6-硝基-s-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法
2023-05-08 08:37:21
專利名稱：6-硝基-s-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種有機化合物的合成方法，特別是一種化工中間體——6-硝 基_5_(_)-噴哚啉_2-甲酸的合成方法。
背景技術：
6-硝基-S- (_) _吲哚啉-2-甲酸是一種重要的有機化工中間體，在具有光學活性
的一些手性藥物的合成過程中有十分重要的作用，結構式如式1所示
式1 目前其合成方法主要有文獻Synthesis, 2002， (3) ， p320_322，採用濃硫酸和濃 硝酸為硝化試劑對吲哚啉_2-甲酸硝化，得到的產物為5-硝基和6-硝基的混合物，經過調 節pH值、萃取後，脫除溶劑得到目標產物6-硝基吲哚啉-2-甲酸。但是此方法得到的產物 分離困難，且原料吲哚啉-2-甲酸價格昂貴，不利於目標產物的規模化生產，且上述方法沒 有得到手性純度較好的產物，僅得到外消旋產物，對於後續的手性異構體的分離仍要較多 步驟，工藝複雜。 本發明要解決的技術問題是提供一種成本低、收率高的6-硝基-S-(-)-吲哚 啉-2_甲酸的合成方法。 為了解決上述技術問題，本發明提供一種6-硝基-S- (_)-吲哚啉-2-甲酸的合成 方法，以光學純的L-苯丙氨酸為起始原料，依次包括以下步驟 (1)、硝化L-苯丙氨酸在由濃硫酸和濃硝酸組成的混酸中攪拌反應，反應溫度 為-20 5(TC，反應時間為0. 5 5小時，L-苯丙氨酸與濃硝酸的摩爾比為1 : 1. 2 4， 所述混酸中濃硫酸與濃硝酸的體積比為1 5 : 1 ; 將所得的反應產物放入冰水中，用鹼調節pH至中性後，析出白色固體，過濾，得析 出產物；再將析出產物依次經水洗、乾燥和重結晶，得4-硝基-L-苯丙氨酸；
(2)、溴化將4-硝基-L-苯丙氨酸溶解在濃硫酸中，加入溴化試劑進行溴代，反應 溫度為20°C 70°C，反應時間為10min 5h ;4-硝基-L-苯丙氨酸與濃硫酸的重量比為
i : i.o 10，溴化試劑與4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為i.o 5.o : i; 將所得的反應混合物放入冰水中，用鹼調節pH至中性後，析出白色固體，過濾，得 析出物；再將析出物依次經水洗、乾燥和重結晶，得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸；
(3)、環合將2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸溶於溶劑中，再加入鹼和催化劑進行環 合反應，反應溫度為室溫至回流，反應時間為0. 5 5h ;2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸與鹼
發明內容
4的摩爾比為l : 0.5 3.0，2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸與催化劑的摩爾比為1 : 0.01
1; 將所得的反應混合物過濾，所得濾液用酸調節pH至3. 0 6. 5後，用有機溶劑 萃取，將萃取液脫色、乾燥、脫除萃取所用的有機溶劑後用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得到 6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸。 作為本發明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的改進步驟2)中的 溴化試劑為N-溴代丁二醯亞胺(NBS)、溴酸鉀、溴酸鈉或溴化異氰酸鈉，溴化試劑與4-硝 基-L-苯丙氨酸的摩爾比為1.0 5.0 : 1。 作為本發明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的另一種改進步驟
2) 中的溴化試劑為三溴異氰酸，三溴異氰酸與4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為0. 3
3.0 : i。 作為本發明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的進一步改進步驟
