噁二唑啉衍生物的製備方法

2023-04-30 13:20:01

專利名稱：噁二唑啉衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備噁二唑啉衍生物(例如，以下描述的化合物[IX]，[IXa]等等)的方法，用於合成噁二唑啉衍生物的中間體，以及製備此中間體的方法。噁二唑啉衍生物是有效的殺蟲劑和殺蟎劑。
然而，合成在此噁二唑啉環的4-位的氮氣原子上具有各種取代基的3-吡唑基-Δ2-1，2，4-噁二唑啉衍生物的方法仍然是未知的，且目前，還沒有合成可用作殺蟲劑和殺蟎劑的Δ2-1，2，4-噁二唑啉衍生物的滿意的一般性的或工業化的方法。發明目的本發明的一個目的是提供一種一般性的或工業上合成有效用作殺蟲劑和殺蟎劑的Δ2-1，2，4-噁二唑啉衍生物的滿意的方法。
即，本發明涉及1.一種製備式[I]代表的異噁唑-5-羧醯胺肟或其鹽的方法 包括5-氰基異噁唑與羥胺或其鹽反應；2.一種製備式[II]代表的3-(5-異噁唑基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉 或其鹽的方法 包括將式[I]代表的異噁唑-5-羧醯胺肟或其鹽與甲醛或其等價物反應；3.一種製備式[IV]代表的化合物或其鹽的方法 其中R1代表可選被取代的烷基，可選被取代的醯基或氯羰基基團(ClCO)，包括將式[II]代表的3-(5-異噁唑基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉或其鹽 與式[III]代表的化合物，或其等價物或其鹽反應R1X1[III]其中X1代表滷素原子，且R1如以上所定義；4.一種製備式[V]代表的化合物或其鹽的方法 其中R1如上述3定義，包括將式[IV]代表的化合物或其鹽進行異噁唑環的開環反應 其中R1如上述第3項定義，5.一種製備式[VII]代表的化合物或其鹽的方法 其中R1如上述第3項定義，且R2代表(1)滷素，(2)C1-6滷代烷基，(3)C1-6滷代烷氧基，或(4)可選被C1-6滷代烷基基團取代的苯基，包括將式[V]代表的化合物或其鹽 其中R1如上述第3項定義，與式[VI]代表的化合物或其鹽反應 其中A代表氮原子或 其中R3代表氯原子或氰基基團，且其它符號如以上所定義；6.一種製備式[IX]代表的化合物或其鹽的方法 其中R1如上述第3項定義，R2和A如上述第5項定義，而R4代表C1-6烷基或C1-6滷代烷基基團，包括將式[VII]代表的化合物或其鹽 其中R1如上述第3項定義，而R2和A如上述第5項定義，與式[VIII]代表的化合物反應R4SOnX2[XIII]其中R4如以上所定義，n為0，1或2，且X2代表滷素原子；7.一種製備式[IVb]代表的化合物或其鹽的方法 其中R5和R6各自代表C1-6烷基，或R5和R6，與它們相鄰的氮原子一起，代表環狀的氨基基團，包括將式[IVa]代表的化合物或其鹽 其中X代表氯原子，1-氯乙氧基，氯甲氧基或苯氧基基團，與式[X]代表的胺或其鹽反應R5R6NH[X]其中的符號如以上所定義；8.一種製備式[Va]代表的化合物或其鹽的方法 其中R5和R6如上述第7項定義，包括將式[IVb]代表的化合物或其鹽進行異噁唑環的開環反應 其中R5和R6如上述第7項定義；9.一種製備式[VIIa]代表的化合物或其鹽的方法 其中R2和A如上述第5項定義，且R5和R6如上述第7項定義，包括將式[Va]代表的化合物或其鹽 其中R5和R6如上述第7項定義，與式[VI]代表的化合物或其鹽反應 其中R2和A如上述第5項定義；10.一種製備式[IXa]代表的化合物或其鹽的方法 其中R2和A如上述第5項定義，R4和n如上述第6項定義，且R5和R6如上述第7項定義，包括將式[VIIa]代表的化合物或其鹽 其中R2和A如上述第5項定義，且R5和R6如上述第7項定義，與式[VIII]代表的化合物反應R4SOnX2[VIII]其中R4，n和X2如上述第6項定義；11.式[II]代表的3-(5-異噁唑基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉或其鹽 12.式[VI]代表的化合物或其鹽 其中R1如上述第3項定義，13.式[V]代表的化合物或其鹽 其中R1如上述第3項定義，14.式[VII]代表的化合物或其鹽 其中R1如上述第3項定義，且R2和A如上述第5項定義；15.式[IVa]代表的化合物或其鹽 其中X如上述第7項定義；16.式[IVb]代表的化合物或其鹽 其中R5和R6如上述第7項定義；17.式[Va]代表的化合物或其鹽 其中R5和R6如上述第7項定義；以及18.式[VIIa]代表的化合物或其鹽 其中R2和A如上述第5項定義，且R5和R6如上述第7項定義。發明詳述在以上式中，在R1代表的可選被取代的烷基中的烷基包括例如C1-6烷基例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
