治療多囊腎病的藥物組合物及其應用的製作方法

2023-05-21 20:28:41

專利名稱：：治療多囊腎病的藥物組合物及其應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物領域，具體地說，涉及一種用於治療多囊腎病的藥物組合物及其應用和含其的藥物製劑。
背景技術：
：多囊腎病根據遺傳方式分為常染色體顯性遺傳性多囊腎病(autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD)和常染色體隱性遺傳性多囊腎病(autosomalrecessivepolycystickidneydisease,ARPKD)。其中ADPKD是人類最常見、危害最大的單基因遺傳病之一，居遺傳性腎病的第一位。ADPKD在世界範圍的發病率為1/400-1/1000，我國目前約有150多萬人患此病，其中50%患者在60歲時會進展至終末期腎衰。其特徵表現為雙側腎臟皮質與髓質有多個大小不等的液性囊腫，同時可累及多個腎外器官，形成多囊肝、胰管及膽管擴張、結腸憩室、顱內動脈瘤、心臟瓣膜異常等[PatriciaD.Wilson,P.D.，Thenewenglandjournalofmedicine,2004.〗。隨著ADPKD致病基因的相繼克隆及基因診斷技術、影像學檢查手段的不斷發展，產前診斷，症前診斷技術逐步應用於臨床，越來越多患者在疾病早期甚至於無任何臨床症狀及影像學證據時就可確診為ADPKD。但是目前對於該疾病尚無任何特異性治療藥物及幹預措施，如何通過早期藥物幹預延緩多囊腎疾病進展是一個亟待解決的難題，國內外學者一直致力於尋找ADPKD的治療新靶點[Wahl，P.R.，etal.，NephrolDialTransplant,2006.21(3):p.598-604;Torres,V.E.andP.C.Harris,NatCUnPractN印hrol，2006.2(1):p.40-55;quiz55.S.，H,,ADPKD:ClinicalandExperimentalN印hrology2005.9-4.]。過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisomeproliferator-activedreceptorsgamma,PPAR-y)屬核受體超家族成員，與另外一種核受體視黃醛衍生物X受體(retinoidXreceptors,RXR)形成異二聚體，與靶基因啟動子區的特異反應元件(PPRB)結合，從而發揮重要的基因調控的作用。近年來研究表明PPAR-Y除了與許多人類疾病如肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化及炎症關係密切外，還成為了多囊腎病治療的新靶點。[Iglesias，P.andJ.J.Diez，EurJEndocrinol,2006.154(5):p.613-21.]國外Muto等研究也表明應用PPAR-Y激動劑吡格列酮可延長基因敲除多囊腎病小鼠(PkdW-)的生存期(通常在胎兒期死亡)[Muto,S.，etal.,HumMolGenet,2002.11(15):p.1731-42.〗。目前臨床上廣泛應用的傳統PPAR-Y激動劑包括曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等。曲格列酮上世後不久即因為發現嚴重的肝毒性而停用。羅格列酮、吡格列酮儘管活性強於曲格列酮且肝毒性小，但長期應用仍然存在肝臟損害，水鈉瀦留，體重增加及增加心衰發生率等不良反應[藥物不良反應雜誌，2004年第二期第137頁；2002年第6期418頁]。因此尋求一種含有噻唑烷二酮類藥物的藥物組合物，早期幹預延緩多囊腎疾病進展，同時降低其有關不良反應，顯得很有必要。