3) 中催化劑為銅鹽或鈀鹽；銅鹽例如為溴化銅、溴化亞銅、氯化銅或氯化亞銅，鈀鹽例如為 氯化鈀。 作為本發明的6_硝基-S-(-)-吲哚啉_2-甲酸的合成方法的進一步改進步驟 3)中2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸與溶劑的重量比為1 : 5 30，所述溶劑為水、N， N_ 二 甲基甲醯胺(DMF) 、 N， N- 二甲基乙醯胺(DMA) 、 N_甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮、或二甲基亞碸 (DMSO)。 作為本發明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的進一步改進步驟3) 中所用的鹼為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉、鈉和氫化鈉中的至少一種。 作為本發明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的進一步改進步驟l) 和步驟2)中鹼性物質均為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀或氫氧化鉀溶液。
作為本發明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的進一步改進步驟 3)中用於調節pH的酸為無機酸；步驟3)中用於萃取的有機溶劑為乙酸乙酯、氯仿(三氯 甲烷)、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。 本發明的合成方法中，濃硝酸均指質量濃度為63%的硝酸，濃硫酸均指質量濃度 為98%的硫酸。 步驟l)中，以光學純的L-苯丙氨酸為主要起始原料(手性源)，即L-苯丙氨酸的 ee大於99.8X。此步驟1)的硝化為公知技術，例如，可參考李金鵬等的《佐米曲坦的合成 研究》，《華東師範大學學報(自然科學版)》2002， (03) ，61-65。
步驟2)中，溴化試劑的加入方式為分批加入。 當溴化試劑選用三溴異氰酸或者溴化異氰酸鈉時，將所得的反應混合物放入冰水 中時會有固體析出；因此需要先過濾以除去該固體，然後將過濾後所得的濾液用濃氨水中 和至中性(pH = 7)，再進行後續的操作。 當溴化試劑選用N-溴代丁二醯亞胺(NBS)、溴酸鉀或溴酸鈉時，將所得的反應混 合物放入冰水中時沒有固體析出；因此可以直接用濃氨水中和至中性(pH = 7)，再進行後 續的操作。 步驟3)中，用於調節pH的無機酸例如可選用稀鹽酸、稀硫酸等。可用活性炭進行脫色。 本發明的反應方程式如下
NH'
COOH
COOH
HN03/H2S04 ^^NBS/H2SO
〇，N
COOH
N〇2 N02 本發明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以廉價的L-苯丙氨酸為 原料，經硝化、溴代和環合三步反應得到目標產物。由於反應過程中使用廉價的原料和反應 試劑(濃硫酸、濃硝酸和NBS)，因此，本發明的合成方法具有成本低廉、操作簡單、能耗少等 優點，且該方法合成6-硝基-5-(-)-吲哚啉-2_甲酸還具有高收率(以L-苯丙氨酸計，最 高能達65. 1% )和高ee值(以L_苯丙氨酸計，最高可達99. 9%以上)的優點。
具體實施例方式
以下所有的實施例中，濃硝酸均指濃度為63%的濃硝酸，濃硫酸均指濃度為98% 的濃硫酸，L-苯丙氨酸的ee均大於99. 8% 。 實施例1、一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化500mL三口燒瓶中，加入60g濃硝酸(約0. 6mo1， 43mL)和210mL濃硫酸， 低溫恆溫槽冷卻至-5t:並保持此溫度，分批加入L-苯丙氨酸82. 5g(0. 5mo1)，控制溫度不 超過5t:;加完後，保持此溫度(-5°C )繼續攪拌反應5h。 隨後將所得的反應產物攪拌下傾入1000g冰水中，無固體析出，用濃氨水(體積濃 度為30% )中和至中性(PH= 7)，析出白色固體，過濾，得濾餅(析出產物)。將濾餅用水 洗至中性、乾燥並且重結晶後，得4-硝基-L-苯丙氨酸69. 2g， mp :241. 5 242. 4°C (分 解)，[a]D20 = -7.9° (c 1.01 in IN HC1)，收率65. 9% 。 2)、溴化:250mL三口燒瓶中，加入濃硫酸15mL (27. 6g)，用低溫恆溫槽冷卻 至-20°C ，加入4-硝基-L-苯丙氨酸21. 0g (0. lmol)，攪拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶 解後，分三批加入NBS共17. 8g(0. lmol)，控制加入NBS的速度，使反應液溫度不超過l(TC; 加完後，撤去低溫裝置，緩慢升至室溫(25°C )反應，待完全溶解後繼續反應2h。
