一氧化碳的治療性傳遞的製作方法

2023-05-08 05:29:31

專利名稱：：一氧化碳的治療性傳遞的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於向人以及其它哺乳動物治療性傳遞一氧化碳的化合物、藥物組合物和方法。所述組合物和化合物的另一用途是用於器官灌注。特別地，本發明還涉及向人以及其它哺乳動物的體外和離體器官傳遞一氧化-灰的方法、化合物和藥物組合物。
背景技術：
：一氧化碳(CO)通常定義為一種無色、無臭、無味的，與空氣密度大致相等的非腐蝕性氣體，並且是在我們的環境中最常接觸和蔓延的有毒物質。根據暴露的程度和時間，CO能夠生成一系列使有機體衰弱並且對於有機體有害的殘餘毒效(l)。(關於這方面的現有技術部分的參考文獻(l)-(9)列於下面)。這些效應中最直接的，也許是最眾所周知的一個是與血流中的血紅蛋白結合，這迅速地降低了心血管系統的氧運輸能力。與此相反，半個多世紀以前，人們發現在人體內恆量地形成少量的CO(2),而且在一定的病理生理學條件下CO這種內源性產生會顯著地增加(3-5)。一種與血紅素相關的蛋白質，血紅蛋白需要作為體內CO產生的底物的發現(6,7)以及血紅素加氧酶的識別作為這種氣態分子在哺乳動物中產生的決定性途徑的發現(8)為早期調查CO在脈管系統中預想不到的並且仍然未被認識清楚的作用奠定了基礎(9)。在本領域進行的研究的討論報導在出版物WO02/092075中，其來自一些本發明人的工作。一氧化碳(CO)的有益生理學作用也是公認的並且在許多其它出版物中報導。由於這些有益的生理學作用的結果，所述文獻含有許多提議和研究用於提供方法或化合物，所述方法或化合物用於以適宜的速率對所需的生理學部位傳遞治療量的一氧化碳。WO2003/000114(BethIsraelDeaconessMedicalCenter)描述了一種方法，該方法包括給予器官一種一氧化碳-氧氣(02)的氣體混合物，其有助於避免移植過程中的器官損傷。類似地，WO03/094932(耶魯大學)披露了若干生成一氧化碳氣體的方法並隨後將該氣體給予患者用於治療各種疾病。10WO02/078684(SangstatMedicalCorpomtion)披露了通過使用二氯甲烷作為生成一氧化碳的化合物來用於治療血管疾病和用於調節炎性和免疫過程的方法和藥物組合物。上面提及的WO02/092075和WO2004/045598,它們來源於本發明人中的一個或多個人，披露了羰基金屬用於治療性傳遞CO到體內或體外的生理學輩巴標位點，所述羰基金屬為釋放一氧化碳的化合物(CORMS)。在這些出版物中公開的一些過渡金屬羰基化合物是可溶於水的，其有希望配製成藥物組合物。WO03/066067(Haas,W.等)提議，"含CO有機金屬絡合物，，這類化合物可用於治療和/或預防疾病。在該文獻中描述了屬於此類有機金屬過渡金屬-羰基化合物的一般例子。在這些例子中間，給出了下列有機金屬化合物的一般通式M-.Cr,Mo,Mn,Re.=二亞胺、乙二肟、氨基-醇、氨基硫醇、胺基酸類還列出了下式的化合物O\cCOCOM=Mn,Re乂=卣化物、SR、OR11=烷基、芳基具有Mn-X-WO03/066067沒有描-ooXX/cc、g們製備方法的任何參考文獻。此外還注意，在該文獻中沒有證據，例如生物試驗數據，來支持這些化合物用於在體內或體外傳遞CO的用途
發明內容發明概述通過下文所示的數據作為例證，本發明人已經發現本發明的藥物組合物和化合物適合於將CO傳遞到生理學靶標並能夠以相對高的釋放速度釋放co。因此，本發明的第一方面是提供一種藥物組合物，其包含作為活性組分的式(I)的化合物或離子Mn(CO)4XY(I)或，當(I)是化合物時，包括該化合物的藥學上可接受的鹽，當(I)是離子時，所述組合物進一步包括藥學上可接受的抗衡離子，其中X和Y相對於彼此在分子中沒有佔據反式位置，和其中X和Y是相同的或不同的，並且X和Y中的每一個選自卣素和通過O和S之一與Mn連4妾的單齒配體，或X和Y—起是通過O、S或O和S兩者與Mn連接的二齒配體。優選地，式(I)的化合物或離子僅有一個Mn原子，即優選排除包括Mn-Mn4建或在兩個Mn原子間橋連的化合物。在其它實施方案中，式(I)的化合物或離子具有兩個或多個Mn原子。優選地，該Mn原子通過橋連連接。然而，式(I)的最優選化合物或離子僅有一個Mn原子。式(I)的物質優選是中性的或陰離子的，因為陽離子形式可能會抑制CO的釋放。式(I)的物質的實例是(a)7rrrJ\二J12其中每個J獨立地選自O或S,優選兩個都是O,R!、R2和R3中的每一個獨立地選自H(優選R!和R2兩者都不是H,更優選Ri和R2兩者都不是H)、d—6烷基或鏈烯基(或^皮卣素、或-OH、-CN或-NH2取代，以及優選d-4烷基或鏈烯基)，或R2如上所述以及&和R3與它們所連接的碳原子一起是芳環結構，例如苯基。該二齒配體的實例是[RrCO-CH-CO-R2;r,其中例如R！是-CHs和R2是-CF3。(b)物質，其中X和Y中的一個或兩個是各自通過一個S原子與Mn連接的二-硫代羧酸酯，或X和Y—起是通過兩個S原子連接的二-硫代羧酸酯，所述二-硫代羧酸酯在每種情況下都是-。這種離子還可以由此表示0、、/0、\A,其中每個X、Y和Z是通過O或S連接的單齒配體，或通過O、S或O和S兩者連接的二齒配體，其中X、Y和Z是相同的或不同的，並且其中X、Y和Z在兩個Mn原子中的任何一個周圍相對於彼此都沒有佔據反式位置。其中本發明的第四方面提供了離子，那麼可以理解，存在一個與式(IV)結構有關的總體上正或負電荷。該電荷可以是-1、-2或-3電荷，或+1、+2或+3電荷。在本發明的第三方面的組合物中，所述化合物或離子的優選的單齒除上面所給出的離子外，在本發明的第三方面的組合物中使用的優選離子包括[Mn2(CO)6(Boc-丙氨酸)3]-和[Mn2(CO)6Cl3]-。在本發明的第四方面中，本發明提供了式(IV)的化合物或離子oo.三〃c<u々c,-f厶ccA-o、o、o-A〉ci、c々o^-c々oll一o配體和二齒配體也適用於本發明的第四方面的陰離子的配體。優選地，其中本發明的第四方面提供了離子，所述離子具有藥學上可接受的抗衡離子。本發明的藥物組合物典型地包含藥學上可接受的賦形劑、載體、緩沖劑、穩定劑或本領域熟練技術人員公知的其它物質。這些物質應該是無毒的，並且不應該過度幹護L活性組分的效力。載體或其它物質的準確特徵取決於給藥途徑，例如口服、靜脈內、經皮、皮下、鼻、吸入、肌內、腹膜內或栓劑途徑。用於口服給藥的藥物組合物可以是片劑、膠嚢、粉劑或液體形式。片劑可以包括固體載體，例如明膠，或佐劑，或緩釋聚合物。液體藥物組合物一4i包括液體載體，例如水、石油、動物油或糹直物油、礦物油或合成油。可以包糹舌生理鹽水溶液、右旋糖或其它4唐類溶液或二元醇例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。還可以包括藥學上可接受量的其它溶劑，特別是溶解組合物中含有的特定的金屬羰基化合物所需的溶劑。對於靜脈內注射、皮膚注射或皮下注射，或者在患病部位注射，所述活性組分典型地是以胃腸外可接受的溶液的形式，所述溶液是無熱原的並且具有適宜的pH、等滲性和穩定性。本領域熟練技術人員能夠4艮好地製備適宜的溶液，使用例如等滲賦形劑如氯化鈉注射液、林格氏注射液、乳酸林才各氏注射液。根據需要，可以包括防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑和/或其它添加劑。用於無針注射的遞藥系統也是已知的，相應地可以製備用於這些系統的組合物。給藥優選以預防有效量或治療有效量0見情況而定，雖然預防可以#皮認為是治療)，這足以表明對個體是有益的。給藥的實際數量、給藥的速度和時間-進程將取決於所治療疾病的性質和嚴重程度。治療處方，例如確定劑量等，在全科醫師以及其它醫學醫生的職責範圍之內，並且典型地考慮所治療的疾病、單個患者的狀況、傳遞的部位、給藥的方法以及醫師所已知的其它因素。上述4支術和方案的實例可以在Osol,A.(ed)的Remington'sPharmaceuticalSciences,第16W反，1980中找到。當配製本發明的藥物組合物時，必須考慮活性組分和/或溶劑的毒性。應該考慮醫療益處和毒性之間的平衡。典型地確定組合物的劑量和22配方，以便所提供的醫藥益處超過由於組分毒性所引起的任何風險。本發明的第五方面是一種將CO引入哺乳動物的方法，包含給藥如上所定義的本發明的藥物組合物或化合物的步驟。引入CO的方法優選用於治療高血壓，例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓，輻射損傷，內毒素性休克，炎症，與炎症相關的疾病如哮喘和類風溼性關節炎，高氧症誘導的損傷，細胞調亡，癌症，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血後器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒症，陰莖勃起機能障礙和成人呼吸窘迫症候群。在本文中給出的數據是WO02/092075和WO2004/045598中所示工作的延伸。基於這些文獻中所示的工作，本發明的方法優選用於治療高血壓，例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓，內毒素性休克，炎症，與炎症相關的疾病如哮喘和類風溼性關節炎，高氧症誘導的損傷，癌症，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血後器官損傷，心肌糹更死，絞痛，出血性休克，膿毒症和成人呼吸窘迫症候群。更優選的是用於治療高血壓，內毒素性休克，炎症，與炎症相關的疾病如哮喘和類風溼性關節炎，局部缺血後器官損傷，心肌梗死和膿毒症的方法。尤其更優選是治療高血壓，局部缺血後器官損傷和心肌梗死的方法。本發明的這一方面還包括體外或離體器官的治療方法，包含將所述器官與本發明的藥物組合物接觸。所述羰基金屬使得一氧化碳(CO)可以獲得，以限制局部缺血後損傷。在本發明的方法中所處理的器官是從血液供應中分離的器官。所述器官可以是體外的，例如捐贈人身體外的捐贈器官和接受者身體外的器官，或者它可以在某種意義上是分離的以致於它在患者身體中和為了外科手術目的從血液供應中分離。所述器官可以是，例如，循環器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神經器官、肌肉或皮瓣或含有活細胞的人造器官。最優選地，所述器官是心臟、肺、腎或肝。通過將所述器官與所述組合物暴露於浴或泵的任何方法，可以實現與含有羰基金屬的組合物接觸。優選地，附於身體的離體器官，即旁路器官，用所述組合物灌注。優選將體外器官浸在組合物中。在WO02Z092075和WO2004Z045598中，本發明人中的一些發明人證明，羰基金屬化合物可以被用於治療具體的疾病。