發明內容本發明的研究者通過動物試驗和臨床研究發現噻唑烷二酮類藥物，包括曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、環格列酮(ciglitazone)和恩格列酮(englitazone)等，與利尿劑鹽酸阿米洛利聯合使用可以治療多囊腎病，並且減少了噻唑烷二酮類藥物的不良反應。通過實驗研究我們發現，羅格列酮和鹽酸阿米洛利聯用均能夠延緩大鼠腎功能進展，減少蛋白尿，減少雙腎囊腫大小和體積；藥物幹預5個月，未見其影響大鼠體重、血壓、血糖、血脂、肝功能、血尿電解質等。在聯合用藥組中，阿米洛利+羅格列酮(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)這一組的效果明顯優於其他合藥組。具體實驗結果見實施例1。事實上，羅格列酮導致的體重增加、水腫等併發症與其增加腎小管上皮鈉通道開放，水鈉重吸收增多導致的水鈉瀦留有關。鹽酸阿米洛利是一種臨床常用的保鉀利尿藥，作為Na7H+交換阻滯劑，能抑制上皮鈉通道開放開放，作用平穩，副作用小，長期應用安全性高。由於多囊腎病患者常常需要長期甚至終身服藥，因此藥物的安全性在這類人群中顯得尤為重要。通過羅格列酮和鹽酸阿米洛利聯用，增強了治療效果，同時減少不良反應，對於早曰將此類藥物應用於ADPKD臨床治療具有極為重要的現實意義。因此，基於上述的發現，本發明提供了一種治療多囊腎病的藥物組合物，它包括A)噻唑烷二酮類藥物，和B)利尿類藥物。本發明的藥物組合物中，利尿類藥物，包括但不局限於保鉀利尿劑鹽酸阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內酯，噻嗪類利尿劑如氫氯噻嗪、甲氯瘞嗪、節虔嗪、泊利噻嗪、貝美噻嗪，袢利尿劑如吹塞米、阿佐塞米、布美他尼，以及它們可藥用的鹽，優選鹽酸阿米洛利、氨苯蝶啶、氫氯噻嗪、布美他尼和它們可藥用的鹽。特別優選鹽酸阿米洛利及其可藥用鹽。在本發明的藥物組合物中，噻唑烷二酮類藥物選自羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮、環格列酮、恩格列酮和它們可藥用的鹽。優選羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮和它們可藥用的鹽。特別優選羅格列酮及其可藥用的鹽。本發明所述的可藥用的鹽包括利尿類藥物和噻唑烷二酮類藥物與無機酸或有機酸形成的鹽，例如與鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、枸緣酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。在本發明的一個優選實例中，特別優選的利尿類藥物和噻唑烷二酮類藥物的鹽，是鹽酸阿米洛利和羅格列酮的鹽酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸緣酸鹽、檸檬酸鹽、琥祐酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽或蘋果酸鹽。在本發明藥物組合物中，利尿類藥物與噻唑烷二酮類藥物的重量比為1:0.01-40，優選為1:0.01-30，更優選為1:0.1-20，進一步優選為1:0.1-IO,特別優選為1:0.1-5。在本發明藥物組合物中，一個特別優選的藥物組合物或其可藥用鹽是馬來酸羅格列酮與鹽酸阿米洛利組合形成的藥物組合物，其中鹽酸阿米洛利與馬來酸羅格列酮的重量比為1:0.01-40，優選為1:0.01-30，更優選為1:0.1-20，進一步優選為1:0.1-10，特別優選為1:0.1-5。本發明的藥物組合物可單獨或優選與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合，依據標準的藥學規範給藥與哺乳動物，包括人類。因此，本發明的另一方面，提供了一種藥物製劑，它含有上述的利尿類藥物和上述的嚷唑烷二酮類藥物或其可藥用的鹽作為活性成分和一種或多種可藥用載體。其中利尿類藥物與噻唑垸二酮類藥物或其鹽的重量比為1:0.01-40，優選為1:0.01-30,更優選為1:0.1-20，進一步優選為1:0.1-10，特別優選為1:0.l-5。