烷基上的取代基包括羥基，氨基，單-或二C1-6烷基氨基基團(例如，甲基氨基，乙氨基，丙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等等)，C1-6烷硫基基團(例如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，丁硫基等等)，滷素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，羧基，硝基，氰基等等。取代基特別優選C1-6烷氧基。
取代基的數目為1至6，優選1至3，在可取代的範圍之內。
R1代表的可選被取代的醯基中的醯基包括C1-20醯基，來源於羧酸，且其例子包括(1)甲醯基，(2)烷醯基基團，優選C2-10烷醯基基團(例如，C1-9烷基羰基比如乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，已醯基，庚醯基，特戊醯等等)，(3)環烷醯基，優選C4-10環烷醯基(例如，環丙基羰基，環丁基羰基，環戊基羰基，環己基羰基等等)，(4)鏈烯基羰基，優選C3-10鏈烯基羰基(例如，丙烯醯基，烯丙基羰基，異丙烯基羰基，異丁烯基羰基，1-甲基烯丙基羰基，肉桂醯等等)，(5)炔基羰基，優選C3-7炔基羰基(例如，炔丙基羰基，2-丁炔基羰基，3-丁炔基羰基，3-戊炔基羰基等等)，(6)芳基羰基，優選C7-14芳基羰基(例如，苯甲醯基，1-萘醯，2-萘醯等等)，(7)烷氧基羰基，優選C2-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(8)芳氧基羰基，優選C7-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基)，(9)芳烷基羰基，優選C8-19芳烷基-羰基(例如，苯基-C1-4烷基羰基比如苄基羰基，乙氧苯基羰基和苯基丙基羰基，和萘基-C1-4烷基羰基比如二苯甲基羰基和1-萘基乙基羰基)，(10)芳烷氧羰基，優選C8-19芳烷氧羰基(例如，苯基-C1-4烷基氧基羰基比如苄氧基羰基，乙氧苯氧基羰基和苯基丙氧基羰基)，(11)氨基甲醯基基團，以及(12)環氨基羰基基團(例如，1-吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，嗎啉基羰基，硫代嗎啉基羰基以及1-全氫氮雜卓基羰基等等)。
當醯基基團為烷醯基基團，鏈烯基羰基或炔基羰基時，該基團可能具有1至6個(優選1至3個)取代基，例如羥基，氨基，單-或二C1-6烷基氨基基團(例如，甲基氨基，乙氨基，丙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等等)，C1-6烷硫基基團(例如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基等等)，滷素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，羧基，硝基，氰基基團，苯基等等。