因此，通過延伸，本發明還提供在此所述的羰基金屬化合物在製備藥物中的用途，所述藥23物用於對生理學靶標傳遞CO,特別是對哺乳動物傳遞CO，以便提供生理學作用，例如，用於刺激神經傳遞或血管舒張，或用於治療任何高血壓，例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓，輻射損傷，內毒素性休克，炎症，與炎症相關的疾病如哮喘和類風溼性關節炎，高氧症誘導的損傷，細胞調亡，癌症，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血後器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒症，陰莖勃起機能障礙和成人呼吸窘迫症候群。這些藥物可以適合於通過口服、靜脈內、皮下、鼻、吸入、肌內、腹膜內或栓劑途徑給藥。優選地，本發明排除通過皮膚或黏膜將羰基金屬或其分解產物傳遞給有機體。更優選地，在此所述的羰基金屬化合物的用途是在製備用於治療疾病的藥物中，所述疾病為高血壓，例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓，內毒素性休克，炎症，與炎症相關的疾病如。孝喘和類風溼性關節炎,高氧症誘導的損傷，癌症，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血後器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒症和成人呼吸窘迫症候群。更優選的是用於治療高血壓，內毒素性休克，炎症，與炎症相關的疾病如哞喘和類風溼性關節炎，局部缺血後器官損傷，心肌梗死和膿毒症的藥物。尤其更優選是用於治療高血壓，局部缺血後器官損傷和心月幾才更死的藥物。本發明還提供在此所述的羰基金屬在處理體外活體哺乳動物器官中的用途，所述處理例如是通過灌注，例如在移植手術用器官的存儲和/或輸送期間。為此，所述羰基金屬以溶解的形式，優選以水溶液的形式存在。該活的器官可以是含有活細胞的任何組織，例如心臟、腎、肝、皮膚或肌瓣等等。本發明的第六方面是一種用於生產藥物溶液的試劑盒。該試劑盒包含在此所述的化合物和藥學上可接受的溶劑。當溶解時，在此所述的一些化合物釋放CO。因此，在溶液中這些CORMS的存儲是不實際的，因為該CORM將分解或減活並將不能對生理學耙標傳遞CO。優選使用本發明的試劑盒製備這些CORMS，就在給予人或哺乳動物患者前立即進行。定義在此所使用的術語"生理學液體"，屬於適用於藥物給藥於生理學系統的液體，例如水或鹽水溶液，或已經存在於生理學系統中的液體，例如血漿或血液。抗4軒離子可以使用任何適宜的抗衡離子，但要考慮例如毒性。陽離子的例子是Na+和K+和銨以及取代的銨離子。優選地，在季銨離子中，沒有H與N連接，例如正如在[Me4N;T和[Me3NCH2CH20H]+中。還參見在下面段落中所述的Berge和Stahl參考文獻。在本發明中使用的抗衡離子的例子還包括[(15-冠-5)Na]+。式(I)和(III)的物質還可以用抗衡離子例如[Ph3PNPPh3]+製備。如上所述，在本發明的組合物中的抗衡離子是藥學上可接受的抗衡離子，因此含有[Ph3PNPPh3]+的化合物或離子不^皮i/v為適合於在本發明的組合物中4吏用。[Me4N]+、K+和[膽鹼]+是優選的抗衡離子。[Me4N]+和K+是最優選的。鹽可以方便的或希望製備、提純和/或處理所述活性化合物的相應的鹽，例如，藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的實例在Berge等，1977,"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"J.Pharm.Sci.,Vol.66，pp.1-19中論述。例如，如果所述化合物是陰離子的，或具有可以是陰離子的官能團，例如酸性基團(例如-COOH可以是-COCT;-CSOH可以是-CSCr或COS-),那麼可以用適宜的陽離子生成鹽。合適的無機陽離子的實例包括，但不局限於，鹼金屬離子如Na+和K+,鹼土金屬陽離子如Ca"和Mg2+,以及其它陽離子如A產。合適的有機陽離子的實例包括，但不局限於，銨離子(即，NH4+)和取代銨離子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。除非另有說明，當提及具體的化合物時，還包括其鹽形式。溶劑化物可以方便的或希望製備、提純和/或處理所述活性化合物的相應的溶劑化物。在此使用的術語"溶劑化物"在通常的意義上是指溶質(例如活性化合物，活性化合物的鹽)和溶劑的絡合物。如果該溶劑是水，那麼所述25溶劑化物可以方便地稱為水合物。除非另有說明，當提及具體的化合物時，還包括其溶劑化物形式。酉己*酉己^立根據本發明的第一和第二方面，本發明的化合物和離子限於具有配體X和Y的化合物和離子，其中所述配體X和Y相對於彼此在分子中沒有佔據反式(或對立)位置。顯然，所述配體X和Y相對於彼此佔據順式位置。具有相對於彼此在分子中沒有佔據反式位置的配體X和Y的八面體Mn化合物或離子可以如下所示0C,1T、YCO根據本發明的第三和第四方面，本發明的化合物和離子限於具有配體X、Y和Z的化合物，其中所述配體X、Y和Z在每個Mn原子周圍相對於彼此沒有佔據反式位置。顯然，所述配體X、Y和Z相對於彼此佔據順式位置。4匕合物中的Mn原子可以如下所示，其中兩個Mn原子通過橋連配體X、Y和Z連接，所述配體X、Y和Z在每個Mn原子周圍相對於《皮此沒有佔據反式位置formulaseeoriginaldocumentpage26可以理解，配體X、Y和Z上的虛線表示這些配體每個與第二個Mn原子連接。所述第二個原子具有與第一個Mn原子那樣相同的配體的配^f立。在本申請全文中，當涉及醫學治療時包括人和獸醫學治療兩者，因此，當涉及藥物組合物時相應包括用於人或獸醫學治療中的組合物。附圖的簡要說明圖1a-1k是表示本發明的某些化合物和一些比較化合物的溶解度信息、co釋放數據、co伸縮頻率、細胞毒性數據和抗炎數據。圖2表示用CO電極測得的由CORM-349、CORM-371和CORM-376隨時間釋》文的co。圖3表示用各種濃度的含鳥苷酸環化酶抑制劑ODQ和格列本脲(Gli)的(a)CORM-371;(b)CORM-376和(c)CORM-376處理的收縮前大鼠主動脈隨時間的收縮程度。本發明的實施方案和實驗數據在圖la-lk中，第一列給出申請人內部所使用的識別號。圖中所記錄的數據解釋如下(1)用10、50或100juM的每種化合物在RAW264.7巨噬細胞中培養24h，測定細胞毒性。細胞成活力的損失以對照物的百分比進行測量。*表示在100juM檢測的毒性；**表示在50juM檢測的毒性；***表示在10pM檢測的毒性；"沒有"表示細胞是活的並且在最高達100juM檢測下無毒性；N.P.表示檢測沒有進行。(2)用10、50或100juM每種化合物在存在或不存在脂多糖(LPS)(1jug/ml)的情況下在RAW264.7巨噬細胞中培養24h，測量抗炎作用。亞硝酸鹽糹皮用作炎症的指示物。*表示在100jLiMU全測的炎症減少；**表示在50juM糹企測的炎症減少；***表示在10juM4全測的炎症減少；"沒有"表示化合物對炎症沒有作用；N.P.表示沒有進行4全測。(3)使用分離的主動脈環進行實驗，以評價血管舒張的程度。將一百微摩爾(100juM)每種化合物加入到預收縮環中，以最初收縮的百分比評價血管舒張，其用良好(+)或非常好(++)來表示。符號-表示沒有檢測到舒張。通過螢光分光光度計測定去氧肌紅蛋白(脫氧-Mb)轉化為一氧化碳肌紅蛋白(MbCO),評價從羰基金屬絡合物中釋放的CO。MbCO在500和600nm之間具有特殊的吸收光譜，並且在540nm處的變化用來確定釋放出的CO的數量。通過將已知濃度的蛋白質溶解在磷酸鹽緩沖液中，可以新鮮地製備肌紅蛋白溶液，其也是補充至已知的濃度和pH。在每次讀數前，加入連二亞石克酸鈉(O.l。/。)以將肌紅蛋白轉化為脫氧-Mb。將CORM溶於在圖la-lk的表格的溶解度列中指定的溶劑中，接著加入到肌紅蛋白溶液中。同才羊4吏用購自WorldPrecisionInstrument^Stevenage,Herts,UK)的原型電極檢測從羰基金屬絡合物中釋放出的CO。該CO電極是一種膜覆蓋的安培計傳感器，其以類似於一氧化氮(NO)傳感器的基本工作原理設計。事實上，該CO傳感器可以連接ISO-NOMarkII測量計，用於牙全測電流信號，只要平衡電勢設定在不同值(CO為900mV,而NO為860mV)。原則上，CO通過氣體滲透膜擴散，然後在工作電極上被氧化成C02。此氧化反應將生成一種電流，其數值與溶液中的CO濃度直接相關。該CO傳感器用來生成標準曲線並計算在不同pH和溫度下從CORM化合物中釋放的CO的速率。將該電極在不同pH下浸漬到溶液中並平衡30mm,接著加入CORM化合物。使用GrantW6恆溫箱(Cambridge),將此實驗維持在所需的溫度。這種方法描述在申請人早先的出版物WO2005/114161中。細胞培養和生物學測定所述測定相應於在Sawle等，BritishJournalofPharmacology(2005)145,800-810中所述的那樣，其內容在此應引入本文作為參考。鼠科RAW264.7單核巨噬細胞購自EuropeanCollectionofCellCultures(Salisbury,Wiltshire,UK)並在補充有10。/o胎牛血清、2mML-穀氨醯胺、100單位ml"青黴素和0.1mgml"鏈黴素的達爾伯克(氏)改良伊格爾(氏)培養基(DMEM)中進行培養。培養維持在"t:和5。/。C02溼潤氣氛中，並且在約80-90%融合下在細胞上進行實-驗。在存在或不存在CORMS(10、50和100juM)下，將巨噬細胞暴露於LPS(l|ugmr1)24hr,在培養結束時測定亞硝酸鹽水平和細胞毒性。使用之前所述的Griess法(Foresti等.J.Biol.Chem.272,1841l-18417,(1997))測定亞硝酸鹽水平。這種參數的測定糹皮廣泛接受作為NO產生和炎症的指標。簡短地說，從在24孔板中培養的處理過的細胞中除去培養基並放入96孔板(50ml每孔)中。向每孔中加入格裡斯試劑(Griess試劑)以開始反應，將板搖動10mm並在MolecularDevicesVERSAmax板讀數器上在550nm處讀取吸光度。由用亞硝酸鈉(0inM-300juM在細胞培養介質中)中產生的標準曲線計算28每個樣品中的亞硝酸鹽含量。使用Alamar藍分析試劑盒測定細胞成活力，並根據之前所報導的廠商(Serotec,UK)的說明進行(Clark等.Biochem.J.348,615-619,(2000))。該分析是基於使用氧化還原指示劑檢測活細胞的代謝活性，該氧化還原指示劑將從氧化(藍)形式變為還原(紅)形式。紅色強度與細胞代謝成正比，其以在570nm和600nm之間的吸光度差異的形式計算並以對照物的百分比形式表示。如上所述，用10、50或100juM每種化合物在小鼠RAW264.7巨噬細胞培養24h,測定細胞毒性。細胞成活力的損失以對照物的百分比進行測量。如上所述，用10、50或100juM每種化合物在存在或不存在脂多糖(LPS)(ljug/ml)的情況下，在小鼠RAW264.7巨噬細胞中培養24h,測定抗炎作用。測定培養基中的亞硝酸鹽，其為炎症的指示物。雖然在本發明範圍內的化合物通常表現出抗炎作用，但是CORM350和CORM379在所進行的測試中沒有表現出抗炎作用。