在本發明藥物製劑中，一個特別優選的實例是含有羅格列酮與鹽酸阿米洛利或其可藥用的鹽作為活性成分的藥物製劑，其中鹽酸阿米洛利與羅格列酮的重量比為1:0.01-40，優選為1:0.01-30，更優選為1:0.1-20,進一步優選為1:0.1-10，特別優選為1:0.l-5。本發明的藥物製劑可口服給藥或腸胃外給藥。腸胃外給藥包括靜脈、肌內、腹膜、皮下、直腸和局部給藥途徑。本發明的藥物製劑可以呈適於口服使用的形式，例如片劑、緩釋片、錠劑、水溶液或油混懸液、分散粉劑或顆粒劑、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿劑、酏劑等。用於口服使用的本發明製劑可依據本領域用於製備口服藥物組合物的任何已知方法製得，並且這樣的組合物可包含一種或多種選自下列的物質甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學美觀和適口的製劑。片劑含有活性組分以及與其混合的適於製備片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性填充劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸;粘合劑例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯樹膠；和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的或者可通過本領域公知的技術將其包衣以掩蔽藥物的令人不愉快的味道或者延遲其在胃腸道的崩解和吸收，以及由此在更長的時間內維持持續的作用。例如，可使用水溶性味道掩蔽材料例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素或者時間延遲材料例如乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素。本發明的口服製劑還可以以硬明膠膠囊提供，其中活性組分與惰性固體填充劑例如碳酸鈣、磷酸鈣和高嶺土混合，或以軟明膠膠囊提供，其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。本發明的水混懸液含有活性物質以及與其混合的適於製備水混懸液的賦形劑或分散劑。所述的賦形劑包括混懸劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠。所述的分散劑可以是天然磷脂例如卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧與長鏈脂族醇的縮合產物例如十七乙稀氧基鯨蠟醇，或者烯化氧與衍生自脂肪和和己糖醇的偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烷山梨糖本發明的水混懸液還可以含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯，一種或多種能夠著色劑，一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑例如蔗糖、糖精或天冬甜素。本發明的油混懸液可通過將活性組分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或者礦物油例如液體石蠟中來配製。油混懸液可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。還可加入甜味劑例如上述甜味劑和矯味劑來提供適口的口服製劑。這些藥物組合物製劑可通過加入抗氧化劑例如丁基化羥基苯甲醚或ot-生育酴來保存。本發明的分散粉劑和粒劑，適於使用時通過加入水來製備水混懸液。它提供了與分散劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性組分。合適的分散劑和混懸劑的實例是上文所提到的那些。