4周大)背部照射UVB(光源東芝電子制東芝FL-20SE螢光燈)，每周照射3次，共照射10周(*2、*3)，每周塗覆100μl的藥劑5次。在UVB照射日時，為了避免被驗物質被UV吸收的影響，在UV照射後再塗覆藥劑。此外，用乙醇清拭背部，保證皮膚表面上沒有殘留藥劑後再進行UV照射。開始時的照射量為36mJ/cm2/次，第2周以後逐漸增加，第10周時增加到216mJ/cm2/次。總照射量為4.6J/cm2。
UV連續照射開始10周後，測定照射部位的經皮水分蒸騰量(TEWL)、皮膚厚度，通過t檢測進行上述各組的比較(圖1、圖2)。TEWL使用Tewameter(Courage Khazaka公司制)，UV引起的皮膚肥厚度的測定使用Peacock，Dail Thickness Gauge(尾崎製作所制)。
接著，給老鼠背部拍照，接著使用對ビセツト等人的方法(*4)的一部分進行了改變的方法，即在將動物的組名隱藏的狀態下，依據如下表4中顯示的皺紋生成程度的判斷標準打分(圖3)。這一工作由3名測定者個別進行，對於組間的得分，進行了Mann-Whitney的U檢測。
表4皺紋的視覺判斷標準表分數判斷標準0看不到皺紋。
1比2的皺紋淺、短、或數目少。
2能看到淺皺紋。
3比2的皺紋深或長。比4的皺紋淺、短或數目少。
4在整個皮膚表面上都能看到淺的皺紋。
5比4的皺紋深或長。比6的皺紋淺或短。
6能看到深而長的皺紋。
7增加了比6深且長的皺紋。比8的皺紋淺或短。
8在整個皮膚表面上都能看到深且長的皺紋。
由圖1可知，相對於溶劑(80％乙醇)塗覆組(對照)的TEWL值顯著上升，四稜豆提取物的塗覆組一直在顯著抑制該上升，因此對於光引起的皮膚阻擋的錯亂，具有恢復促進的效果。
此外，由圖2可知，與UV對照組形成的皮膚肥層相反，在四稜豆提取物的塗覆組中，一直在進行顯著的抑制。
並且，由圖3可知，溶劑(80％乙醇)塗覆組形成了較深的皺紋。與此相反，本發明中的四稜豆塗覆組中，皺紋的形成則得到了明顯的抑制，在統計學上被認為是顯著的。
由以上敘述可知，四稜豆提取物具有防止甚至抑制紫外線引起的皮膚異常的效果。
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本發明的組合物或皮膚外用劑的實施例實施例1雪花膏(處方)A.環美卡因10.0重量％辛酸十六(烷)基5.0三十碳烷 10.0甜杏仁油(メドウフオ一ム) 3.0四氫四甲基環四矽氧烷 5.0聚二甲矽油3.0quatenarium-18 hectorite 2.0香料 適量依地酸鹽 0.1聚乙二醇6000 1.0甘油 5.0一縮二丙二醇 5.0凝血酸0.5抗壞血酸磷酸鎂0.1透明質酸鈉0.01L-藻蛋白寧鹽酸鹽 0.01芒柄花根提取物0.1柴胡(ミシマサイコ)根提取物0.1對羥基苯甲酸甲酯 0.2離子交換水餘量往均勻地分散A成分的油相部分中徐徐添加室溫下溶解的B成分，利用高速攪拌機使其分散。
實施例2防皺雪花膏(處方)硬脂酸2.0重量％硬脂醇7.0
含水羊毛脂2.0三十碳烷 5.02-辛烷基十二醇6.0聚氧乙烯(25摩)十六醇醚3.0甘油單硬脂酸酯2.0丙二醇5.0木樨乙醇提取物0.05鬱金香乙醇提取物 0.05亞硫酸氫鈉0.03羥苯二酯 0.3香料 適量離子交換水餘量(製法)往離子交換水中加入丙二醇，加熱保持在70℃(水相)。混合其他成分加熱溶解保持在70℃(油相)。往水相中加入油相，進行預乳化，利用高速攪拌機將其均勻乳化後，邊仔細攪拌冷邊冷卻至30℃。