這兩種化合物預期在此所述的治療中具有有用的效果，因為它們快速釋放CO。CO釋放速度，以半衰期(分鐘)表示，在圖la-lk中給出。緩釋速度(半衰期>200分鐘)表示比較的化合物，而快速釋放速度(半衰期170NMR(CD2CI2):S(ppm)383.3(CO):55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)'267譜線寬度3280Hz'質譜(ES-)(m/z):299([Mn2(CO)335CI3—)；243([Mn2(CO)3SCI3]—)舊(CH2CI2)v(cm'，)2024(s),1934(vs)基於初步分析數據，所述產物最初被鑑定為[PPN][Mn(CO)4Cl2]。然而，附加分析，特別地X射線晶體結構分析，表明該產物具有標題結構。該結構[Mn2(CO)6Cl3r也已經被報導。參見A.Sieker,A.J.Blake和B.F.G.Johnson,"Newmixedcarbonyl隱nitroand-nitritocomplexesofmanganeseandrhenium,"J.Chem.Soc.,DaltonTrans.,1996,1419-27。CORM-313[MnCl(CO)3(bpy)][4]在氮氣中，將115mg(0.5mmol)[MnCl(CO)5](CORM-318)和78mg(0.5mmol)2,2'-聯吡啶在15ml乙醚中一起回流45min。此時，析出產物。然後，將該體系冷卻至-20。C以保證完全析出，接著過濾收集產物。產物用冷乙醚洗滌若干次，然後在真空中乾燥。獲得149mg橙色固體。收率是90%。Mr=330.61.(m/z)(-CI)295.1H(5,ppm),7.55(Hs),8.03(H4),8.17(H3),9.2(H6〉.1H剛R(CD2GI2):S(ppm)7.55(t{J-6.1Hz},H51H),固(t{J=7.4Hz},H41H),8.17(d，{J=7.4Hz},H31H)'9.2(d{J=4.9Hz},H61H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)122.8(Cs或C5)，126.6(C3或Cs),138.8(C4),153.6(C6),1'55.8(C2)170NMR(CD2CI2):S(|〕pm)376.9(CO與C1反式),382.7(COs與N反式)55MnNMR(CD2CI2):&(ppm)174語線寬度4950Hz舊(THF)v(cm.1〉2025(vs),1935(s),1913(s)質譜(m/z)':295(M+-CI),246/248(M+.3CO)，211(M+-3CO-CI)元素分析MnCi3HaN203CI實測值(計算值)C:46,88(47.23〉，H:2.20(2.44〉，N:8.34(8.47),CI:10.79(10.72)CORM-318[MnCl(CO)5:i方'法(a)[1],[2]在氮氣中，在冰浴中，將2.00g(5.13mmol)[Mn2(CO)K)]溶於最小量的脫氣CC14(40ml)中。然後，攪拌下，使用等壓滴液漏鬥，滴加(30min)CCU(12.5ml)的Cl2飽和樣品。加畢後，該體系溫熱至室溫，然後再攪拌4h。穩定地形成一種黃色沉澱。將該黃色沉澱濾出並用CC14洗滌若干次，然後在真空中乾燥。獲得0.915g產物團塊(mass)。收率是39%。33170,R(CD2CI2):5(ppm)389.2(C0與C1反式),381.5(CO與C0反式)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-954譜線寬度340Hz舊(CCU)v(crrr'):2140(w),2055(vs),2024(w),1999(m)質譜(m/z):230/232(M+),174/176(M+-2CO),146/148(M+-3CO),118/120(M+-4CO),90/92(M+-5CO)方法(b)[5]在氮氣中，將1.08g(2.76mmol)[Mn2(CO;ho]溶於75ml乾燥CH2C12中。然後，相當緩慢地(5-10mm)加入4ml(0.048mol)的S02C12。所述體系反應8天，此時從溶液中析出來一些產品，IR表明該反應已經完成。在真空中除去溶劑，剩餘的固體用乙醇洗滌若干次，然後在真空中乾燥。獲得1.225g黃色固體。收率是96%。CORM-322[MnBr(CO)3(2,2'-聯喹啉(biqumoly1))][6]在氮氣中，將137mg(0.5mmol)[MnBr(CO)5](CORM-309)和115mg(0.45mmol)2,2'-聯喹啉在10ml乙醚中一起回流3h。此時，析出產物。注意，使用過量的[MnBr(CO)5],因為聯喹啉在乙醚中不溶解。然後，將該體系冷卻至-20。C以保證完全析出，接著過濾收集產物。產物用冷乙醚洗滌若干次，然後在真空中乾燥。獲得206mg深紅色固體。收率是96%。Mr=475.18.1H剛R(CD2CI2):S(ppm)7.78(t{J=6.0Hz}H5)，8.03(t{J=6.8Hz}H7,Ha),8.33(d{J=7.7Hz}，H4)，8:55(cl{J=6.6Hz}H9),8.99(d{J=8.8Hz}，H3)5SMnNMR(GD2CI2):S(ppm)283譜線寬度3500Hz舊(THF)v(cnr1):2021(vs),1942(s),1912(s)質i普(m/z):395(M+-已r),339(M+-Br-2CO),311(M+-已r-3CO)元素分析MnC21H12N203Br實測值(計算值)C:52.85(53.08),H:2.36(2.55),N:5.84(5.90),Br:16.87(16.82)CORM-324[MnBr(CO)3{P(OMe)3}2][5]在氮氣中，150mg(0.542mmol)[MnBr(CO)5]和105mg/100ju1(0.848mmol)P(OMe)3在8ml苯中一起回流4h。接著除去溶劑，得到一種橙色油。將此橙色油用熱石油醚(40/60)重結晶，得到一種橙色固體。但是，該產物是不純的，因此將它用色譜提純。使用石油醚(40/60)製備矽膠柱(40x3cm)。語帶l(黃色)用5:l石油醚/乙醚洗脫。其被鑑定(通過IR)為[MnBr(CO)3(P(OMe)3)2]的mer-反式異構體。獲得78mg黃色/棕色固體。收率是30.8%。1HNMR(CD2CI2):5(ppm)3.80(CH3,A/=11Hz)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)53.2(CH3),214.1(COs與P反式),218.7(CO與Br反式)170NMR(CD2CI2):S(ppm)373.5(CO),61.6(OMe)6SMnNMR(CD2CI2):5(ppm)-12&7譜線寬度5t00:HzIR(Et20)v(cm.1):2054(w),1972(vs),1950(m)質譜(m/z):387(M+-Br),331(M+-Br-2CO)元素分析MnCgH1sP209Br實測值(計算值)C:22.80(23.15),H:3.45(3.88),Br:16.81(17.11)譜帶2(黃色)用3:1石油醚/乙醚洗脫。其一皮鑑定(通過IR)為[MnBr(CO)3{P(OMe)3}2]的fac-異構體。獲得難測定量的黃色油。IR(Et20)v(cm"):2043(s),1977(s),1937(s).譜帶3(黃色)用3:l石油醚/乙醚洗脫。其被鑑定(通過IR)為三-取代的產物[MnBr(CO)2(P(OMe)3〉3]。獲得25mg黃色固體。收率是8.2%。IR(Et20)v(cm—1979(s),1900(s).CORM-325[Mn(CO)4(PPh3)]2[7]在氮氣中，將1.0g(2.6mmol)[Mn2(CO》o]和1.33g(5.2mmol)PPh3在20ml戊醇中一起加熱至130。C達2h。在此期間，該溶液變為紅色，接著變為橙色，然後析出產物。將該體系冷卻至室溫，然後過濾收集產物。將產物用數-盼石油醚(40/60)洗滌。所述產物用苯/庚烷重結晶，接著用庚烷洗滌，然後用石油醚(40/60)洗滌。獲得兩茬(0.511g和0.332g)橙色固體。總收率是38。/。。Nf^858.54.1HNMR(CD2CI2):5(ppm)7.45(多重，間位，對位3H)，7.52(多重，鄰位2H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)137.1(ipso,1JCP=41.1Hz)'133.0(鄰位，2o/CP=10.6Hz),130.3(對切，128.9(間位，3Jcp=9.4Hz)'227.1(CO)170NMR(CD2CI2):S(ppm)380.7(CO)31PNMR(CD2CI2):S(ppm)76.08(PPh3)55MnNMR(CD2CI2>:5(ppm)'2391譜線寬度187Hz舊(CH2Cl2)v(cnr":1985(m,sh),1953(vs)35質譜(m/z):429(IW2+),401(M/2+-CO),317(M/2+-4CO)，(-2PPh3,-2CO,+H+)279元素分析Mn2C44H30P2O8實測值(計算值)C:61,89(61.56),H:3.66(3.52)CORM-328[MnBr(CO)3(2,2'-聯吡啶)][7]在氮氣中，將275mg(lmmol)[MnBr(CO)5]和172mg(l.lmmol)2,2'-聯吡。定(即輕微過量)在20ml乙醚中一起回流5h。該反應用IR光i普監測，直到其顯示不再有[MnBr(CO)5]存在為止。在此期間，析出產物。然後，將該體系冷卻至-20。C以保證完全析出，接著過濾收集產物。產物用冷乙醚洗滌若干次，然後在真空中乾燥。獲得356mg橙色固體。收率是95%。Mr=375.1HNMR(CD2CI2):S(ppm)7.78(t{J=6.0Hz}H6),8.03(t{J=6.8Hz}H7,H8),8.33(d{J=7.7Hz),H4),8.55(d{J=6.6Hz}H8),8-99(d{J=8.8Hz},H3)17QNMR(CD2CI2):S(ppm)可能沒有獲得55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)283譜線寬度3500Hz舊(THF)v(cnr1):2021(vs),1942(s),1912(s)質譜(m/z):295(M+-Br),239(M+-Br-2CO),211(M+-Br-3C〇)元素分析MnC2,H^N203Br實測值(計算值)C:52.85(53.08)，H:2.36(2.55),N:5.84(5.90),Br:16.87(16.82)異丙基-二氮雜丁二烯CPr-DAB)[9]在CORM-331中使用在氮氣中，將7.255g(0.05mol)乙二醛(40o/o水溶液)加入到5-10ml水中。然後，在劇烈攪拌下滴加10.9ml(0.128mol)異丙胺，4妻著將該反應變為溫熱。將反應攪拌2-3h。接著將此產物用3份乙醚萃取，在^L酸4美中乾燥，然後過濾。