當醯基基團為環烷醯基，芳基羰基，烷氧羰基，芳氧基羰基，芳烷基羰基或芳烷氧羰基時，該基團可能具有1至5個(優選1至3個)取代基，例如羥基，氨基，單-或二C1-6烷基氨基基團(例如，甲基氨基，乙氨基，丙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等等)，C1-6烷硫基基團(例如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基等等)，滷素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，羧基，硝基，氰基基團，苯基，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等等)，C2-6鏈烯基基團(例如，乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等等)，C2-6炔基基團(例如，乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-丁炔基等等)等等。
當醯基基團為氨基甲醯基基團時，該基團可能具有1或2個取代基例如(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等等)，(2)C3-9環烷基基團(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基等等)，(3)C2-6鏈烯基基團(例如，乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等等)，(4)C2-6炔基基團(例如，乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-丁炔基等等)，(5)羥基，(6)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等等)，(7)氨基，(8)單-或二C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙氨基，丙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等等)，(9)環狀的氨基(例如，1-吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，4-甲基-1-哌嗪基等等)或(10)苯基，而且該取代基與它連接的氮原子一起可以形成環狀的氨基(例如，1-吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，4-甲基-1-哌嗪基等等)。此外，該取代基可以被1至6個(優選1至3個)選自下面的取代基取代羥基，氨基，單-或二C1-6烷基氨基基團(例如，甲基氨基，乙氨基，丙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等等)，C1-6烷硫基基團(例如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基等等)，滷素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，苯基，羧基，硝基和氰基。
R1為，出自如上所述的那些基團，優選可選被取代的烷基，可選被取代的烷醯基基團，可選被取代的環烷醯基，可選被取代的鏈烯基羰基，可選被取代的芳基羰基，可選被取代的烷氧基羰基或可選被取代的氨基甲醯基基團，更優選可選被取代的氨基甲醯基基團。R1特別優選為(1)可選被一到三個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，(2)可選被一到三個可選被一或兩個C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷氧基，苯基或滷素取代的C2-10烷醯基基團(3)C4-10環烷醯基，(4)C3-10鏈烯基羰基，(5)苯甲醯基，(6)可選被與一或兩個C1-6烷基，C3-9環烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，苯基，可選被一或兩個C1-6烷基取代的氨基，環狀的氨基(例如，吡咯烷基，哌啶基)，羥基或C1-6烷氧基取代的氨基甲醯基基團，它們可以被一到三個選自可選被一或兩個C1-6烷基取代的氨基，苯基，滷素和C1-6烷基的取代基取代，(7)環狀的氨基羰基(例如，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，1-全氫氮雜卓基羰基，4-甲基-1-哌嗪基羰基，嗎啉基羰基)，(8)可選被一到三個滷素原子取代的C2-6烷氧基-羰基，(9)C7-14芳氧基羰基或(10)醛基。更優選的由R1代表的基團包括二C1-6烷基氨基甲醯基，嗎啉基羰基，1-氯乙氧基羰基，氯甲氧基羰基，苯氧基羰基等等。