實施例3雪花膏(處方)固體石蠟 5.0重量％蜂蠟 10.0凡士林15.0液體石蠟 41.0甘油單硬脂酸酯2.0聚氧乙烯(25摩)山梨聚糖2.0肥皂粉0.1硼砂 0.2豆芽丙酮提取物0.05柴胡乙醇提取物0.05
亞硫酸氫鈉0.03羥苯二酯 0.3香料 適量離子交換水餘量(製法)往離子交換水中加入肥皂粉和硼砂，加熱溶解，保持在70℃(水相)。混合其他成分加熱溶解保持在70℃(油相)。邊往水相中混合，混合時要逐漸添加進行反應。反應結束後，利用高速攪拌機使其均勻乳化，乳化後邊仔細攪拌邊冷卻至30℃。
實施例4雪花膏(處方)(A相)硬脂酸 10.0重量％硬脂醇 4.0硬脂酸丁酯 8.0硬脂酸單甘油酯 2.0維生素E乙酸0.5維生素A十六碳烷酸酯0.1澳洲堅果油(マカデミアナッツ油) 1.0防腐劑 適量香料 適量(B相)甘油 4.01，2-戊二醇3.0氫氧化鉀 0.4抗壞血酸磷酸鎂 0.1L-藻蛋白寧鹽酸鹽 0.01EDTA三鈉 0.05小豆乙醇提取物 0.1
葛根1，3-丁二醇提取物 0.5離子交換水餘量(製法)將A的油相部和B的水相部分別加熱到70℃完全溶解。將A相加入到B相中，利用乳化機乳化。使用熱交換器冷卻乳化物。
實施例5乳液(處方)硬脂酸2.5重量％凡士林5.0液體石蠟 10.0聚氧乙烯(10摩)單油酸酯2.0聚乙二醇1500 3.0三乙醇胺 1.0羥基乙烯聚合物0.05(商品名稱卡波普(カ一ボポ一ル)941，B.F.Goodrich Chemicalcompany)甘草乙酸乙酯提取物0.01亞硫酸氫鈉0.01對羥基苯甲酸乙酯 0.3香料 適量離子交換水餘量(製法)在少量的離子交換水中溶解羥基乙烯聚合物(A相)。往剩餘的離子交換水中加入聚乙二醇1500和三乙醇胺，加熱溶解保持在70℃(水相)。混合其他成分加熱溶解保持在70℃(油相)。將油相加入到水相中，進行預乳化，加入A相，利用高速攪拌機攪拌，使其均勻乳化，乳化後一邊仔細攪拌混合，一邊冷卻到30℃。
實施例6乳液(處方)(A相)三十碳烷 5.0重量％油酸油酯(オレイルオレ一ト)3.0凡士林2.0倍半油酸山梨聚糖酯(ソルビタンセスキオレイン酸エステル)0.8聚氧乙烯油酯(20EO)1.2月見草油 0.5防腐劑適量香料 適量(B相)1，3-丁二醇 4.5メリツサ乙醇抽出液1.5乙醇 3.0羥基乙烯聚合物0.2氫氧化鉀 0.1L-藻蛋白寧L-天冬醯胺酸鹽 0.01射幹乙醇提取液1.5ジタノキ1，3-丁二醇提取液 0.01赤蘚醇0.5六偏磷酸鈉0.05離子交換水餘量(製法)將A的油相部和B的水相部分別加熱到70℃完全融解。往B相中加入A相，用乳化機乳化。利用熱交換器使乳化物冷卻。
實施例7凝膠(處方)
95％乙醇 10.0重量％一縮二丙二醇 15.0聚氧乙烯(50摩)油醇醚 2.0羥基乙烯聚合物(商品名卡波普940，B.F.Goodrich Chemicalcompany) 1.0氫氧化鈉 0.15L-藻蛋白寧0.1青牛膽50％乙醇水溶液提取物7.0胡蘆巴90％乙醇水溶液提取物0.52-羥基-4-甲氧基二苯酮磺酸鈉 0.05乙二胺四乙酸·3鈉·2水合物0.05對羥基苯甲酸甲酯 0.2香料 適量離子交換水餘量(製法)在離子交換水中均勻地溶解卡波普940，另一方面在95％乙醇中溶解青牛膽50％乙醇水溶液提取物、胡蘆巴90％乙醇水溶液提取物、溶解聚氧乙烯(50摩)油醇醚，添加到水相中。然後，加上其他成分後用氫氧化鈉、L-藻蛋白寧中和增稠。