將所得溶液在旋轉蒸發儀上使其至幹，得到一種灰白色/淺棕色固體。將此固體在-80。C用乙醚重結晶。獲得1.268g白色針狀體。收率是18.%。CORM-331[MnCl(CO)3CPr-DAB)][10]在氮氣中，將115mg(0.5mmol)[MnCl(CO)5]和70.2mg(0.5mmol)iPr-DAB在10ml乙醚中一起回流1h。在此期間，析出產物。然後，將該體系冷卻至-20。C以保證完全析出，接著過濾收集產物。產物用冷乙醚洗滌若干次，然後在真空中乾燥。獲得140mg橙色固體。收率是89%。Nf=314.1HNMR(CD2CI2):5(ppm)1.56(s,CH312H),4.44(mult,'PrCH2H),8.25(s,亞胺CH2H),13CNMR(CD2CI2):S(ppm)22.6('PrCH3)，23.0('PrCH3),64.6('PrCH),159.4(C=N),216.4(CO與Cl反式)，221.8(CO's與N反式)170NMR(CD2CI2):S(pprn)378.4(CO與Cl反式〉，384,6(CQs與N反式)S5MnNMR(CD2CI2):5(ppm)131譜線寬度3100Hz舊(曹)v(cm.1):2024(vs),1938(s)，1916(s)質譜(m/z):223(M+-CI-2CO)元素分析MnC"Hi6N203CI實測值(計算值)C:41.65(41.99)，H:5.25(5.13)，N:8.70(8.90),CI:11.59(11:27)CORM-332[MnCl(CO)3(1,10-菲咯啉-5,6-二酮)]在氮氣中，將115mg(0.5mmol)[MnCl(CO)5]和105mg(0.5mmol)l,10-菲咯啉-5,6-二酮，dpq,在10ml乙醚中一起回流n2h。所述溶液最初變為深棕色，然後生成一種暗色沉澱。然後，將該體系冷卻至-8(TC以保證完全析出，接著過濾收集產物。產物用冷乙醚洗滌若干次，然後在真空中乾燥。獲得160mg深綠色/棕色固體。收率是83%。Nf=384.1HNMR(CD2CI2):5(ppm)7.82(br,1H),8.63(br,1H),9.46(br,1H)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)270譜線寬度5780Hz舊(THF)v(cnr1):2028(vs)，1941(s),1918(s)質譜(m/z):349(M+-CI)元素分析MnC化H6N20sCI實測值(計算值)C:45.35(46.84),H:1.67(1.57),N:7.15(7.28),CI:9.25(9.22).CORM-333[Mn(CO)4(2,2'畫聯吡啶)][BF4][10]在CO氣氛中，將113mg(0.3mmol)[MnBr(CO)3(2，2，-聯吡啶)](CORM-328)和58mg(0.3mmol)AgBF4在10ml乾燥THF中一起攪拌3-4h。通過IRi正實反應完全。然後，過濾除去AgBr沉澱並加入10ml戊烷。將該體系冷卻至-78°C,得到一種'油狀'沉澱。由此，除去所有溶劑並將殘餘物溶於最小量的CH2Cl2f，加入己烷，接著將該體系放在水箱中過夜。這生成一種沉澱，過濾收集此沉澱，用己烷洗滌，然後在真空中乾燥。生成68mg黃色固體。收率是55%。Mr=410.(m/z)(-BF4)323.55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)'289譜線寬度1940HzIR(CH2CI2)v(cm.1):2127(w)，2050(vs)，1938(w),1947(vs)質譜(m/z):323(M+),295(M+-CO),239(M+-3CO),211(M+-4CO).CORM-334[膽鹼][Mn2(CO)6Cl3][3]在氬氣中，將450mg(1.95mmol)Mn(CO)5Cl和223mg(1.60mmol)膽石鹹鹽酸鹽在20-25ml乾燥DCM(二氯甲烷)中回流1.5小時。冷卻後，加入另外20ml的DCM,以保證所有產物都溶解。然後，過濾，接著加入己烷。但是，這導致從產物中析出一種"油"。由此，在旋轉蒸發儀上除去所有溶劑。幾次嘗試後，用DCM/己烷在-18。C重結晶，生成一些固體沉澱。獲得120mg黃色/橙色固體。收率是25%。Mr=488.47"0國R(CD2CI2):S(ppm)384.9(CO)舊(CH2CI2)v(cnr1):202S(s),1938(s),1929(s,sh)元素分析C"H14CI3Mn2.N07實測值(計算值)C:27.35(27.05)，H:4.17(2.89),N:4.18(2.87),CI:23.40(21.77)基於初步分析數據，所述產物最初被鑑定為[膽鹼][Mn(CO)4Cl2]。然而，補充分析，特別是X射線晶體結構分析，表明該產物具有標題結構。該結構[Mn2(CO)6Cl3;r也已經被報導。參見A.Sieker,A.J.Blake和B.F.G.Johnson,"Newmixedcarbonyl-nitroand-nitritocomplexesofmanganeseandrhenium,"J.Chem.Soc.,DaltonTrans.,1996,1419-27。CORM-338[Me3NCH2CH2OH][Mn(CO)4I2]將450mg(1.40mmol)[Mn(CO)5l]和301mg(1.30mmol)膽鹼氳硤酸鹽在15ml甲醇中在55。C攪拌36h。(2h後記錄的IR光譜表明，剩餘顯著量的起始物料)。隨後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種黃色/棕色'油狀，固體。將此殘餘物溶於DCM中，過濾，然後加入乙醚。這析出一種白色固體(假定未反應的膽鹼氪碘酸鹽)並將其過濾。然後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，殘餘物再次溶於DCM中。然後，加入少量己烷。但是，這得到以油形式分離的產物。因此，在旋轉蒸發儀上除去所有溶劑並將所得半固體殘餘物用乙醚洗滌兩次。這得到一種固體產品並在真空中乾燥。獲得405mg(0.771mmol)橙色/棕色固體。Nf=524.96.收率是3859%。1H,R(CD2CI2):5(ppm)3."(br,OH1H)'3.35(br,CH39H)'3.68(br,CH22H)，4.22(br,CH22H)13C,R(CD2CI2):S(ppm)55.29(t{J=3.9Hz},CH3),56.35(CH2),68.16(t{J=2.8Hz},CH2)，213.26(CO),221.91(CO)170NMR(CD2CI2):S(ppm)377.3(CO),.379.4(CO)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-863譜線寬度6650Hz舊(CH2CI2)v(cm一)2077(s),2002(vs),1984(s),1942(s)質譜(m/z):421(M.)，393(M'-CO),365(M.-2CO),337(M'-3CO),309(M.-4CO)元素分析MnC9H"NOsl'2實測值(計算值)C:20.62(20.59),H:2.55(2.69),W:2.57(2.67),I:48，61(48.35)[11]用於製備CORMs349、369、370、371、376、377、378、379在氮氣中，將420mg(1.53mmol)[MnBr(CO)5]和490mg(1.90mmol)Ag(S03CF3)在20ml乾燥CH2C12中在黑暗中(燒瓶用薄箔包裝)一起攪拌3h。反應通過IR監測。此後很明顯的是，所有的[MnBr(CO)5]已經反應，因此過濾(燒結物+助濾劑)除去AgBr和過量Ag(S03CF3)。然後，將在薄箔包裝的燒瓶中的黃色濾液放在旋轉蒸發儀上進行旋轉蒸發以減少體積。然後，加入己烷，將產物在旋轉蒸發儀上旋轉至幹。獲得462mg黃色固體。收率是88%。注意，該產物是光敏的。M1=344.13CNMR(CD2CI2):S(ppm)118.9(q{J-318Hz)'CF3),202.4(寬峰，CO)170,R(CD2CI2):S(pprn)389,4(eq.CO's),405.2(ax.CO)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-228譜線寬度4200Hz舊(CH2CI2)*m.1):2158(w)，2073(vs)，2020(s)質譜(m/z):208(M+-CO),152(M+-3CO).[乙酸酯][12]用於CORM-349這種物質是市場上可買到的，但最早的參考文獻發現於[12]。247mg(4.11mmol)乙酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH](在MeOH中的25wt.%溶液)在10ml曱醇中在4(TC攪拌4小時。接著，將該溶液過濾，然後在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種稠油，其中開始形成固體。在高真空中除去最後痕量的溶劑，得到一種白色固體，將其用乙醚洗滌，然後在真空中乾燥。生成480mg白色固體。收率是87.6%。CORM-349[Me4N][(OC)3Mn(>-OCOCH3)3Mn(CO)3]在氬氣中，將150mg(0.436mmol)Mn(CO)5(S03CF3)和116mg(0.872mmol)[Me4N][乙酸酯]在8ml乾燥THF和2ml曱醇中在50-55。C攪拌3小時。在此期間，溶液的顏色變為稍微更加暗黃色/橙色。此後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種黃色/橙色半固體殘餘物。將此殘餘物用DCM/乙醚在-18。C結晶，得到一種黃色晶體產物(123mg,0.232mmol)。收率是100%。基於初步IR數據，該產物最初被鑑定為[Me4N][(Mn(CO)4(OAc)2]。然而，補充分析，特別是X射線晶體結構分析，表明該產物具有標題結構。此外，質鐠數據也支持具有超過一個Mn原子的產物。Mr=529.21.1HNMR(CD2Ci2):5(ppm)2.29(s，乙酸酯CH36H),3.33(s,NMe412H)13CNMR(CD2CI2):S(pprn)23.55(乙酸酯CH3),56.34(NMe4)，176.15(C=〇)，224.20(CO)170NMR(CD2CI2):S(ppm)388.6(CO)舊(CH2CI2)v(cm"):2027(s),1930(vs)質譜(ES-)(m/z):455([Mn2(CO)6(OAc)3]-);315([Mn2(CO)(OAc)3〗-或〖Mn2(CO)4(OAc)(OH)2]-);257([Mn(CO)3(OAc)2]-)元素分析C,6H2，Mri2NO，2實測值(計算值)C:36.80(36.31)，H:4.90(4.00),N:3.60(2.65)該陰離子的二聚結構已經通過X-射線結晶學確定。2[丙二酸鹽]用於CORM-350在氬氣中，將428mg(4.11mmol)丙二酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH](在MeOH中的25wt.