還可以存在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑例如抗壞血酸來保存。本發明的藥物組合物還可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳化劑是天然磷脂，如大豆卵磷脂、和衍生自脂肪酸與己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與烯化氧的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。所述乳液還可以包含甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。本發明的糖漿劑和酏劑可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配製。這樣的製劑還可包含緩衝劑、防腐劑、矯味劑和著色劑以及抗氧劑。本發明的藥物製劑可以是無菌注射水溶液的形式。可使用的載體或溶劑包括水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。本發明的無菌注射製劑還可以是無菌注射的水包油微乳，其中活性成分溶解在油相中。例如，可首先將活性成分溶解在大豆油與卵磷脂的混合物中。然後可將油溶液引入到水與甘油的混合物中，並加工形成微乳液。本發明的注射溶液或微乳液可通過局部快速濃注引入到患者血流中。或者，可能有利的是以能保持恆定的本發明組合物的循環濃度的方式施用所述溶液或微乳液。為了保持這樣的恆定濃度，可使用連續靜脈遞送裝置。本發明的藥物製劑可以是用於肌內和皮下給藥的無菌可注射水或油混懸液的形式。可根據本領域已知的方法，使用合適的上文提到的分散劑和混懸劑來配製該混懸液。無菌注射劑還可以是溶在胃腸外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液。例如在l,3-丁二醇中的溶液。此外，無菌不揮髮油常用作溶劑或混懸介質。用於此目的的任何溫和的不揮髮油都可以使用，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸也可用於製備注射劑。本發明的藥物製劑還可以是用於將藥物直腸給藥的栓劑形式。它可通過將本發明的藥物組合物與合適的非刺激性賦形劑混合來製得。這樣的賦形劑在常溫下是固體。但是在直腸溫度下是液體，因此其能在直腸熔化並釋放出活性藥物。所述的非刺激性賦形劑包括椰子油、甘油明膠，氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。對於局部使用，可採用含有本發明藥物組合物的霜劑、膏劑、凝膠劑、溶液或混懸液等。局部應用還包括漱口水溶液和漱口劑。本發明的藥物組合物可以通過使用合適的鼻內載體和遞送裝置以鼻內形式給藥，或者可使用本領域技術人員眾所周知的經鼻貼劑形式經皮給藥。為了以經皮遞送系統給藥，在整個給藥方案期間，劑量當然應當是連續的而不是間歇的。本發明的另一方面是提供了一種製備藥物製劑的方法，包括將上述的本發明的藥物組合物於一種或多種上述的可藥用的載體或賦形劑混合。本發明的再一方面是將本發明的藥物組合物用於製備治療多囊腎病的藥物。具體實施方式下面的實施例僅僅用於進一步解釋本發明，而不是對本發明範圍的限制。實施例1觀察長期應用羅格列酮、阿米洛利以及二者合用對ADPKD動物模型Han:SPRD大鼠的腎臟保護作用和毒副作用。實驗材料與方法ADPKD動物模型Han:SPRD大鼠從美國梅奧醫學中心(MayoClinicMedicalCenter)引進，現已在第二軍醫大學實驗動物中心穩定繁殖近7年。發明者以化11:3110雄性3周齡雜合子(^/+大鼠為幹預對象，設立陰性對照組、羅格列酮組(0.56mg/kg.d)、阿米洛利組(0.35mg/kg.d)以及聯合用藥5組:阿米洛利+羅格列酮(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)、阿米洛利+羅格列酮(0.175mg/kg.d+0.56mg/kg.d)、阿米洛利+羅格列酮(0.35mg/kg.d+1.12mg/kg.d)、阿米洛利+羅格列酮(0.35mg/kg.d+0.28mg/kg.d)、阿米洛利+羅格列酮(0.70mg/kg.d+0.56mg/kg.d)。