實施例8美容液(處方)(A相)乙醇(95％)10.0重量％聚氧乙烯(20摩)辛基十二醇 1.0泛乙醚0.1黃皮木樹甲醇抽出物1.5對羥基苯甲酸甲酯 0.15(B相)氫氧化鉀 0.1(C相)
甘油 5.0一縮二丙二醇 10.0亞硫酸氫鈉0.03羧乙烯基聚合物(カルボキシビニルポリマ)0.2淨化水餘量(製法)分別將A相、C相均勻溶解，往C相中加入A相，使其可溶。然後加入B相後，進行填充。
實施例9化妝水(處方)(A相)乙醇 5.0重量％POE油醇醚 2.0油醇 0.12-乙基己基-P-二甲基氨基苯甲酸酯 0.18香料 適量(B相)1，3-丁二醇 9.5甘油 2.0吡咯烷酮羧酸鈉0.5菸鹼酸0.3四稜豆1，3-丁二醇提取物 0.1β-環糊精 1.0赤蘚醇0.05離子交換水餘量(製法)往B的水相中添加A的醇相，使其可溶得到化妝水。
實施例10面膜
(處方)(A相)一縮二丙二醇 5.0重量％聚環氧乙烷(60摩爾)硬化蓖麻籽油5.0(B相)レタマ100％乙醇提取物 0.01カンチヤラグア乙酸乙酯抽出物 0.1橄欖油5.0維生素E 0.2對羥基苯甲酸甲酯 0.2香料 0.2(C相)亞硫酸氫鈉0.03聚乙烯醇(皂化度90，聚合度2,000) 13.0乙醇 7.0淨化水餘量(製法)分別將A相、B相、C相分別均勻溶解，往A相中加入B相，使其可溶。然後再加入到C相後，進行填充。
實施例11固體粉底(處方)滑石 43.1重量％陶土 15.0絹雲母10.0氧化鋅7.0二氧化鈦 3.8PMMA球狀粉末 5.0黃色氧化鐵2.9紅色氧化鐵1.40
黑色氧化鐵0.2三十碳烷 8.0異硬脂酸 4.0單油酸POE山梨聚糖 3.0辛烷酸異十六烷2.0芒柄花根乙醇提取物0.5防腐劑適量香料 適量(製法)用混合機將滑石～黑色氧化鐵底粉末成分充分混合，將三十碳烷～辛烷酸異十六烷的油性成分、芒柄花根乙醇提取物、防腐劑、香料加入到其中，進行充分混煉，填充到容器中成型。
實施例12乳化型粉底(雪花膏型)(處方)(粉狀部)二氧化鈦 10.3重量％絹雲母5.4陶土 3.0黃色氧化鐵0.8氧化鐵紅 0.3黑色氧化鐵0.2(油相)十甲基環戊矽氧烷 11.5液體石蠟 4.5聚氧乙烯改性二甲基聚矽氧烷4.0(水相)淨化水50.01，3-丁二醇 4.5葛根100％乙醇提取物 1.5倍半油酸山梨聚糖酯3.0
防腐劑適量香料 適量(製法)將水相加熱攪拌後，添加充分混合粉碎了的粉狀部，進行均質混合處理。然後加入加熱混合後的油相，進行均質混合處理後，邊攪拌邊添加香料，冷卻至室溫。
工業上的利用如上所述，本發明的組合物或皮膚外用劑具有優良的層粘蛋白5產生增強作用，對伴隨老化或光老化等引起的基底膜結構變化而產生的皮膚的皺紋、鬆弛、硬化等皮膚功能下降具有良好的效果，並且能夠使肌膚維持有彈性或健康的狀態。因此，本發明在提供了這些組合物的化妝品或醫藥製造業方面具有可利用性。
權利要求
1.一種用於防止或改善皮膚老化的組合物，該組合物中含有有效量的可增強表皮細胞中層粘蛋白5的產生能力的物質、以及通常配合於化妝品或藥品的皮膚外用劑的該物質以外的成分，其中，該物質是一種或一種以上選自植物的提取物或乳清提取物，但大豆的種子的提取物除外。
2.權利要求1所述的組合物，其中，植物的提取物選自芒柄花(刺柄芒柄花)及其同源植物、草木樨(黃香草木樨)及其同源植物、豆芽、以及小豆(紅小豆)及其同源植物。