%溶液)在9ml甲醇中在40。C攪拌4小時。此後，將該溶液過濾，然後在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種'潮溼'的白色固體。將此潮溼固體用乙醚洗滌，然後在真空中乾燥。生成712mg白色固體。收率是97.8%。CORM-350[Me4N][Mn(CO)4(丙二酸鹽)]在氬氣中，150mg(0.546mmol)Mn(CO)5Br和117mg(6.Q040mmol)AgBF4在8ml乾燥THF中一起攪拌2小時。在此期間，該溶液的顏色變得更黃並生成一種暗色沉澱。將'[Mn(CO)5(THF)][BF4]'的溶液通過硅藻土過濾到攪拌下的137mg(0.546mmol)的[Me4N][丙二酸酯]的THF懸浮液中。將該體系在黑暗中攪拌過夜，隨後僅存在一種暗色沉澱，以及一種黃色溶液。IR表明，沒有五羰基起始物料剩餘(即2小時後IR記錄表明存在五羰基)。過濾後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，產物用乙醚洗滌若干次。獲得78mg暗黃色固體。收率是38.8%。CORM-363[Mn(CO)4Br(02CCH2C02H)][NMe4]在氬氣中，將150mg(0.546mmol)Mn(CO)5Br和95mg(0.535mmol)[Me4N]在12mlMeOH中一起在50。C攪拌過夜。此後將其過濾，然後在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種'潮溼'黃色固體。將此潮溼固體用乙醚洗滌，然後在真空中乾燥。生成196mg黃色固體。收率是86.4%。[〇2CCH2CH2C02H][13]用於CORM-364在氬氣中，486mg(4.11mmol)丙二酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH](在MeOH中的25wt.%溶液)在9ml甲醇中在35。C攪拌過夜。此後，將該溶液過濾，然後在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種白色固體。將此白色固體用少量丙酮洗滌，然後用乙醚洗滌，然後在真空中乾燥。生成743mg白色固體。收率是94.4%。CORM-364[Mn(CO)4Br(02CCH2CH2C02H)][NMe4]在氬氣中，將100mg(0.364mmol)Mn(CO)5Br和70mg(0.364mmol)[Me4N]在MeOH/DCM(7:3)中一起在40-45°C攪拌過夜。此後將其過濾，然後在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種"潮溼'黃色固體。將此黃色固體用DCM和乙醚洗滌，然後在真空中乾燥。生成130mg黃色固體。收率是81.6%。[(15-冠-5)Na][Br]用於CORM畫3651.070g(4.86mmol)15-冠-5(市場上可買到的)和500mg(3.78mmol)NaBr在15ml甲醇中在50。C一起攪拌3小時。此後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種固體產物，將該固體產物用乙醚洗滌若干次，然後在真空中乾燥。獲得1.317g白色固體。收率是83.9%。CORM-365[Mn(CO)4Br2][(15-冠-5)Na][14],[3]在氬氣中，200mg(0.727mmol)Mn(CO)5Br和219mg(0.678mmol)[(15-冠-5)Na]Br在10mlMeOH中一起在50-55。C攪拌24小時。此後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到橙色/棕色油狀殘餘物。將此殘餘物溶於20mlDCM中，過濾，然後加入己烷。但是，這導致從產物中析出一種油。因此，在旋轉蒸發儀上除去所有溶劑，再次得到一種油狀殘餘物。加入乙醚，然後在旋轉蒸發儀上除去，得到一種殘餘物，該殘餘物開始固化。然後，加入少量乙醚，接著將該固體產品分離。將此固體用戊烷洗滌，然後在真空中乾燥。獲得256mg橙色固體。收率是66.2%。CORM-368Mn(CO)4("2-S2CNEt2)[15],[16]在氬氣中,將150mg(0.436mmol)Mn(CO)5(S03CF3，98mg(0.436mmol)Na[S2CNEt2].3H20(市場上可買到的)在8-9ml丙酮中在35。C下攪拌4小時。然後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，剩下一種黃色殘餘物，該殘餘物用乙醚萃取。除去溶劑，得到一種黃色固體。將此黃色固體用(a)戊烷在-18。C重結晶2天，得到33mg黃色固體，以及(b)在-78。C用己烷重結晶1hr，得到55mg淺黃色固體。從該殘餘物中獲得另外29mg產物。合併的收率是117mg,其是85.1%。1H薩R(CD2CI2):S(ppm)1.28(t{J=7.2Hz},CH33H),3.75(q{J=7.0Hz}，CH22H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)11.99(CH3),43.99(CH'2),206.37(CS2),211.67(CO),216.92(CO)170NMR(CD2CI2):S(ppm)367.3(CO),380.0(CO)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-1031語線寬度2690Hz42舊(CH2CI2)i/(cm.1):2086(m),2007(vs),1990(s)'，i947(s),質譜(m/z):203(M+-4CO)元素分析MnC晶。NS204實測值(計算值)C:34.35(34.29),H:3.15(3.20),N':4.41(4.44)',S;:20.56'(20.34)'.CORM-369[膽鹼][Mn(CO)412][3]將450mg(1.40mmol)Mn(CO)5I和301mg(01.30mmol)膽鹼氳碘酸鹽在15ml曱醇中在55。C攪拌36小時。(2小時後記錄的IR表明，剩餘顯著量的起始物料)。此後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種黃色/椋色'油狀'固體。將此殘餘物溶於DCM中，過濾，然後加入乙醚。這析出一種白色固體(假定未反應的膽鹼氫碘酸鹽)並將其過濾。然後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，殘餘物再次溶於DCM中。然後，加入少量己烷。但是，這得到以油形式析出(crashmgout)的產物。因此，在旋轉蒸發儀上除去所有溶劑並將所得半固體殘餘物用乙醚洗滌兩次。這得到一種固體產品並將其在真空中乾燥。獲得405mg橙色/棕色固體。收率是59.3%。1H國R(CD2CI2):S(ppm)3.35(br,,3),3.69(br'CH2),4.18(br,CH2)13C,R(CD2CI2):S(ppm)54.0(NMe3),56.6(CH2)，68.5(CH2),211.6(CO),219.8(CO)IR(CH2CI2)v(cm.1):2092(w),2015(vs),1989(s),1943(s)質譜(m/z):215(M'-4CO)(1:2:1觀察到的峰的比值，即"Br嚴Br).[Boc-丙氨酸鹽(alanate)].用於CORM-370在氬氣中，778mg(4.11mmol)Boc-丙氨酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH〗(在MeOH中的25wt.%溶液)在10ml甲醇中在35°C攪拌過夜。此後，將該溶液過濾，然後在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種'潮溼'白色固體。將此白色固體用少量丙酮洗滌，然後用乙醚洗滌，然後在真空中乾燥。生成1.007g白色固體。收率是93.4%。CORM-370[Me4N][Mn2(CO)6(Boc-丙氨酸鹽)3]在氬氣中，將150mg(0.436mmol)Mn(CO)5(S03CF3)和220mg(0.837mmol)[Me4N][Boc-丙氨酸酉旨]在8ml乾燥THF和2ml曱醇中在50-55。C攪拌3小時。在此期間，溶液的顏色變為稍微暗黃色/橙色。此後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種黃色/橙色半固體殘佘物。將此殘餘物溶於DCM中，通過硅藻土過濾以除去[Me4N][S03CF3]副產物，然後加入乙醚以沉澱出產物。^f旦是，生成的是一種膠狀沉澱，因此將其收集在硅藻土上，用乙醚洗滌數次，然後通過該硅藻土用DCM洗滌。在旋轉蒸發儀上除去溶劑，然後在真空中乾燥，得到209mg橙色/黃色固體產物。收率是100%。1HNMR(CD2CI2):S(ppm)0.92(s,丙氨酸CH3),1.55(s,'BuCH3)，3.47(s,v.寬峰，麵4),4.09(丙氨酸CH),8.52(s，v.寬峰，NH).所有信號都是非常寬的。光譜不是非常有用的。13CNMR(CD2CI2):S(ppm)19.5(丙氨酸CH3),27.9卩BuCH3),56.7(NMe4),78.6(丙氨酸CH),83.4CBuCMe3)，155.5(C=0),160,3(C-0),222.1(CO).所有信號都是寬的。170NMR(CD2CI2):S(ppm)385.5(CO),386.8(CO)IR(CH2CI2)v(cnr1):2032(S),1919(vs)，1747(w),1701(m),1630(s)質譜(m/z):653([Mn2(CO)s(J5。c-丙氨酸酯)2-H+]—);515([Mn(CO)3(Boc-丙氨酸酯)2]1;515([Mn(CO)4ioc-丙氨酸酯)-H卞)元素分析C34H54Mn2N4(〕化實測值(計算值)C:46.31(44.55),H:7.00(5.95),6.83(6.11).基於初步分析數據，該產物最初被鑑定為[Me4N][Mn(CO)4(Boc-丙氨酸酯)2]。然而，補充分析表明該產物具有標題結構。[硫代乙酸鹽]用於CORM-371市場上可買到的。418mg(5.49mmol)硫代乙酸和2.00g(5.49mmol)[麗e4][OH](在MeOH中的25wt.%溶液)在12ml甲醇中在35。C攪拌過夜。此後，將該體系過濾，然後在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種灰白色固體殘餘物。將此殘餘物用乙醚洗滌若干次，然後在高真空中乾燥。獲得782mg灰白色固體。收率是95.4%。CORM-371[Me4N][Mn(CO)4(硫代乙酸鹽)2]在氬氣中，將150mg(0.436mmol)Mn(CO)5(S03CF3)和128mg(0.857mmol)[Me4N][硫代乙酸鹽]在8ml乾燥THF和2ml曱醇中在50-55。