隨後將所得的反應混合物攪拌下傾入到150g冰水中，無固體生成，用濃氨水中和 至中性(PH = 7)後，析出白色固體，過濾，得濾餅(析出物)。將濾餅用水洗至中性，乾燥 並用水重結晶後，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸16. 6g， mp :206. 8 208. 4°C (分解)， [a]D20 = -12. 1° (c 0. 1 in IN HC1)，收率57. 4% 。 3)、環合250mL三口燒瓶中，加入蒸餾水150mL，然後加入2_溴_4_硝基_L_苯丙 氨酸14. 5g(0. 05mol)，向其中加入磷酸鉀6. 4g(0. 03mol)和溴化亞銅O. lg(O. 0007mol)，加 熱至95。C，反應時間為5h。
6
反應完畢後，將所得的反應混合物過濾，然後濾液用lmol/L稀鹽酸調節pH至3. 0， 再用乙酸乙酯萃取三次，合併萃取液，活性炭脫色後，無水硫酸鎂乾燥，脫除溶劑(乙酸乙 酯)後再用乙酸乙酯/石油醚(體積比為3 : 2)重結晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲 酸9. 3g，mpl68. 2 169. 7°C (分解)，[a ]D2° = -39. 8° (c 0. 1 in DMS0) ， ee > 98. 5%， 收率89. 6%。三步反應總收率33. 9%。 實施例2、一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化500mL三口燒瓶中，加入200g濃硝酸(約2. Omol， 143mL)和145mL濃硫 酸，低溫恆溫槽冷卻至-2(TC並保持此溫度，分批加入L-苯丙氨酸82. 5g(0. 5mol)，控制溫 度不超過5t:，加完後，保持此溫度(-2(TC)繼續攪拌反應5h。 隨後將所得的反應產物攪拌下傾入1000g冰水中，無固體析出，用濃氨水中和至 中性(pH二7)，析出白色固體，過濾，得濾餅。將濾餅用水洗至中性、乾燥並且重結晶後，得 4-硝基-L-苯丙氨酸65. 2g， mp :241. 3 242. 5°C (分解)，[a ]D20 = -7. 9° (c 1. 01 in IN HC1)，收率62. 1%。 2)、溴化250mL三口燒瓶中，加入濃硫酸115mL (211. 6g)，用低溫恆溫槽冷卻 至-20°C ，加入4-硝基-L-苯丙氨酸21. 0g(0. lmol)，攪拌至4-硝基_L_苯丙氨酸完全溶 解後，分三批加入NBS共89. Og (0. 5mol)，控制加入NBS的速度，使反應液溫度不超過10°C ， 加完後，撤去低溫裝置，緩慢升至室溫(25°C )，待完全溶解後，加熱至70°C反應10min。
隨後將所得的反應混合物攪拌下傾入到500g冰水中，無固體生成，用濃氨水中和 至中性(PH = 7)後，析出白色固體，過濾，得濾餅。將濾餅用水洗至中性，乾燥並用水重 結晶後，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸19. 8g， mp :206. 8 208. 4°C (分解)，[a ]D2° =-12. 1° (c 0. lin IN HC1)，收率68. 5%。 3)、環合250mL三口燒瓶中，加入蒸餾水150mL，然後加入2_溴_4_硝基_L_苯丙 氨酸14. 5g(0. 05mol)，向其中加入碳酸鉀6. 9g(0. 05mol)和溴化銅0. lg(O. 00045mol)，加 熱至IO(TC (回流)，反應時間為4h。 反應完畢後，將所得的反應混合物過濾，然後用lmol/L稀硫酸調節pH至6. 5，再用 氯仿萃取三次，合併萃取液，活性炭脫色後，無水硫酸鎂乾燥，脫除溶劑(氯仿)後，再用乙 酸乙酯/石油醚重結晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸9. 5g，mpl68. 2 169. 7°C (分 解)，[a ]D20 =-39. 8° (c 0.1 in DMSO) ， ee > 99. 0% ，收率91. 4% 。三步反應總收率 38. 9%。 實施例3、一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化500mL三口燒瓶中，加入100g濃硝酸(約1.0mol，72mL)和200mL濃硫 酸，低溫恆溫槽冷卻至_201:並保持此溫度，分批加入L-苯丙氨酸82. 5g(0. 5mol)，控制溫 度不超過5t:，加完後，撤去低溫恆溫槽，緩慢升至室溫(25tO，並保持此溫度(25°C)繼續 攪拌反應3h。 隨後將所得的反應產物攪拌下傾入1000g冰水中，無固體析出，用濃氨水中和至 中性(pH二7)，析出白色固體，過濾，得濾餅。將濾餅用水洗至中性、乾燥並且重結晶後，得 4-硝基-L-苯丙氨酸75. 8g， mp :241. 3 242. 5°C (分解)，[a ]D20 = -7. 9° (c 1. OlinIN HC1)，收率72. 2%。 2)、溴化250mL三口燒瓶中，加入濃硫酸115mL(211. 6g)，用冰水浴冷卻至0°C， 加入4-硝基-L-苯丙氨酸21. Og (0. lmol)，攪拌至4-硝基_L_苯丙氨酸完全溶解後，分三 批加入溴酸鉀共83. 5g(0. 5mol)，控制加入溴酸鉀的速度，使反應液溫度不超過l(TC，加完 後，撤去冰水浴，緩慢升至室溫(25°C )，待完全溶解後，加熱至4(TC反應3h。