灌胃給藥5個月，觀察藥物治療後大鼠體重、進食量、血壓的變化，檢測肝腎功能、24h尿蛋白定量、尿滲透壓、血尿電解質的變化，大鼠處死後，觀察心肝腎體積、重量，綜合評估藥物幹預後的腎功能進展及藥物副作用情況。實驗結果1、腎功能BUN值羅格列酮組和兩藥物合用組均顯著低於陰性對照組，有顯著統計學差異性，P<0.01。見附表l2、24h尿蛋白定量羅格列酮組和兩藥物合用組均顯著低於陰性對照組，有顯著統計學差異性，P<0.01。見附表23、雙腎重量、腎重/體重羅格列酮組和兩藥物合用組均顯著低於陰性對照組，有顯著統計學差異性，P<0.01。見附表34、心臟重量、心重/體重羅格列酮組顯著高於陰性對照組，有顯著統計學差異性，P<0.01。見附表35、肝臟重量、肝重/體重羅格列酮組顯著高於陰性對照組，有顯著統計學差異性，P<0.01。見附表36、體重、尿滲透壓、血壓、血糖、血脂、肝功能ALT、AST,以及血尿鈉、鉀、氯、鉤各組之間無統計學上差異性。結果略7、聯合用藥組中，第一組的各項指標如腎功能BUN值、2化尿蛋白定量、腎重/體重、心重/體重、肝重/體重均顯著優於其它合藥組，具有統計學差異性，P<0.01,見表1、2、3.上述試驗結果清楚地表明羅格列酮和阿米洛利聯用均能夠顯著延緩大鼠腎功能進展，減少蛋白尿，雙腎囊腫大小和體積減少；藥物幹預5個月，未見其影響大鼠體重、血壓、血糖、血脂、肝功能、血尿電解質等；羅格列酮千預後大鼠心臟、肝臟體積和重量增加，而聯用阿米洛利能夠改善羅格列酮幹預對心肝的影響。表l藥物幹預後腎功能BUN的進展組別腎功能BUN值(mmol/L)基線l月後2月後3月後4月後5月後陰性對照組5.28±7.63±13.27±15.40±17.55±18.171.471.961.832.401.49±1.51羅格列酮組5.69±7.86±12.75±13.85±12.8±13.1±0.871.251.522.6*1.4求氺1.9**阿米洛利組5.22±7.05±13.36±14.71±16.79±17.601.030.590.822.721.41±1.57阿米洛利+羅格列酮5.05±7.03±12.87±13.24±13.1±13.3±(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)0.791.723.392.0*2.O承承1.5**阿米洛利+羅格列酮5.12±7.56±12.90±13.47±13.52±13.78(0.175rag/kg.d+0.56mg/kg.d)0.801.812.852.71.76±1.77阿米洛利+羅格列酮5.25±7.41±12.84±13.82±13.49±13.19(0.35mg/kg.d+1.12mg/kg.d)0.741.493.472.02.01±1.07阿米洛利+羅格列酮5.30±7.44±12.80±13.71±13,80±13.27(0.35mg/kg.d+0.28mg/kg.d)0.821.782.871.91.78±1.14阿米洛利+羅格列酮5.45±7.19±12.91±13.67±13.90±13.55(0.70mg/kg.d+0.56rag/kg.d)1.011.961.182.92.04±1.19*P〈0.05，**P〈0.01表2藥物幹預後24h尿蛋白的變化組別尿蛋白(mg/24h)基線l月後2月後3月後4月後5月後陰性對照組未能測知125±31156±18179±42183±35181±29羅格列酮組未能測知125±19161±21159±22154±20*153±18**阿米洛利組未能測知127士21159±31160±17157±24160±25阿米洛利+羅格列酮(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