C攪拌4.5-5小時。在此期間，溶液的顏色變為稍微暗黃色/橙色。44此後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種黃色/橙色半固體殘餘物。將此殘餘物用DCM/乙醚在-18。C結晶，得到91mg黃色晶體產物。收率是55.7%。Mr=391.341HNMR(GD2CI2):5(ppm)2.41(s,硫代乙酸鹽CH36H),3.35(s,NMe412H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)34.78(硫代乙酸鹽CH3)，56.27(t{J=3.7Hz},NMe",205.79(C=0)170NMR(CD2CI2):S(ppm)369.2(CQ),371.2(CO)s5MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-1318譜線寬度1440Hz舊(CH2CI2)v(cnr1):2073(m),1992(vs),1976(s,sh),1934(s)質譜(m/z):317(M-)，289(M.-CO)元素分析Mnd2HwNS206實測值(計算值)C:37.72(36.83),H:4.63(4.64)，N:3.83(3,58),S:16.06(16.39)[樣品含有一些DCMCORM-376[K][(OC)3Mnu-OCOCH3)3Mn(CO)3]在氬氣中，將250mg(0.727mmol)Mn(CO)5(S03CF3^n]43mg(1.45mmol)乙酸鉀一起在10mlMeOH中在50。C攪拌15小時。此後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種黃色殘餘物。將此殘餘物溶於乙酸乙酯中，然後通過;圭藻土過濾以除去K[S03CF3]副產物。然後，加入乙醚以沉澱出產物。在燒結物上收集產物，用乙醚洗滌數次，然後在真空中乾燥。獲得160mg黃色固體。收率是56.7%。基於初步分析數據，該產物最初被鑑定為[K][(Mn(CO)4(OAc)2]。然而，補充分析，特別是在該相關CORM-349化合物上進行的X射線晶體結構分析表明該產物具有標題結構。1HNMR(CD3CN):S(ppm)2.37(s，CH3)13CNMR(CD3CN):S(ppm)22.4(CH3)，175.3(C-O)'223.7(CO)170NMR(CD3CN):S(ppm)387.9(CO)舊(MeCN)v(cnv1):2028(s)'1931(vs),1919(s,sh),1661(m,C=0)質譜(ES-)(m/z):455([Mn2(CO)s(OAc)3〗-)；315([Mn2(CO)(OAc)3]—或-)元素分析C12H9KMn2012實測值(計算值)C:29.90(29.17)，H:2,69(1.84)Na[S2CN{CH2CH2OH}2][18]用於CORM-378在氬氣中，將2.218g(55.5mmol)粉狀NaOH溶於40mlEtOH中。[注意，這需要花費一定時間，並且需要一定程度的加熱]。然後，向其中加入5.830g(55.5mmol)二乙醇胺溶液。在水/水浴冷卻並連續攪掉下，滴加4.433g(58.2mmol)CS2在12ml乙醚中的溶液。這導致立即在溶液中生成一種淺黃色/綠色。加畢後，該體系在室溫下攪拌1小時。此後，加入乙醚，但這導致析出作為油狀固體的產物。因此，除去上清液，接著將該產物溶於溫熱乙醇中。然後，將此倒入到上清液(其主要是乙醚)中，然後當它冷卻時，沉澱白色結晶固體形式的產物。然後，將該產物在冰/水浴中冷卻以完全沉澱。在燒結物上收集產物，用乙醚洗滌數次，然後在真空中乾燥。獲得7.715g稍微灰白色的固體。收率是68.5%。CORM-378Mn(CO)4(ri2-S2CN{CH2CH2OH}2)方法(a)120mg(0.349mmol)Mn(CO)5(S03CF3)和71mg(0.349mmol)Na[S2CN(CH2CH20Hh]在7ml丙酮中在氬氣中在45。C攪拌2小時。然後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，剩下一種黃色殘餘物，該殘餘物用乙醚萃取。除去溶劑，得到一種黃色油狀產物。將此黃色油狀產物用乙醚/戊烷在-18。C重結晶，得到65mg黃色結晶固體。減少溶劑體積並加入更多的戊烷，得到36mg第二在收穫(cr叩)。將這些在真空中乾燥。合併的收率是101mg,其收率是83.4%。方法(b)300mg(1.09mmol)Mn(CO)5Br和222mg(1.09mmol)Na[S2CN(CH2CH20Hh]在15ml丙酮中在氬氣中在6CTC攪拌2小時。然後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，剩下一種黃色殘餘物，該殘餘物用乙醚萃取。除去溶劑，得到一種黃色油狀產物。將此黃色油狀產物用乙醚/戊烷在-18。C重結晶，得到223mg黃色結晶固體。減少溶劑體積並加入更多的戊烷，得到71mg第二茬收穫。將這些在真空中乾燥。合併的收率是294mg,其收率是77.7%。1HNMR(CD2CI2):S(ppm)4.00(s，兩者都是CH2)13CNMR(CD2Cl2):S(ppm)54.27(CH2)，60,25(CH2),210.10(CS2),211.29(CO),216.38(CO)46170NMR(CD2CI2):5(ppm)368.4(CO),380.9(CO)55Mn,R(CD2CI2):S(ppm)-1001鐠線寬度5060HzIR(CH2CI2)v(cnr":2087(m),2008(vs)'1994(s),1950(s)質譜(m/z):347(M+),291(M+-2CO)，263(M+-3CO),235(M+-4CO)元素分析MnC9H，。NS20s實測值(計算值)C:31.15(31.13),H:2.76(2.90),N:3.92(4.03),S:18,29(18.47).[苯甲酸鹽]8用於CORM-379。568mg(4.11mmol)苯甲酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH](在MeOH中的25%溶液)在8ml曱醇中在45。C攪拌4h。此後，將該溶液過濾，然後在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種'潮溼'白色固體。將此潮溼白色固體放在高真空中達數小時以完全固化。然後，將它用少量丙酮和乙醚洗滌。然後，將所得產物在真空中乾燥。生成601mg(3.08mmol)白色固體。Nf=195.26.收率75%。市場上可買到的。還參見A.Pacheco,B.R.James,S.J.Rettig,I麗g.Chem.,1995,34,3477。CORM-379[Me4N][Mn2(CO)6(苯甲酸鹽)3]在氬氣中，將150mg(0.436mmol)[Mn(CO)5(S〇3CF3)]和169mg(0.863mmol)[Me4N][苯甲酸鹽]在8ml乾燥THF和2ml甲醇中在50-55。C攪拌3h。在此期間，溶液的顏色變為稍微暗黃色/橙色。此後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，得到一種黃色/橙色半固體殘餘物。將此半固體殘餘物用DCM/乙醚/戊烷在-18。C結晶，得到一種黃色固體。1H隨R(CD2CI2):5(ppm}3.3(br,,4)，7.31(br,Ph),7.43(br,Ph),7.92(br,Ph)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)56.98(NMe4),127.84(間位Ph),128.73(鄰位Ph),130.86(對位Ph)，135.44(ZpsoPh)'177.7(C=0),224.08(CO)170NMR(CD2CI2):5(ppm)387.9(CO)舊(CH2CI2)v(cm-1):2026(s),1913(vs)'1606(m)質譜(m/z):641([Mn2(CO)6(〇2CPh)3-)；537([Mn2(GO)6(02CPh)2(OH)]-);433([Mn2(CO)6(02CPh)(OH)2:]-);381([Mn(CO)3(02CPh)2〗-)元素分析Mn2C3，H27N012實測值(計算值)C:50.54(52.04)，H:5.06(3.80),N:3.12(1.96).CORM隱388[Mn(CO)4(S2COEt)]在氬氣中，150mg(0.546mmol)[Mn(CO)5Br]和88mg(0.546mmol)K[S2COEt]在8-9ml丙酮中在55。C攪拌1.5h。然後，在旋轉蒸發儀上除去溶劑，剩下一種黃色殘餘物，該殘餘物用乙醚萃取。除去溶劑，得到一種黃色固體。試圖用己烷在-18。C重結晶2d,但沒有得到任何固體。因此，將它冷卻至-78。C達lh,這導致沉澱出產物。生成120mg(0.416mmol)橙色固體。Nf=315.25.收率76%。1HNMR(CD2CI2):5(ppm)1.48(t{J=7.1Hz},CH33H),4.63(q{J=7.0Hz}，CH22H)13CNMR(CD2CI2):5(,)13.5(CH3),68.6(CH2)，226-7(CS2>，210.2(CO),216.1(寬峰,CO)170國R(CD2CI2):S(ppm)371.9(CO),383.4(CO)ssMnNMR(CD2CI2):S(ppm)-964譜線寬度3040Hz舊(CH2CI2)v(cm.1):2094(m),2015(vs),2003(s),1959(s)質譜(m/z):288(M+)元素分析MnC7HsS20s實測值(計算值)C:29.36(29.17),H:1.26(1.75)，S:21.94(22.25)有關進一步細節參見H.Laufen,B.Meyn,K,G.Stemhaeuser,D.VogelandR.Kramolowsky,J.Organomet.Chem.,1976,112,C34。Na[S2CNMe(CH2C02Na)]用於CORM-401市場上可買到的或可以根據在J.A.Beatty,M.M.Jones,D.J.WilsonandL.Ma,Chem.Res.Toxicol.，1992,5,568中所述的方法製備。CORM-401[Mn(CO)4(S2CNMeCH2C02H)]500mg(0.0018mol)Mn(CO)5Br和420mg(0.0018mol)NaS2CN(CH3)(CH2COONa)在36-40ml甲醇中在氬氣中在40。C攪拌4小時。然後，除去溶劑，得到一種黃色固體。將該黃色固體的水溶液用0.1MH2S04酸化至pH2，生成黃色沉澱，將該黃色沉澱用H2S04洗滌並乾燥。合併的收率是407mg(0.0012mo1),其是66.7%。