隨後將所得的反應混合物攪拌下傾入到500g冰水中，無固體生成，用濃氨水中和 至中性(PH = 7)後，析出白色固體，過濾，得濾餅。將濾餅用水洗至中性，乾燥並用水重 結晶後，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸16. 7g， mp :206. 8 208. 4°C (分解)，[a ]D2° =-12. 1° (c 0. lin IN HC1)，收率57. 9%。 3)、環合250mL三口燒瓶中，加入蒸餾水150mL，然後加入2_溴_4_硝基_L_苯丙 氨酸14. 5g(0. 05mol)，向其中加入碳酸鈉5. 3g(0. 05mol)和氯化銅8. 5g(0. 05mol)，加熱至 IO(TC，反應時間為4h。 反應完畢後，將所得的反應混合物過濾，然後用稀鹽酸調節pH至5，再用二氯甲 烷萃取三次，合併萃取液，活性炭脫色後，無水硫酸鎂乾燥，脫除溶劑(二氯甲烷)後，剩餘 物再用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸9. 9g， mpl68. 2 169. 7°C (分解)，[a ]D20 =-39. 8° (c 0. linDMSO) ， ee > 99. 0% ，收率95. 2% 。三步反 應總收率39.8%。 實施例4、一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化同實施例3的步驟1)，收率72. 2% 。 2)、溴化250mL三口燒瓶中，加入濃硫酸115mL(211. 6g)，用冰水浴冷卻至0°C， 加入4-硝基-L-苯丙氨酸21. Og (0. lmol)，攪拌至4-硝基_L_苯丙氨酸完全溶解後，分三 批加入溴酸鈉共45. 3g(0. 3mol)，控制加入溴酸鈉的速度，使反應液溫度不超過l(TC，加完 後，撤去冰水浴，緩慢升至室溫(25°C )，待完全溶解後，加熱至6(TC反應4h。
隨後將所得的反應混合物攪拌下傾入到500g冰水中，無固體生成，用濃氨水中和 至中性(PH = 7)後，析出白色固體，過濾，得濾餅。將濾餅用水洗至中性，乾燥並用水重結 晶後，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸18. lg(M = 289) ， mp :206. 8 208. 4°C (分解)， [a ]D20 = -12. 1° (c 0. lin IN HC1)，收率62. 7%。 3)、環合250mL三口燒瓶中，加入N， N-二甲基甲醯胺(DMF) 150mL，然後加入 2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸14. 5g(0. 05mol)，向其中加入碳酸鈉5. 3g(0. 05mol)和氯化亞 銅1. 5g(0. 0076mol)，加熱至100。C，反應時間為4h。 反應完畢後，將所得的反應混合物過濾，濾液減壓(0. OlMPa)蒸除溶劑DMF後，用 稀鹽酸調節PH至6. 5，再用二氯乙烷萃取三次，合併萃取液，活性炭脫色後，無水硫酸鎂幹 燥，脫除溶劑(二氯乙烷)後再用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚 啉-2_甲酸9. lg，mpl68. 2 169. 7°C (分解)，[a ]D20 = -39. 8° (c 0. 1 in DMSO) ， ee > 99. 0%，收率87. 6%。三步反應總收率39. 6%。 實施例5、一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化同實施例3的步驟1)，收率72. 2% 。
2)、溴化溴化試劑使用溴酸鈉，溴酸鈉與4-硝基-L-苯丙氨酸摩爾比為2 : 1， 其餘內容等同於實施例4的步驟2)，所得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的收率為58. 7%。
3)、環合溶劑使用N， N-二甲基乙醯胺(DMA)75mL，反應溫度為ll(TC，反應時間 為2h，鹼使用氫氧化鈉，鹼與2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為2 : l，催化劑為氯化 鈀，催化劑與底物的摩爾比為0.01 : 1。 萃取溶劑使用甲苯，其餘內容等同於實施例4的步驟3)，最終得到的6-硝 基_5_(_)-吲哚啉_2-甲酸的收率為87.4X，ee >99. 5%。三步反應總收率37. 0% 。
