一種2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法
2023-05-07 21:06:11
一種2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法
【專利摘要】本發明的公開了一種2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，將鄰氨基苯甲酸甲酯經碘代、取代、桑德邁爾反應、然後在鹼的條件下水解得到目標產品，其創新點在於：在傳統的碘代、取代反應、桑得邁爾反應和水解反應上通過工藝步驟及參數的改進或優化。本發明的方法工藝更加簡單，易操作，生產過程安全，無汙染，分步操作的收率較高，產品純度高達95～98%，產品總收率高達64～70%。
【專利說明】一種2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種苯甲酸合成方法，尤其涉及一種2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法， 屬於化學合成領域。
【背景技術】
[0002] 2-氯-5-碘苯甲酸是帶有兩種不同滷素與一個羧基的芳香性功能單體，可利用各 基團的活性差異，與不同基團反應，合成多種官能團取代的化合物，在醫藥、金屬有機化 學等方面應用廣泛，主要用於最新降糖藥物dapagliflozin(BMS-512148)的合成。關於它 的合成方法，目前文獻報導較少。
[0003] 目前公開了一種以廉價的鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，與碘進行碘代反應得到 2_氨基_5碘苯甲酸甲酯，然後進行經典的桑德邁爾反應，氯代後得到2-氯-5碘苯甲酸甲 酯，最後水解得目標產物2-氯-5碘苯甲酸，總收率只有50. 2%左右。這個合成方法存在收 率低，合成方法複雜，操作麻煩等缺點，有待改進。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是解決現有技術中的缺陷，提供一種工藝簡單，操作方便，適合工業 化生產的一種2-氯-5-碘苯甲酸的合成生產方法。
[0005] 為了解決上述技術問題，本發明採用的解決方案為：一種2-氯-5-碘苯甲酸的 合成方法，包括碘代、取代反應、桑得邁爾反應和水解反應，其創新點在於：所述碘代、取 代反應為確定原料及試劑投料質量比為鄰氨基苯甲酸甲酯：碘酸鉀：碘化劑：二氯甲烷： 水：亞硫酸鈉：乙醇：甲醇鈉甲醇溶液：醋酸：水=1 :0. 4?0. 5 8?1:2?5:1. 5? 3 ::0· 008?0· 01:3?5:0. 25?0· 4:0. 02?0· 05:0. 08?0· 1，於反應瓶中按比例加入水、 碘化劑攪拌溶解，加入碘酸鉀後再次攪拌溶解，接著依次加入鄰氨基苯甲酸甲酯和溶劑，滴 加冰乙酸，控制滴加溫度為50?55°C，加完後攪拌30?120分鐘，加熱升溫，溫度升到至 55?80°C後保溫，設置保溫時間為2?3h ; 保溫結束後進行冷卻，冷卻至30?35°C後，攪拌15?30min後按比例加入固體亞硫酸 鈉進行除色，繼續冷卻至20?25°C，靜置分層，分為水層和油層，按比例加入二氯甲烷進行 二次萃取後收集油層； 合併一次、二次油層，將合併油層通過常壓蒸餾，控制蒸餾溫度為35?60°C，常壓除 去餾分後冷卻剩餘物料的溫度為30?35°C，加入乙醇攪拌溶解剩餘物料後，加入甲醇鈉加 熱至回流，保溫1?2h，控制蒸餾溫度為82?83°C，常壓蒸去甲醇和乙醇的混合物，在剩 餘物中按配比慢慢滴加醋酸，再加入配量的水，冷卻到〇?5°C過濾，過濾所得固體減壓幹 燥進行烘乾得到2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制減壓乾燥的溫度< 30°C，減壓乾燥的壓力 為-0. 085MPa，減壓乾燥的時間6?8h ; 反應式為：
【權利要求】
1. 一種2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，包括碘代、取代反應、桑得邁爾反應和水解 反應，其特徵在於：所述碘代、取代反應為確定原料及試劑投料質量比為鄰氨基苯甲酸甲 酯：碘酸鉀：碘化劑：二氯甲燒：水：亞硫酸鈉：乙醇：甲醇鈉甲醇溶液：醋酸冰=1 :〇. 4? 0. 5:: 0. 8 ?1:2 ?5:1.5 ?3:: 0. 008 ?0. 01:3 ?5:0. 25 ?0. 4:0. 02 ?0. 05:0. 08 ? 0. 1,於反應瓶中按比例加入水、碘化劑攪拌溶解,加入碘酸鉀後再次攪拌溶解，接著依次加 入鄰氨基苯甲酸甲酯和溶劑，滴加冰乙酸，控制滴加溫度為50?55°C，加完後攪拌30? 