Mr=331.211HNMR(CD2CI'2):S(ppm)'3'.39(CH'33H),4.62(CH'22H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)38.16(CH2),51.39(CH3),171,44(C〇2H),211.36(CS2),210.972化.51(br，CO)舊(CH2Ct2)(cnr1):2088'(m)',2010(vs),1994(s),1951(s》48質譜(m/z):33"((M+),275(M+-2CO's),247(M+-3CO's),219(M+-4CO's).元素分析MnC8H6N。6S^測值(計算值)C:29,01(29.01),H:1.99(1.83),N:3.91(4.23),S:19.16(19.36).CORM-402.[Mn(CO)4{S2P(OEt)2}]在氬氣中，將Mn(CO)5Br(550mg,2mmol)與攪拌棒一起放置在Schlenk管中。加入乙醚(30ml),得到一種黃色溶液。然後，滴加在乙醚(IOml)中的KS2P{OEt}2(450mg,2mmol)，接著將所述溶液攪拌過夜。第二天，將溶液過濾，除去溶劑trap-to-trap,得到一種黃色殘餘物。將此在Florosil柱(20xlcm)上使用汽油作為洗脫液進行色譜提純。除去溶劑，得到嫩黃固體形式的純產物。收率468mg(66%)。Mr=352.21'HNMR(CD2CI2):(ppm)4.05(m,2H),1.27(t,3H)31PNMR(CD2CI2):(ppm)91.013CNMR(CD2CI2):(ppm)15.6(J=8Hz),64.0(J=6Hz)208.9,216.8(br,CO)舊(CHCI3)(cnr1):2095(m)，2020(vs),2003(s),1965(s).還參見R.LLambert和T.A.Manuel,/離gr,Chem.,1966,5,1287。現有技術部分的參考文獻1PiantadosiCA.Toxicityofcarbonmonoxide:hemoglobinsvs，histotoxicmechanisms.In:Carbonmonoxide.(EditedbyPen呵DG).1996;Chapter8.2SjostrandT.Endogenousformationofcarbonmonoxideinmanundernormalandpathologicalconditions,ScanJClinLabInvest1949;1:201-14.3CoburnRF,BlakemoreWS,ForsterRE.Endogenouscarbonmonoxideproductioninman.JClinInvest1963;42:1172-8.4CoburnRF，WilliamsWJ,ForsterRE.Effectoferythrocytedestructiononcarbonmonxideproductioninman.JClinInvest1964;43:1098-103.5CoburnRF,WilliamsWJ,KahnSB.Endogenouscarbonmonoxideproductioninpatientswithhemolyticanemia.JClinInvest1966;45:460-8.6SjostrandT.Theformationofcarbonmonoxidebyinvitrodecompositionofhaemoglobininbilepigments.ActaPhysiolScand1952;26:328-33.7GoburnRF,W卩liamsW丄WhiteP,KahnSB.Theproductionofcarbonmonoxidefromhemoglobininvivo.JClinInvest1967;46:346-56.8TenhunenR,MarverHS,SchmidR.Microsomalhemeoxygenase.Characterizationoftheenzyme.JBiol.Chem.1969;244:6388-94.9ScharfSM,PermuttS,Bromberger-已arneaB.EffectsofhypoxicandCOhypoxiaonisolatedhearts.JAppIPhysiol1975;39:752-8.實驗數據部分的參考文獻1WO2005/1141612WO2004/0455993.Motterlini'R,ClarkJE,ForestiR，Sarathchancfra'P，MannBEand:GreenC丄Carbonmonoxide-releasingmolecules:characterizationofbiochemicalandvascularactivities,C/cfes90:E17-E24,2002,4.SammutIA,ForestiR'，ClarkJE,ExotrDJ',VeselyMJJ,Sarathchandra'P,GreenCJandMotterliniR.Carbonmonoxideisamajorcontributortotheregulationofvasculartoneinaortasexpressinghighlevelsofhaemeoxyg,enase-1.JP/ia,co/125':1437-1444',1998.合成部分的參考文獻1E.W.AbelandG.Wilkinson,丄CZ)柳.Soc.(lonctoo),1959,1501.2M.H.QuickandR.丄Angelici,/no/p.Syn仇1979,19'161.3R.丄Angelici,/norg.Chem.1964,3,1099.4LH.Staal，A.OskamandK.Vrieze,丄。rganomef.Chem.1979,170,235.5R.H.Reimann,andE,Singleton,丄C/iem.Soc.〖。a/tonj1973,841.6S.A.Moya,丄Guerrero,R.Pastene,I.Az6car-GuzmanandA.丄Pardey,Po/y/7ecfran,2002，21,439.7D.Drew,D.丄Dai'ensbourgandM.Y.Darensbourg,/norg.Chem.1975，14,1579.8R.丄AngeliciandD.I_.Denton,/norgr.C/i,'nxAcfa,1968,2,3.9(a)D.M.Haddleton,M.C.Crossman,B.H.Dana,D.丄Du眼lf,A.M.Heming,D.KukuljandA.丄Shooter,/Wacramo/ecu/es,1999，32,2110.(b)D.M.Haddleton,D.丄Duncalf,D.Kukulj,M.C.Crossman,S.G.Jackson,S.A.F.Bon,A.丄ClarkandA.丄Shooter,￡ur.丄旨gf.Crtem.,1998'1799.10LH.Staal,A.OskamandK.Vrieze,丄Oganomef.Chem.1979,170,235.11丄Nitschke,S.P.SchmidtandW.C.Trogler,/norg.C/iem.1985,24,1972;S.P.Schmidt,丄Nitschke,W.C.Trogler,S.I.Huckett,andR.丄Angelici,/norgf.Sy氣1989,26,"3.12G.Jander,E.Rusberg、H.Schmidt,ZA膨gf.Chem.,1948,255，238.13N'.V.Ignat'evandS.D.Datsenko,fluss/'anJ.Secfrachem.(Translationof曰e/(的幼/'m/ya),199&,31,1235-39.14El-KholyandAliEl-Sayed,Egypf,anJouma/ofC/em''sf/y,1981,VolumeDate1979,22,23;A.Fischer,Ze/tec/r訴Kn'sfaZ/ogirapWe,1996,2"，827;15F.A.Cottonand丄A.McCleverty,/norg.Chem.1964,3,1398.16D.Rehder,R.Kramolowsky,K.G.Steinhauser,U.KunzeandA.Antoniadis:/鮮g.C涵'.Acfa.'198.3,73',243'.17D'.DeF川ppo,P.Dep(ano,F.Dev川anova,E',F.Trog,uand.G.Verani，丄Oganomef.C/謂.，1973，38,560.18P.GiboreauandC.Morin，丄Org.Cftem.,1994,59，1205.19丄A.Beatty,M.M.Jones,D.丄WilsonandLMa，CZem.Aes.Tox/co/.1992，5,568.20R.'LUmbertandT.A.Ma,l'/膨gf.CZem.,1966,5,1287。5權利要求1.藥物組合物，其包含作為活性組分的下面通式的化合物或離子(a)式(I)Mn(CO)4XY(I)其中X和Y相對於彼此在分子中沒有佔據反式位置，和其中X和Y是相同的或不同的，並且X和Y中的每一個選自滷素和通過O和S之一與Mn連接的單齒配體，或X和Y一起是通過O、S或O和S兩者與Mn連接的二齒配體；或(b)式(III)其中每個X、Y和Z是滷素或通過O或S連接的單齒配體，或通過O、S或O和S兩者連接的二齒配體，其中X、Y和Z是相同的或不同的，並且其中X、Y和Z在兩個Mn原子中的任何一個周圍相對於彼此都沒有佔據反式位置，或，當(I)或(III)是化合物時，包括其藥學上可接受的鹽，當(I)或(III)是離子時，所述組合物進一步包括藥學上可接受的抗衡離子。2.權利要求l的藥物組合物，其中所述活性組分具有式(I),並且(i)X和Y中的每一個選自卣素和formulaseeoriginaldocumentpage2其中J！和J2中的每一個獨立地選自O和S以及Q是任選取^C的烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，或(11)X和Y—起是選自下面的二齒配體，其中h、J2、3和J4中的每一個獨立地選自O和S,以及Z是任選取代的烷烴-二-基或烯烴-二-基，或(in)X和Y—起由下式提供其中Rg和R4中的每一個獨立地選自H和任選取代的烷基，或R3和R4—起被下列基團提供任選取代的C3—6烷烴-二-基或烯烴-二-基或-R5-0-R6-，其中R5和R6中的每一個是任選取代的烷烴-二-基。3.權利要求2的藥物組合物，其中Q是Cwo烷基或鏈烯基，優選d—4烷基或鏈烯基，其任選被一個或多個下面基團取代-COOH,-CSOH;-COOR';-C。NH2;-CONHR';-C0,')2;-COR1;-F,-CI,-Br,-I;-CN;-N02;-OH;-OR';-SH;-SR';-O-CO-R';-NH2;-NHR';-NH(R')2;-NH-CO-R';-NR'-CO-R';-NR'-S02H,-NH-S02H;-NA'-S02R',-NR'-S02H;-S02R';-OS02R';—C5-2。芳基;—Cw烷基-Cw。芳基；-(^-7鏈烯基-05_2。