實施例6、一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化同實施例3的步驟1)，收率72. 2% 。 2)、溴化250mL三口燒瓶中，加入濃硫酸57. 5mL(105. 8g)，用冰水浴冷卻至(TC， 加入4-硝基-L-苯丙氨酸21. Og (0. lmol)，攪拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶解後，分三 批加入三溴異氰酸O. 3mol，控制加入三溴異氰酸的速度，使反應液溫度不超過l(TC，加完 後，撤去冰水浴，緩慢升至室溫(20°C )，待完全溶解後，在2(TC反應5h。
隨後將所得的反應混合物攪拌下傾入到500g冰水中，濾除白色固體異氰酸，濾液 用濃氨水中和至中性(PH = 7)後，析出白色固體，過濾，得濾餅。將濾餅用水洗至中性，乾燥 並用水重結晶後，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸20. 6g， mp :206. 8 208. 4°C (分解)， [a]D20 = -12. 1° (c 0. lin IN HC1)，收率71. 4% 。 3)、環合溶劑使用N-甲基吡咯烷酮200mL，反應溫度為ll(TC，反應時間為2h，鹼 使用磷酸鈉，鹼與2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為1 : l，催化劑為氯化鉑，催化劑 與2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為0.01 : l，萃取溶劑使用乙酸乙酯，其餘內容等 同於實施例4的步驟3)，最終得到的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率為88. 9%，ee >99. 0%。三步反應總收率45. 8%。 實施例7、一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化同實施例3的步驟1)，收率72. 2% 。 2)、溴化溴化試劑使用溴化異氰酸鈉，溴化異氰酸鈉與4-硝基-L-苯丙氨酸摩爾 比為2 : l;其餘內容等同於實施例6的步驟2)，所得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的收率 為48. 9%。 3)、環合溶劑使用吡咯烷酮150ml，反應溫度為IO(TC，反應時間為3h，鹼使用甲 醇鈉，鹼與2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為1.5 : l，催化劑為溴化亞銅，催化劑與 2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為o. 1 : l，萃取溶劑使用乙酸乙酯，其餘內容等同於 實施例4的步驟3)，最終得到的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率為為85. 2% ， ee > 99.5%。三步反應總收率30. 1%。 實施例8、一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化同實施例3的步驟1)，收率72. 2% 。 2)、溴化溴化試劑使用NBS，溴化試劑與4-硝基_L_苯丙氨酸摩爾比為1. 5 : 1， 其餘內容等同於實施例4的步驟2)，所得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的收率為61. 8%。
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3)、環合溶劑使用二甲基亞碸(DMS0)150ml，反應溫度為ll(TC，反應時間為3h， 鹼使用鈉氫(氫化鈉)，鹼與2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為l : l，催化劑為氯化 亞銅，催化劑與2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為0.05 : l，萃取溶劑使用二氯乙烷； 其餘內容等同於實施例4的步驟3)，最終得到的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率為 為89. 7%， ee > 99. 0%。三步反應總收率40. 0% 。 實施例9、一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化同實施例3的步驟1)，收率72. 2% 。 2)、溴化溴化試劑使用三溴異氰酸，溴化試劑與4-硝基-L-苯丙氨酸摩爾比為 1 : 1，其餘內容等同於實施例6的步驟2)，所得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的收率為 87. 