)未能測知129±20164±23164±27159±16155±20阿米洛利+羅格列酮(0.175mg/kg.d+0.56mg/kg.d)未能測知129±18162±28167±26146±17*142±14氺承阿米洛利+羅格列酮(0.35mg/kg.d+1.12mg/kg.d)未能測知127土18159±19170±22150±18149±27阿米洛利+羅格列酮(0.35mg/kg.d+0.28mg/kg.d)未能測知130±26154±22170±36178±17176±19阿米洛利+羅格列酮(0.70mg/kg.d+0.56mg/kg.d)未能測知129±24158±30169±28174±16158±19*P<0.05，林P<0.01表3藥物幹預後心肝腎重量的變化tableseeoriginaldocumentpage14工藝取上述鹽酸阿米洛利、馬來酸羅格列酮以及十二烷基硫酸鈉，加蒸餾水1000ml溶解後，加蒸餾水至10000邁l即得。實施例3:複方(鹽酸阿米洛利+馬來酸羅格列酮)糖漿處方鹽酸阿米洛利lg馬來酸羅格列酮2g蒸餾水1500ml單糖漿加至10000ml工藝取鹽酸阿米洛利、馬來酸羅格列酮溶於蒸餾水中，加單糖漿至全量，即得。實施例4:複方(鹽酸阿米洛利+馬來酸羅格列酮)注射液處方鹽酸阿米洛利(主藥)2g馬來酸羅格列酮(主藥)4g依地酸二鈉(絡合劑)5g鹽酸(PH調節劑)50g亞硫酸氫鈉(抗氧劑)10g注射用水加至10000ml工藝在製備容器中，加處方量80%得注射用水，加鹽酸阿米洛利、馬來酸羅格列酮溶解後，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌至完全溶解，加入預備配置好的依地酸二鈉和鹽酸溶液，攪拌均勻，調節藥液PH6.0~6.2,注射用水至全量，用垂熔玻璃慮器與膜濾器過濾，並在氮氣氣流下灌封，最後於IOOIC流通蒸汽15min滅菌。實施例5:複方(鹽酸阿米洛利+馬來酸羅格列酮)輸液處方鹽酸阿米洛利2g馬來酸羅格列酮4g亞硫酸氫鈉(抗氧劑)10g注射用水加至100000ml工藝取約800ml熱注射用水，按處方量投入鹽酸阿米洛利、馬來酸羅格列酮，攪拌使全溶，加抗氧劑，並用10。/。鹽酸調PH至6.0左右，加注射用水適量，再加入O.15%活性炭脫色，過濾至澄明，灌封於100ml輸液瓶內，充氮氣，加塞，軋蓋，於IOOX:滅菌30min即可。實施例6:注射用複方(鹽酸阿米洛利+馬來酸羅格列酮)無菌凍幹製劑處方鹽酸阿米洛利2mg馬來酸羅格列酮4mg水解明膠(填充劑)5ml甘露醇(填充劑)10mg葡萄糖酸鉤(填充劑)lmg半胱氨酸(穩定劑)0.5mg工藝將上述各成分用適量注射水溶解後，無菌過濾，安裝於安瓿中，冷凍乾燥後封口，漏氣檢查即得。實施例7:複方(鹽酸阿米洛利+馬來酸羅格列酮)顆粒劑(千袋量)處方鹽酸阿米洛利2.5g馬來酸羅格列酮4gPVPK3010g交聯PVP10g乳糖1500g蔗糖500g檸檬酸20g工藝將鹽酸阿米洛利、馬來酸羅格列酮過80目篩，與乳糖、蔗糖混勻，加PVPK30漿製成軟材，用14目篩制粒後，置70t:80r乾燥後於12目篩整粒，加入交聯PVP和檸檬酸混勻後，裝袋即可。實施例8:複方(鹽酸鹽酸阿米洛利+馬來酸羅格列酮)片處方鹽酸鹽酸阿米洛利2.5g馬來酸羅格列酮4g澱粉400g10%澱粉漿24g幹澱粉23g硬脂酸鎂3g製成1000片工藝將鹽酸阿米洛利、馬來酸羅格列酮過80目篩，與澱粉混勻，加澱粉漿製成軟材，用14目篩制粒後，置70t:80X:乾燥後於12目篩整粒，加入幹澱粉及硬脂酸鎂混勻後，壓片，即得。