芳基，其中R'是d—6烷基或鏈烯基，Z是d—1烷烴-二-基或烯烴-二-基(優選d—5烷烴-二-基或烯烴-二-基)，其任選被一個或多個下面的基團取代-COOH;-COOR';-CONH2;-CONHR';-CON(R')2;-COR';-F,-CI,-Br,-I;-CN;-N02;-OH;-OR';-SH;-SR';-O-CO-R';-NH2;-NHR畫-NH(R〕2;-NH-CO-R';-NR'-CO-R';-NR'-S02H,-NH-S02H;-NR'-S02R',-NR'-S〇2H;-S〇2R';-OSO2R';—c5-20芳基;-Cw烷基-C5-20芳基;-Cw鏈烯基-Cwo芳基，其中R'是d—6烷基或鏈烯基，和R3和R4(當不是H時)、R5和R6中的每一個任選^皮下面任何一個取S、\-COOH;-COOR';-C〇NH2;-CONHR';-CON(R')2;-COR';-F,-CI,-Br,-I;-CN;-N02;-OH;-OR';-SH;-SR';-O-CO-R';-NH2;-NHR';-NH(R')2;-NH-CO-R';-NR'-CO-R';-NR'-S02H,-NH-S02H;-NR'-S02R',-NR'-S02H;-S02R';-OS02R';-C5_2芳基;-Cw烷基-C5-2。芳基;-Cw鏈烯基-Cwo芳基，其中R'是d—6烷基或鏈烯基。4.權利要求3的藥物組合物，其中Q是任選取代的C^烷基，或任選取代的苯基。5.權利要求4的藥物組合物，其中Q是Cw烷基，所述d-4烷基是未取代的或被-OH、-OR'、-COOH、-COOR'、-NH2或-NH-COOR'取代，其中R'是Cw烷基，或苯基。6.權利要求2-5中任一項的藥物組合物，其中Z是CH2、CH2CH2或CH(CH3)。7.權利要求2-6中任一項的藥物組合物，其中R3和R4每個選自Cw烷基，所述d—4烷基是未取代的或被-OH、-OR'、-COOH、-COOR'、-NH2、-NH-COOH或-NH-COOR'取代，其中R'是Cw烷基。8.權利要求i的藥物組合物，其中所述活性組分具有式(m)以及x、Y和Z中的每一個獨立地選自(i)formulaseeoriginaldocumentpage4或B以及A和B獨立地選自O和S,以及W是任選取代的烷基、嗜連烯基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基或W是基團N(R3R4),其中R3和R4中的每一個獨立地選自H和任選取代的烷基，或R3和R4—起由下列基團提供任選取代的C3—6烷烴-二-基或烯烴-二-基或-R5-0-R6-，其中R5和R6中的每一個是任選取代的d-3烷烴-二-基；以及formulaseeoriginaldocumentpage4其中A!、A2、B!和B2中的每一個獨立地選自O和S,以及Z是任選取代的烷烴-二-基或烯烴-二-基。9.權利要求8的藥物組合物，其中W是Cw。烷基或鏈烯基，優選Cw烷基或鏈烯基，其任選被一個或多個下面基團取代formulaseeoriginaldocumentpage5-C5_20方基，其中R'是d—6烷基或鏈烯基，Z是C2-1Q烷烴-二-基或烯烴-二-基(優選d-5烷烴-二-基或烯烴-二-基)，其任選被一個或多個下面的基團取代，formulaseeoriginaldocumentpage5其中R'是C!—6烷基或鏈烯基，和R;和R4(當不是H時)、115和R6中的每一個任選被下面任何一個取代formulaseeoriginaldocumentpage5其中R'是d—6烷基或鏈烯基。10.權利要求l、8或9中任一項的藥物組合物，其中所述活性組分具有式(m)以及x、y或z中的每一個是formulaseeoriginaldocumentpage511.權利要求l、8、9或10中任一項的藥物組合物，其中所述活性組分具有式(m)以及x、y和z中的至少兩個是相同的。12.權利要求11的藥物組合物，其中X、Y和Z是相同的。13.權利要求9或10的藥物組合物，其中W是任選取代的d—4烷基，或w是任選取代的苯基。14.權利要求13的藥物組合物，其中W是Ci—4烷基，所述Cw烷基是未取代的或被-OH、-OR'、-COOH、-COOR'、-NH2、-NH-COOH或-NH-COOR'取代，其中R'是Cw烷基，或W是苯基。15.權利要求1的藥物組合物，其包含選自下列各式的離子[(OC)3Mn(>-OCOCH3)3Mn(CO)3]-、[Mn2(CO)6(Boc-丙氨酸)3]-和[Mn2(CO)6Cl3]-。16.權利要求8-15中任一項的組合物，其中所述抗衡離子是[Me4N]+、K+或[膽鹼]+。17.權利要求i-i6中任一項所定義的式(i)或式(in)的化合物或離子在醫學中的用途。18.—種將CO作為生理有效試劑引入哺乳動物中的方法，該方法包含給藥權利要求1-16中任一項的藥物組合物的步驟。19.權利要求18的方法，其用於刺激神經傳遞或血管舒張，或用於治療任何高血壓，輻射損傷，內毒素性休克，炎症，與炎症相關的疾病，高氧症誘導的損傷，細胞調亡，癌症，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血後器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒症，陰莖勃起機能障礙和成人呼吸窘迫症候群。20.—種處理體外或離體器官的方法，該方法包含將所述器官與權利要求1-16中任一項的藥物組合物接觸。21.權利要求20的方法，其中所述羰基金屬使得一氧化碳(CO)是可獲得的以限制局部缺血後損傷。22.權利要求21的方法，其中所述器官是體外的。23.權利要求21的方法，其中所述器官存在於體內或附著於身體，^f旦與血液供應分離。24.權利要求20-23中任一項的方法，其中所述接觸步驟包括用所述組合物灌注所述器官。25.權利要求1-16中任一項所定義的式(I)或式(III)的化合物或離子的用途，用於刺激神經傳遞或血管舒張，或用於治療任何高血壓，輻射損傷，內毒素性休克，炎症，與炎症相關的疾病，高氧症誘導的損傷，細胞調亡，癌症，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血後器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒症，陰莖勃起機能障礙和成人呼吸窘迫症候群。26.權利要求25的化合物的用途，用於處理離體器官以限制離體器官中的局部缺血後損傷，其中所述離體器官在體內或附著於身體，但與血液供應分離。27.權利要求1-16中任一項所定義的式(I)或式(III)的化合物或離子在製備藥物中的用途，所述藥物用於通過口服、靜脈內、皮下、鼻、吸入、肌內、腹膜內、經皮或栓劑途徑給藥，通過CO作為生理有效試劑用於刺激神經傳遞或血管舒張，或用於治療任何高血壓，輻射損傷，內毒素性休克，炎症，與炎症相關的疾病，高氧症誘導的損傷，細胞調亡，癌症，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血後器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒症，陰莖勃起機能障礙和成人呼吸窘迫症候群。28.—種用於生產藥物溶液的試劑盒，其包含以固態形式的權利要求1-16中任一項所定義的式(I)或式(III)的化合物或離子以及藥學上可接受的溶劑。29.—種化合物，其具有式(II)的陰離子Mn(CO)4XY(II)和抗J軒離子，其中X和Y相對於彼此在分子中沒有佔據反式位置，和其中X和Y是相同的或不同的，並且(i)X和Y中的每一個選自—0—C0—Q其中Q是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，或(ii)X和Y—起是選自下面的二齒配體formulaseeoriginaldocumentpage7其中Z是任選取代的烷烴-二-基或烯烴-二-基。29.權利要求28的化合物，其中30.Q是Cwo烷基或鏈烯基，優選d—4烷基或鏈烯基，其任選被一個或多個下面基團取代，-COOH,-CSOH;-COOR';-CONH2;-CO隨'；-CON(R')2:-COR';-F,-CI，-Br,-I;-CN;-N02;-OH;-OR';-SH;-SR';-O-CO-R';縣;-NHR';-NH(R')2;-NH-CO-R';-NR'-CO-FV;-NR'-S02H，-NH-S02H;-NR'-S02R',-NR'-S02H;-S02R';-OS02R';—c5_2。芳基;—Cl.7烷基-(35-2。芳基;-Cw鏈烯基-C5_20方基j其中R'是C^烷基或鏈烯基，Z是Cw。烷烴-二-基或烯烴-二-基(優選d-5烷烴-二-基或烯烴-二-基)，其任選被一個或多個下面的基團取代-COOH;-COOR';-CONH2;-CO,1;-C〇N(R')2;-COR';-F,-CI,-Br,-1;-CN;-N02;-OH;-OR';-SH;-SR';-O-CO-R';-NH2;-NHR1;-NH(R')2;-NH-CO-R';-NR'-CO-R';-NR'-S02H，-NH-S02H;-NR'-S02R',-NR'-S02H;-S02R';-OS02R';—c52芳基;-Cw烷基-Cw。芳基;-Cw鏈烯基-Cw。芳基，其中R'是Cw烷基或鏈烯基。31.權利要求30的化合物，其中Q是未取代的Cw烷基，和Z是未取代的d—4烷烴-二-基。32.式(IV)的化合物或離子formulaseeoriginaldocumentpage8(IV)其中每個X、Y和Z是通過O或S連接的單齒配體，或通過O、S或和s兩者連接的二齒配體，其中X、Y和Z是相同的或不同的，並且其中X、Y和Z在兩個Mn原子中的任何一個周圍相對於彼此沒有佔據反式位置。33.^L利要求32的化合物或離子，其中X、Y和Z中的每一個獨立地選自(1)以及A和B獨立地選自O和S，以及W是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基或W是基團-N(R3R4),其中Rg和R4中的每一個獨立地選自H和任選取代的烷基，或R3和R4—起被下列基團提供任選取代的C3—6烷烴-二-基或烯烴-二-基或-R5-0-R6-,其中R5和R6中的每一個是任選取代的Cw烷烴-二-基；以及其中ApA2、Bi和B2中的每一個獨立地選自O和S,和Z是任選取代的烷烴-二-基或烯烴-二-基。34.權利要求32的化合物或離子，其中X、Y或Z中的每一個是formulaseeoriginaldocumentpage935.—種產物，其由(i)Mn(CO)5(S03CF3)與[Me4N][乙酸鹽]在缺氧條件下在溶劑中和加熱下反應獲得，所述產物在DCM中具有2027cm"(s)和1930cm"(vs)的CO伸縮頻率；或由(ii)Mn(CO)5(S03CF3)與乙酸鉀在缺氧條件下在溶劑中和加熱下反應獲得。全文摘要用於使用具有CO配體和另外滷素、單齒配體和/或二齒配體的Mn絡合物對人以及其它哺乳動物治療性傳遞一氧化碳的化合物、藥物組合物和方法，其中所述其外配體相對於彼此沒有佔據反式位置。文檔編號A61K33/00GK101511353SQ200780032979公開日2009年8月19日申請日期2007年7月4日優先權日2006年7月5日發明者B·E·曼,D·A·斯卡彭斯,R·A·莫特利尼申請人:黑莫科姆有限公司;謝菲爾德大學