8%。 3)、環合溶劑使用DMS0150ml，反應溫度為95。C，反應時間為3h，鹼使用碳酸鉀與 磷酸鉀的等摩爾混合物，鹼(混合物的總量)與底物的摩爾比為2 : l，催化劑為溴化銅， 催化劑與底物的摩爾比為O. 1 : 1，萃取溶劑使用乙酸乙酯；其餘內容等同於實施例4的步 驟3)，最終得到的6-硝基-5-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率為為92. 1%， ee >99.8%。三 步反應總收率58.4%。 實施例10、一種6-硝基-5-(-)-吲哚啉-2_甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸為主 要原料，依次經以下步驟 1)、硝化:500mL三口燒瓶中，加入100g濃硝酸(約1.0mol，72mL)和200mL濃硫 酸，低溫恆溫槽冷卻至_201:並保持此溫度，分批加入L-苯丙氨酸82. 5g(0. 5mo1)，控制溫 度不超過5t:，加完後，撤去低溫恆溫槽，緩慢升至5(TC，並保持此溫度(5(TC )繼續攪拌反 應O. 5h。 隨後將所得的反應產物攪拌下傾入1000g冰水中，無固體析出，用濃氨水中和至 中性(pH二7)，析出白色固體，過濾，得濾餅。將濾餅用水洗至中性、乾燥並且重結晶後，得 4-硝基-L-苯丙氨酸75. 8g， mp :241. 3 242. 5°C (分解)，[a ]D20 = -7. 9° (c 1. Olin IN HC1)，收率72. 2% 。 2)、溴化250mL三口燒瓶中，加入濃硫酸57. 5mL(105. 8g)，用冰水浴冷卻至(TC， 加入4-硝基-L-苯丙氨酸21. Og (0. lmol)，攪拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶解後，分三 批加入三溴異氰酸O. 3mol，控制加入三溴異氰酸的速度，使反應液溫度不超過l(TC，加完 後，撤去冰水浴，緩慢升至室溫(20°C )，待完全溶解後，在2(TC反應5h。
隨後將所得的反應混合物攪拌下傾入到500g冰水中，濾除白色固體異氰酸，濾液 用濃氨水中和至中性(PH=7)後，析出白色固體，過濾，得濾餅。將濾餅用水洗至中性，乾燥 並用水重結晶後，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸20. 6g， mp :206. 8 208. 4°C (分解)， [a]D20 = -12. 1° (c 0. lin IN HC1)，收率71. 4% 。 3)、環合溶劑使用DMS0150ml，反應溫度為95。C，反應時間為3h，鹼使用碳酸鉀，
鹼與底物的摩爾比為3 : 1，催化劑為氯化銅，催化劑與底物的摩爾比為0.5 : l，萃取溶
劑使用乙酸乙酯；其餘內容等同於實施例4的步驟3)，最終得到的6-硝基-S-(-)-吲哚
啉-2_甲酸的收率為為95. 7%， ee >99. 8%。三步反應總收率49. 3% 。 最後，還需注意的是，以上列舉的僅是本發明的若干個具體實施例。顯然，本發明不限於以上實施例，還可以有許多變形，本領域的普通技術人員能從本發明公開的內容直 接導出或聯想到的變形，均應認為是本發明的保護範圍。
權利要求
一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵在於以光學純的L-苯丙氨酸為起始原料，依次包括以下步驟(1)、硝化L-苯丙氨酸在由濃硫酸和濃硝酸組成的混酸中攪拌反應，反應溫度為-20～50℃，反應時間為0.5～5小時，L-苯丙氨酸與濃硝酸的摩爾比為1∶1.2～4，所述混酸中濃硫酸與濃硝酸的體積比為1～5∶1；將所得的反應產物放入冰水中，用鹼調節pH至中性後，析出白色固體，過濾，得析出產物；再將析出產物依次經水洗、乾燥和重結晶，得4-硝基-L-苯丙氨酸；(2)、溴化將4-硝基-L-苯丙氨酸溶解在濃硫酸中，加入溴化試劑進行溴代，反應溫度為20℃～70℃，反應時間為10min～5h；4-硝基-L-苯丙氨酸與濃硫酸的重量比為1∶1.0～10，溴化試劑與4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為1.0～5.0∶1；將所得的反應混合物放入冰水中，用鹼調節pH至中性後，析出白色固體，過濾，得析出物；再將析出物依次經水洗、乾燥和重結晶，得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸；(3)、環合將2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸溶於溶劑中，再加入鹼和催化劑進行環合反應，反應溫度為室溫至回流，反應時間為0.5～5h；2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸與鹼的摩爾比為1∶0.5～3.0，2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸與催化劑的摩爾比為1∶0.01～1；將所得的反應混合物過濾，所得濾液用酸調節pH至3.0～6.5後，用有機溶劑萃取，將萃取液脫色、乾燥、脫除萃取所用的有機溶劑後用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸。