實施例9:複方(布美他尼+馬來酸羅格列酮)片處方布美他尼5mg馬來酸羅格列酮8mg微晶纖維素200mg乳糖180mg澱粉漿適量硬脂酸鎂工藝將鹽酸阿米洛利、馬來酸羅格列酮與乳糖，微晶纖維素混勻，枸櫞酸溶於澱粉漿中，制軟材，制粒，乾燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例10:複方(鹽酸鹽酸阿米洛利+馬來酸羅格列酮)膠丸處方鹽酸阿米洛利l份馬來酸羅格列酮2份明膠100份甘油55~66份水120份魚肝油或精煉食用植物油適量工藝取鹽酸阿米洛利和馬來酸羅格列酮，加魚肝油或精煉食用植物油(在01C左右脫去固體脂肪)，溶解，並調整濃度至每丸含鹽酸阿米洛利為標示量的90%~120%,含馬來酸羅格列酮應為標示量的90%~120%以上，作為藥液待用；另取甘油與水加熱至701C801C，加入明膠，攪拌溶化，保溫1~2小時，除去上浮的泡沬，過濾，加入滴丸機滴制，以液體石蠟為冷卻液，收集冷凝的膠丸,用紗布拭去黏附的冷卻液，在室溫下吹冷風4小時，放於25^35X:下烘4小時，再經石油醚洗滌兩次(每次3~5min)，除去膠丸外層液體石蠟，再用95%乙醇洗滌一次，最後在3035C烘乾約2小時，篩選，質檢，包裝，即得。實施例11:複方(鹽酸阿米洛利+馬來酸羅格列酮)栓處方鹽酸阿米洛利1.5g馬來酸羅格列酮3g羥苯乙酯0.5g50%乙醇100ml聚山梨酯8050ml甘油明膠加至3000g共制1000枚工藝取鹽酸阿米洛利、馬來酸羅格列酮加乙醇煮沸溶解，加入羥苯乙酯攪拌溶解，再加適量甘油攪勻，緩緩加入明膠甘油基質中，保溫待用。加入聚山梨酯，攪拌均勻後，緩緩攪拌下加至上述保溫基質中，充分攪拌，保溫551C，灌模，每枚重4g。權利要求1、一種藥物組合物，其特徵在於該組合物包括a)利尿類藥物，和b)噻唑烷二酮類藥物，其中a)與b)的重量為1∶0.01-40。2、權利要求l的藥物組合物，其特徵在於其中所述的利尿類藥物選自鹽酸阿米洛利、氨苯蝶啶、氫氯噻嗪、布美他尼和它們可藥用的鹽，所述的噻唑烷二酮類藥物選自羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮及其可藥用的鹽。3、權利要求2的藥物組合物，其中所述的鹽是羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮與鹽酸阿米洛利、氨苯蝶啶、氫氯噻嗪、布美他尼和無機酸或有機酸形成的鹽。4、權利要求3的藥物組合物，其中所述的鹽包括噻唑烷二酮類藥物與利尿類藥物和鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、枸緣酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。5、權利要求2的藥物組合物，其特徵在於其中所述的噻唑烷二酮類藥物選自羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮和它的鹽酸鹽、馬來酸鹽；所述的利尿類藥物選自鹽酸阿米洛利、氨苯蝶啶、氫氯噻嗪、布美他尼和它們的鹽酸鹽。6、權利要求5的藥物組合物，其特徵在於其中所述的噻唑烷二酮類藥物是羅格列酮馬來酸鹽，所述的利尿類藥物是鹽酸阿米洛利鹽酸鹽。7、權利要求l-7任一項所述的藥物組合物，其特徵在於其中所述的利尿類藥物與所述的噻唑烷二酮類藥物的重量比為1:0.01-30。8、權利要求l-7任一項所述的藥物組合物，其特徵在於其中所述的利尿類藥物與所述的噻唑烷二酮類藥物的重量比為1:0.1-20。9、權利要求l-7任一項所述的藥物組合物，其特徵在於其中所述的利尿類藥物與所述的噻唑烷二酮類藥物的重量比為1:0.1-10。10.—種藥物製劑，其特徵在於它含有權利要求l-9中任一項的藥物組合物作為活性成分和一種或多種可藥用的載體。11.權利要求10的藥物製劑，其特徵在於其中所述的活性成分是羅格列酮鹽酸鹽和利尿類藥物或其可藥用的鹽，其中活性成分利尿類藥物與噻唑烷二酮類藥物的重量比是1:0.01-40。12.權利要求10-11任一項的藥物製劑，量比為1:0.01-30。13.權利要求10-11任一項的藥物製劑，量比為1:0.1-20。14.權利要求10-11任一項的藥物製劑，量比為1:0.1-10。15.權利要求10-ll任一項的藥物製劑，量比為1:0.l-5。其特徵在於其中所述的活性成分的重其特徵在於其中所述的活性成分的重其特徵在於其中所述的活性成分的重其特徵在於其中所述的活性成分的重16.