在X1和R2中的滷素原子包括氟，氯，溴和碘。特別優選氯。
由R2代表的C1-6滷代烷基基團包括例如被一到十個(優選一到五個)滷素(例如，氟，氯，溴，碘)取代的C1-6烷基，比如氯甲基，氟甲基，溴甲基，2-氯乙基，二氯甲基，三氯甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，七氟丙基，九氟丁基等等。特別優選三氟甲基。
由R2代表的C1-6滷代烷氧基包括例如被一到十個(優選一到五個)滷素(例如，氟，氯，溴，碘)取代的C1-6烷氧基，比如氯甲氧基，氟甲氧基，溴甲氧基，2-氯乙氧基，二氯乙氧基，三氯甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，七氟丙氧基和九氟丁氧基。特別優選三氟甲氧基。
由R2代表的「可選被C1-6滷代烷基取代的苯基」中的C1-6滷代烷基包括如上所述C1-6滷代烷基。苯基上取代基的數目為1至5個，優選1至3個。特別優選可選被一到三個三氟甲基取代的苯基。
特別地，A優選為 由R4代表的C1-6烷基包括以上作為R1例子的C1-6烷基。
由R4代表的C1-6滷代烷基包括以上作為R2例子的C1-6滷代烷基。特別地優選三氟甲基。
由X2代表的滷素原子包括氟，氯，溴和碘。特別優選氯。
由R5和R6代表的C1-6烷基包括以上作為R1例子的C1-6烷基。特別優選甲基。
由R5和R6與它們的相鄰的氮原子一起形成的環狀的氨基包括，例如環狀的氨基比如1-吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基和4-甲基-1-哌嗪基。特別優選嗎啉基。
本發明的反應路線如下。[反應路線1] [反應路線2] 在反應路線1中，將5-氰基異噁唑與羥胺或其鹽反應，由此可以製備化合物[I]代表的異噁唑-5-羧醯胺肟或其鹽。
化合物[I]的鹽通常包括與酸成的鹽，且酸包括例如無機質子酸比如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸和硫酸，有機質子酸比如甲酸，乙酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，草酸，琥珀酸，苯甲酸，三氟乙酸和對甲苯磺酸，和Lewis酸比如氯化鋁，氯化鐵，氯化鋅，四氯化鈦和三氟化硼。
用作原料的5-氰基異噁唑為一種已知的化合物(Gazz.chim.ital.62，436(1932)，沸點168℃)。可以分離該原料化合物以便可以使用，但也可以通過其前體5-異噁唑羧醯胺的脫水反應產生該原料化合物，然後直接用於或在分離以後用於隨後的反應。 在該反應路線中的脫水劑包括已知的脫水劑例如五氧化二磷，五氯化磷，三氯氧磷，亞硫醯氯，三氟乙酸酐，光氣和雙環已基碳二亞胺。脫水反應可以通過在例如「Organic Functional GroupPreparations，Second Edition」Academic Press，Vol.1，Chapter17(1983)中描述的方法或通過類似的方法進行。
化合物[I]以如下所述的幾何異構體的形式存在，且本發明包括所有的異構體和其混合物。 用於該反應的羥胺或其鹽可以以任何形式使用，例如可以以鹽酸鹽，硫酸鹽或水溶液的形式用到反應中。
在該反應中，羥胺或其鹽的量沒有特別地限制，且羥胺或其鹽還可用作溶劑，可以大過量的用於反應，優選以約0.8到5當量的量使用。
為了促進反應或減少副產物，可以同時共存有一種鹼或允許其在反應前後起作用，由此可以得到好的結果。該鹼包括例如鹼金屬醇化物比如乙醇鈉，甲醇鈉和叔丁醇鉀，有機鹼比如氨水，三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶和N，N-二甲基苯胺，和無機鹼比如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和氫化鈉。所使用的鹼的量在對反應沒有相反地影響的範圍內沒有特別地限制，且鹼還可用作溶劑可以大過量使用。