3.權利要求1所述的組合物，其中，植物的提取物選自葛(毛葛)及其同源植物、甘草(光果甘草)及其同源植物、射幹及其同源植物、糖膠樹及其同源植物、青牛膽(結瘤青牛膽)及其同源植物、以及胡蘆巴(香胡蘆巴)及其同源植物。
4.權利要求1所述的組合物，其中，植物的提取物源於豆科植物的根莖和/或根，且植物選自芒柄花(刺芒柄花)及其同源植物的根、以及葛(毛葛)及其同源植物。
5.權利要求4所述的組合物，其中，提取物是通過以選自低級烷醇、低級烷二醇、低級烷基-低級烷基酮以及低級烷酸低級烷基酯的溶劑作為提取溶劑而得到的。
6.權利要求4所述的組合物，其中，提取物由葛的根(葛根)得到，且含有由羽扇豆醇及異降香醇中選出的至少1種作為有效成分。
7.權利要求1所述的組合物，其中，植物選自罌粟科伯克尼亞屬植物、豆科四稜豆屬植物、豆科決明屬植物以及豆科百金花屬植物。
8.權利要求1所述的組合物，其中，植物是屬於罌粟科伯克尼亞屬植物的黃皮木樹(學名亞伯利伯克尼亞)。
9.權利要求1所述的組合物，其中，植物是屬於豆科四稜豆屬植物的四稜豆(學名四稜豆)。
10.權利要求1所述的組合物，其中，植物是屬於豆科決明屬植物的雷塔馬(學名刺決明)。
11.權利要求1所述的組合物，其中，植物是屬於豆科百金花屬植物的龍膽百金花(學名智利百金花或龍膽百金花)。
12.權利要求1所述的組合物，其中，防止或改善皮膚老化是指抑制或改善皮膚皺紋的形成。
13.權利要求1所述的組合物，其中，防止或改善皮膚老化是指抑制或改善皮膚皺紋的形成，並且植物的提取物是四稜豆提取物。
14.一種皮膚外用劑，該皮膚外用劑中含有有效量的植物的提取物以及通常配合於化妝品或藥品的皮膚外用劑的成分，其中，植物提取物選自屬於罌粟科伯克尼亞屬植物的黃皮木樹(學名亞伯利伯克尼亞)、屬於豆科四稜豆屬植物的四稜豆(學名四稜豆)、屬於豆科決明屬植物的雷塔馬(學名刺決明)以及屬於豆科百金花屬植物的龍膽百金花(學名智利百金花或龍膽百金花)的一種或一種以上。
15.用於調製防止或改善皮膚老化用配合物的、可增強表皮細胞中層粘蛋白5的產生能力的物質(其中，該物質選自植物的提取物或乳清提取物中的一種或一種以上，但大豆的種子的提取物除外)的用途。
16.權利要求15中所述用途，其中，植物的提取物選自芒柄花根(刺柄芒柄花)及其同源植物、草木樨(黃香草木樨)及其同源植物、豆芽、以及小豆(紅小豆)及其同源植物。
17.權利要求15中所述用途，其中，植物的提取物選自葛(毛葛)及其同源植物、甘草(光果甘草)及其同源植物、射幹及其同源植物、糖膠樹及其同源植物、青牛膽(結瘤青牛膽)及其同源植物、以及胡蘆巴(香胡蘆巴)及其同源植物。
18.權利要求15中所述用途，其中，植物的提取物源於豆科植物的根莖和/或根，且植物是由芒柄花(刺芒柄花)及其同源植物、以及葛(毛葛)及其同源植物所構成的組中選出的。
19.權利要求18所述用途，其中，提取物是通過以低級烷醇、低級烷二醇、低級烷基-低級烷基酮以及低級烷酸低級烷基酯所構成的組中選出的溶劑作為提取溶劑而得到的。
20.權利要求18所述用途，其中，提取物由葛的根(葛根)得到，且含有由羽扇豆醇及異降香醇中選出的至少1種作為有效成分。
21.權利要求15所述用途，其中，植物選自罌粟科伯克尼亞屬植物、豆科四稜豆屬植物、豆科決明屬植物以及豆科百金花屬植物。
22.權利要求15所述用途，其中，植物是屬於罌粟科伯克尼亞屬植物的黃皮木樹(學名亞伯利伯克尼亞)。