2. 根據權利要求1所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵在於 所述步驟2)中的溴化試劑為N-溴代丁二醯亞胺、溴酸鉀、溴酸鈉或溴化異氰酸鈉，溴化試 劑與4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為1.0 5.0 : 1。
3. 根據權利要求1所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵在於 所述步驟2)中的溴化試劑為三溴異氰酸，三溴異氰酸與4-硝基-L-苯丙氨酸的摩爾比為 0. 3 3. 0 : 1。
4. 根據權利要求1 、2或3所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵 在於步驟3)中催化劑為銅鹽或鈀鹽。
5. 根據權利要求4所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵在於 所述銅鹽為溴化銅、溴化亞銅、氯化銅或氯化亞銅，所述鈀鹽為氯化鈀。
6. 根據權利要求5所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵在於 所述步驟3)中2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸與溶劑的重量比為l : 5 30，所述溶劑為水、 N， N-二甲基甲醯胺、N， N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮或二甲基亞碸。
7. 根據權利要求6所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵在於 所述步驟3)中所用的鹼為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫 二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉、鈉和氫化鈉中的至少一種。
8. 根據權利要求7所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵在於 步驟l)和步驟2)中鹼性物質均為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀或氫氧化鉀溶 液。
9. 根據權利要求8所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵在於 步驟3)中用於調節pH的酸為無機酸。
10.根據權利要求9所述的6-硝基-5-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特徵在於 步驟3)中用於萃取的有機溶劑為乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。
全文摘要
本發明公開了一種6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以光學純的L-苯丙氨酸為起始原料，依次包括以下步驟(1)硝化L-苯丙氨酸在由濃硫酸和濃硝酸組成的混酸中攪拌反應，得4-硝基-L-苯丙氨酸；(2)溴化將4-硝基-L-苯丙氨酸溶解在濃硫酸中，加入溴化試劑進行溴代，得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸；(3)環合將2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸溶於溶劑中，再加入鹼和催化劑進行環合反應，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸。採用該方法合成6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸，具有成本低、收率高的特點。
文檔編號C07D209/42GK101696185SQ200910154480
公開日2010年4月21日 申請日期2009年11月2日 優先權日2009年11月2日
發明者劉金強, 錢超, 陳新志 申請人:浙江大學;