反應可以在適宜的溶劑中進行。溶劑沒有特別地限制，只要它不與反應底物、反應試劑和產物反應得到副產物，且溶劑最好可以溶解反應底物和反應試劑。這種溶劑包括例如脂肪族烴比如戊烷，己烷，庚烷和石油醚，芳香烴比如苯，甲苯和二甲苯，酯比如乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲酸乙酯和丙酸乙酯，醇類比如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇和丁醇，酮類比如丙酮和甲基乙基酮，醚類比如乙醚，二丙醚，二異丙基醚，二丁醚，四氫呋喃和二氧六環，腈類比如乙腈和丙腈，醯胺比如二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺，亞碸比如二甲亞碸，碸比如環丁碸，磷酸醯胺比如六甲基磷醯胺，滷代烴比如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷和四氯化碳，和芳香族胺比如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶和喹啉，以及其混合溶劑，水，和其與水的混合溶劑。
反應溫度通常為-30到150℃，優選-10到80℃。反應時間通常為0.1到72小時，更優選約為0.1到24小時。
可以將得到的化合物[I]或其鹽以反應混合物的形式或通過本身已知的方法，例如，濃縮，減壓濃縮，液體性質的轉變，轉移到其它溶劑中，溶劑萃取，蒸餾，結晶，重結晶和色譜，在分離和提純以後用作隨後的反應中的原料。
在化學反應式1中，由化合物[I]代表的異噁唑-5-羧醯胺肟或其鹽，與甲醛或其等價物起反應，由此可以製備由化合物[II]代表的3-(5-異噁唑基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉或其鹽。
化合物[II]的鹽包括與以上在化合物[I]中舉例說明的酸成的鹽。
通常，化合物[II]以如下所述的互變異構體的形式存在，且本發明包括所有這些互變異構體和其混合物。 用於本發明的甲醛或其等價物包括甲醛，福馬林(甲醛水溶液)，多聚甲醛和二甲氧基甲烷。其量沒有特別地限制，同樣它還可以大量使用用作溶劑，優選在0.8到15當量的量。
為了促進反應或減少副產物，可以同時共存有一種酸或允許其在反應前後起作用，由此可以得到好的結果。這種酸催化劑包括例如無機質子酸比如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸和硫酸，有機質子酸比如甲酸，乙酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，草酸，琥珀酸，苯甲酸，三氟乙酸和對甲苯磺酸，和Lewis酸比如氯化鋁，氯化鐵，氯化鋅，四氯化鈦和三氟化硼。用於反應的酸催化劑的量在對反應沒有相反地影響的範圍內沒有特別地限制，且酸催化劑還可以大過量使用用作溶劑。酸特別優選為乙酸或對甲苯磺酸。
反應可以在適宜的溶劑中進行。溶劑沒有特別地限制，只要它不與反應底物、反應試劑和產物反應得到副產物，且溶劑最好可以溶解反應底物和反應試劑，而且例如，可類似地使用在上述製備化合物[I]中所述的溶劑。
反應溫度通常為-30到200℃，優選0到150℃。反應時間通常為0.1到96小時，更優選約為0.1到48小時。
可以將得到的化合物[II]或其鹽以反應混合物的形式或通過本身已知的方法，例如，濃縮，減壓濃縮，液體性質的轉變，轉移到其它溶劑中，溶劑萃取，蒸餾，結晶，重結晶和色譜，在分離和提純以後用作隨後的反應中的原料。
在反應路線1中，由化合物[II]代表的3-(5-異噁唑基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉或其鹽，與化合物[III]起反應，由此可以製備化合物[IV]或其鹽。
化合物[IV]的鹽包括與以上用於化合物[I]中舉例說明的酸所成的鹽。
化合物[III]或其等價物包括例如光氣，氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)，雙三氯甲基碳酸酯(三光氣)，1-氯乙基氯甲酸酯，和由R1COL代表的醯化劑[R1具有如以上所定義的含義，並且L代表滷素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，醯氧基(C1-10醯氧基，例如，甲醯氧基；可選被1到3個滷素原子取代的C1-6烷基羰基氧基，比如乙醯氧基，丙醯氧基和三氟乙醯氧基；和C1-6烷氧基-羰基氧基基團比如甲氧基羰基氧基和叔丁氧基羰基氧基)。化合物[III]為一種已知的化合物或可以由已知的化合物容易地製備。