權利要求10-11任一項的藥物製劑，其特徵在於其中所述的藥物製劑是口服給藥形式、注射給藥形式或局部給藥形式。17.權利要求16的藥物製劑，其特徵在於其中所述口服給藥形式包括普通片、緩釋片、顆粒劑、硬或軟膠囊、糖漿劑、溶液劑、乳劑。18.權利要求16的藥物製劑，其特徵在於其中所述注射給藥形式是無菌注射的水溶液或無菌注射的水包油微乳液或注射用無菌粉末。19.權利要求16的藥物製劑，其特徵在於其中所述局部給藥形式是貼劑、栓劑、霜劑、膏劑、凝膠劑、溶液或混懸液。20.—種製備權利要求10-19任一項的藥物製劑的方法，其特徵在於將其中所述的活性成分與一種或多種可藥用的載體混合。21.權利要求1-9中任一項的藥物組合物在製備治療多囊腎病的藥物中的應用。22.權利要求21所述的應用，其特徵在於所述的藥物以口服給藥形式、注射給藥形式或局部給藥形式給藥。23.—種防治多囊腎病的方法，其特徵在於給所述哺乳動物聯合使用噻唑烷二酮類藥物和利尿類藥物。24.權利要求23的方法，其特徵在於所述的聯合使用是將所述的噻唑烷二酮類藥物和利尿類藥物分別單獨地先後或同時施用於所述的哺乳動物。25.權利要求27的方法，其特徵在於所述的聯合使用是將所述噻唑烷二酮類藥物和利尿類藥物的藥物製備成藥物組合物或藥物製劑施用於哺乳動物。26.權利要求23-25中任一項的方法，其特徵在於所述的哺乳動物是人類。27.權利要求23-25中任一項的方法，其特徵在於所述的利尿類藥物與噻唑烷二酮類藥物的重量比是1:0.01-40。28.權利要求23的方法，其特徵在於其中所述的噻唑烷二酮類藥物選自選自羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮及其可藥用的鹽。所述的利尿類藥物選自鹽酸阿米洛利、氨苯蝶啶、氫氯噻嗪、布美他尼和它們可藥用的鹽。29.權利要求23的方法，其特徵在於其中所述的鹽是噻唑烷二酮類藥物與利尿類藥物和無機酸或有機酸形成的鹽。30.權利要求23的方法，其特徵在於其中所述的鹽包括噻唑烷二酮類藥物與利尿類藥物和鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、枸緣酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸、對甲苯磺酸形成的鹽。31、權利要求29的方法其特徵在於其中所述的噻唑烷二酮類藥物選自羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮的鹽酸鹽、馬來酸鹽；所述的利尿類藥物選自鹽酸阿米洛利、氨苯蝶啶、氫氯噻嗪、布美他尼和它們的鹽酸鹽。32.權利要求30的方法，其特徵在於其中所述的噻唑烷二酮類藥物是羅格列酮馬來酸鹽，所述的利尿類藥物是鹽酸阿米洛利鹽酸鹽。33、權利要求28-32任一項所述的方法，類藥物的重量比是1:0.01-40。34、權利要求28-32任一項所述的方法，類藥物的重量比是1:0.01-30。35、權利要求28-32任一項所述的方法,類藥物的重量比是1:0.1-20。36、權利要求28-32任一項所述的方法，類藥物的重量比是1:0.1-10。37、權利要求28-32任一項所述的方法，類藥物的重量比是1:0.l-5。其特徵在於利尿類藥物與蓬唑烷二酮其特徵在於利尿類藥物與嚷唑烷二酮其特徵在於利尿類藥物與噻唑烷二酮其特徵在於利尿類藥物與噻唑烷二酮其特徵在於利尿類藥物與噻唑烷二酮全文摘要本發明涉及一種用於治療多囊腎病的藥物組合物。該藥物組合物其活性成份由有效劑量的噻唑烷二酮類藥物和利尿類藥物組成。本發明優選的組合為噻唑烷二酮類藥物選自羅格列酮，利尿類藥物選自鹽酸阿米洛利。經動物實驗證實羅格列酮與利尿類組合物治療多囊腎病的療效優於單用一種藥物。本發明用於治療多囊腎病的藥物組合物效果明顯優於單用一種藥物，是一種值得期待的多囊腎病治療藥物。文檔編號A61K9/06GK101396560SQ20071004675公開日2009年4月1日申請日期2007年9月28日優先權日2007年9月28日發明者梅長林,榕樊,顧書華申請人:上海邁欣醫藥科技有限公司