23.權利要求15所述用途，其中，植物是屬於豆科屬植物的四稜豆(學名四稜豆)。
24.權利要求15所述用途，其中，植物是屬於豆科決明屬植物的雷塔馬(學名刺決明)。
25.權利要求15所述用途，其中，植物是屬於豆科百金花屬植物的龍膽百金花(學名智利百金花或龍膽百金花)。
26.權利要求15～25中任一項所述用途，其中防止或改善皮膚老化是指抑制或改善皮膚皺紋的形成。
27.權利要求26所述的組合物，其中防止或改善皮膚老化是指抑制或改善皮膚皺紋形成的，並且植物的提取物是四稜豆提取物。
28.用於調製皮膚外用劑的植物提取物的用途，其中，植物提取物選自屬於罌粟科伯克尼亞屬植物的黃皮木樹(學名亞伯利伯克尼亞)、屬於四稜豆屬植物的四稜豆(學名四稜豆)、屬於豆科決明屬植物的雷塔馬(學名刺決明)以及屬於豆科百金花屬植物的龍膽百金花(學名智利百金花或龍膽百金花)中的一種或一種以上。
29.一種防止或改善皮膚老化的方法，該方法通過在希望防止或改善皮膚老化的個體的皮膚上局部施用有效量的可增強表皮細胞中層粘蛋白5的產生能力的物質來實現，其中，該物質選自植物的提取物或乳清提取物中的一種或一種以上，但大豆的種子的提取物除外。
30.權利要求29所述方法，其中，植物的提取物選自芒柄花(刺柄芒柄花)及其同源植物、草木樨(黃香草木樨)及其同源植物、豆芽、以及小豆(紅小豆)及其同源植物所構成的組中選出的。
31.權利要求29所述方法，其中，植物的提取物選自葛(毛葛)及其同源植物、甘草(光果甘草)及其同源植物、射幹及其同源植物、糖膠樹及其同源植物、青牛膽(結瘤青牛膽)及其同源植物、以及胡蘆巴(香胡蘆巴)及其同源植物。
32.權利要求29所述組合物，其中，提取物是通過以選自低級烷醇、低級烷基-低級烷基酮以及低級烷酸低級烷基酯的溶劑作為提取溶劑而得到的。
33.權利要求29所述組合物，其中，提取物由葛的根(葛根)得到，且含有由羽扇豆醇及異降香醇中選出的至少1種作為有效成分。
34.權利要求29所述的方法，其中防止或改善皮膚老化是指抑制或改善皮膚皺紋的形成，其中植物的提取物是四稜豆提取物。
35.權利要求29所述方法，其中，植物選自罌粟科伯克尼亞屬植物、豆科四稜豆屬植物、豆科決明屬植物以及豆科百金花屬植物。
36.權利要求29所述方法，其中，植物是屬於罌粟科伯克尼亞屬植物的黃皮木樹(學名亞伯利伯克尼亞)。
37.權利要求29所述方法，其中，植物是屬於豆科四稜豆屬植物的四稜豆(學名四稜豆)。
38.權利要求29所述方法，其中，植物是屬於豆科決明屬植物的雷塔馬(學名刺決明)。
39.權利要求29所述方法，其中，植物是屬於豆科百金花屬植物的龍膽百金花(學名智利百金花或龍膽百金花)。
40.權利要求29所述方法，其中，植物的提取物源於豆科植物的根莖和/或根，且植物選自芒柄花(刺芒柄花)及其同源植物、以及葛(毛葛)及其同源植物。
41.權利要求29所述的方法，其中防止或改善皮膚老化是指抑制或改善皮膚皺紋形成的。
全文摘要
本發明提供一種化妝品或皮膚學組合物，該組合物中含有可增強表皮細胞中的層粘蛋白5的產生能力的植物萃取物或乳清萃取物。本發明主要具有防止或改善皮膚老化的作用和效果。
文檔編號A61P17/00GK1545402SQ0281645
公開日2004年11月10日 申請日期2002年8月21日 優先權日2001年8月21日
發明者高田惠子, 天野聰, 西山敏夫, 夫 申請人:株式會社資生堂