120分鐘，加熱升溫，溫度升到至55?80°C後保溫，設置保溫時間為2?3h ; 保溫結束後進行冷卻，冷卻至30?35°C後，攪拌15?30min後按比例加入固體亞硫酸 鈉進行除色，繼續冷卻至20?25°C，靜置分層，分為水層和油層，按比例加入二氯甲烷進行 二次萃取後收集油層； 合併一次、二次油層，將合併油層通過常壓蒸餾，控制蒸餾溫度為35?60°C，常壓除 去餾分後冷卻剩餘物料的溫度為30?35°C，加入乙醇攪拌溶解剩餘物料後，加入甲醇鈉加 熱至回流，保溫1?2h，控制蒸餾溫度為82?83°C，常壓蒸去甲醇和乙醇的混合物，在剩 餘物中按配比慢慢滴加醋酸，再加入配量的水，冷卻到〇?5°C過濾，過濾所得固體減壓幹 燥進行烘乾得到2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制減壓乾燥的溫度< 30°C，減壓乾燥的壓力 為-0. 085MPa，減壓乾燥的時間6?8h ; 所述桑得邁爾反應為確定原料及試劑投料質量比為2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯：重氮 鹽用水：重氮鹽用鹽酸：亞硝酸鈉：配鈉鹽用水：取代用水：取代用鹽酸：氯化亞銅：二氯甲 烷：飽和食鹽水：洗滌用水：無水硫酸鈉=1:1?2:2. 2?2. 5:0. 25?0. 3:0. 4?1:0. 4? 1:2?3:0. 1?0. 3:2. 5?4:2?4:1?3::0. 1?0. 3,於第一反應瓶中按比例加入水、鹽 酸攪拌溶解，分3?6批，每次加入2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制溫度為20?25°C攪拌 0. 5?2h，將溫度冷卻至0?5°C後滴加亞硝酸鈉水溶液進行重氮化反應，設置重氮化反應 的時間為〇. 5?3h，反應溫度為 24h，控制攪拌時溫度為30?35°C，按配比加入二氯甲烷攪拌15?45分鐘，靜置分 層，共洗滌兩次。合併一次、二次油層後，用硅藻土過濾濾除銅鹽，過濾後濾液按配比加入飽 和食鹽水洗滌靜置兩次，每次洗滌15?45分鐘後靜置15-30分鐘分成水層和油層，用層按 配比加入水洗滌靜置分層，攪拌15?30分鐘，靜置15?30分鐘，合併油層，按配比加入無 水硫酸鈉乾躁，過濾，減壓蒸餾蒸去溶劑，設置減壓蒸餾的時間為〇. 5?2. 5h，減壓蒸餾的 壓力為> _〇.〇85MPa，減壓蒸餾的溫度為< 20°C，最後得產品2-氯-5-碘苯甲酸乙酯； 所述水解反應為確定原料及試劑投料質量比為2-氯-5-碘苯甲酸乙酯：水：氫氧化 鈉：乙醇：鹽酸：1%鹽酸=1:4?6:0. 1?0· 3:0. 1?0· 5 :0· 5?2:5?8。 先在反應瓶中加入水、氫氧化鈉和乙醇邊攪拌邊加熱升溫，加熱至75?80°C，控制溫 度在75?80°C下滴加2-氯-5-碘苯甲酸乙酯進行反應，反應完全後通過硅藻土過濾，過 濾出的濾液在攪拌下按配比加入鹽酸，調節濾液PH為1?2,繼續攪拌0. 5?lh後進行過 濾，濾餅用配量的1%鹽酸攪拌打漿2?3次，每次打漿30?35分鐘，再次過濾，過濾所得 固體減壓乾燥進行烘乾得到2-氯-5-碘苯甲酸，控制減壓乾燥的溫度為 -〇· 〇85MPa，減壓乾燥的時間為6?8h。
2. 根據權利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特徵在於：所述碘代、取 代反應中的碘化劑為碘或碘鹽。
3. 根據權利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特徵在於：所述碘代、取 代反應和桑得邁爾反應中的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或DMF。
4. 根據權利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特徵在於：所述碘代、取 代反應中的鄰氨基苯甲酸甲酯與碘代劑的質量比為1 :〇. 8?1. 2。
5. 根據權利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特徵在於：所述水解反應 後的濾液用強酸溶液調節pH值將2-氯-5-碘苯甲酸鈉置換成2-氯-5-碘苯甲酸，其中pH 值為1?2。
6. 根據權利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特徵在於：所述碘代、取 代反應中甲醇鈉的密度為27. 6?30%。
【文檔編號】C07C27/02GK104193616SQ201410214642
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年5月21日 優先權日:2014年5月21日
【發明者】王德峰, 俞健鈞, 石飛 申請人:江蘇德峰藥業有限公司