用於該反應的化合物[III]或其等價物可以形成一種鹽。這種鹽包括例如與無機質子酸比如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸和硫酸形成的鹽，與有機質子酸比如甲酸，乙酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，草酸，琥珀酸，苯甲酸，三氟乙酸和對甲苯磺酸形成的鹽，以及與Lewis酸比如氯化鋁，氯化鐵，氯化鋅，四氯化鈦和三氟化硼形成的鹽。
用於該反應的化合物[III]或其等價物的量在對反應沒有不利地影響的範圍內沒有特別地限制，且其量優選為約0.8到5當量。
為了促進反應與減少副產物，可以同時共存有一種鹼或允許其在反應前後起作用，由此可以得到好的結果。對於鹼，可以類似地使用在上面描述的製備化合物[I]中的鹼。所使用的鹼的量在對反應沒有相反地影響的範圍內沒有特別地限制，且鹼還可用作溶劑可以大過量使用。
反應可以在適宜的溶劑中進行。溶劑沒有特別地限制，只要它不與反應底物、反應試劑和產物反應得到副產物，且溶劑最好可以溶解反應底物和反應試劑，而且例如，可類似地使用在上述製備化合物[I]中所述的溶劑。
反應溫度通常為約-50到200℃，更優選-30到150℃。反應時間通常為0.1到96小時，更優選約為0.1到48小時。
可以將得到的化合物[IV]或其鹽以反應混合物的形式或通過本身已知的方法，例如，濃縮，減壓濃縮，液體性質的轉變，轉移到其它溶劑中，溶劑萃取，蒸餾，結晶，重結晶和色譜，在分離和提純以後用作隨後的反應中的原料。
在反應路線1中，將化合物[IV]或其鹽，如有必要進行異噁唑環的開環反應，用於製備化合物[V]或其鹽。化合物[V]的鹽包括與以上化合物[I]中舉例說明的酸所成的鹽。
通常，化合物[V]具有如下所述的互變異構體，且本發明包括所有這些互變異構體和其混合物。 對於用於該反應的鹼，可以類似地使用在上面描述的製備化合物[I]中的鹼。所使用的鹼的量在對反應沒有不利地影響的範圍內沒有特別地限制，且鹼還可用作溶劑可以大過量使用用作溶劑，優選在0.8到5當量的量。
反應可以使用適宜的溶劑進行。溶劑沒有特別地限制，只要它不與反應底物、反應試劑和產物反應得到副產物，且溶劑最好可以溶解反應底物和反應試劑，而且例如，可類似地使用在上述製備化合物[I]中所列舉的溶劑。
反應溫度通常為-50到200℃，優選為-30到150℃。反應時間通常為0.1到96小時，更優選約為0.1到48小時。
可以將得到的化合物[V]或其鹽以反應混合物的形式或通過本身已知的方法，例如，濃縮，減壓濃縮，液體性質的轉變，轉移到其它溶劑中，溶劑萃取，蒸餾，結晶，重結晶和色譜，在分離和提純以後用作隨後的反應中的原料。
在反應路線1中，將化合物[V]或其鹽與由化合物[VI]代表的肼的衍生物或其鹽起反應，由此可以合成化合物[VII]或其鹽。化合物[VI]和化合物[VII]的鹽包括與以上化合物[I]中舉例說明的酸所成的鹽。化合物[VI]為，例如，2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼，並且它為一種已知的化合物或可以由已知的化合物容易地製備。該反應是通過腙衍生物[XI]作為中間體進行的，如以下反應路線所示，而該中間體[XI]也可以被一般地分離。隨後，用鹼作用於[XI]形成中間體，由此將它轉變為化合物[VII]或其鹽。 在化合物[V]或其鹽與化合物[VI]的反應中，如有必要，該反應可以在一種適宜的酸催化劑的存在下得到促進。對於酸催化劑，可以類似地使用在上面製備化合物[II]中描述的酸。所使用的酸的量在對反應沒有相反地影響的範圍內沒有特別地限制，且酸還可用作溶劑可以大過量使用。
用於將中間體[XI]通過閉環轉變為化合物[VII]的鹼，可以類似地使用在上面製備化合物[I]中描述的鹼。所使用的鹼的量在對反應沒有不利地影響的範圍內沒有特別地限制，且鹼還可以大過量使用用作溶劑，優選在0.8到5當量的量。
當在該反應後進行化合物[IV]到化合物[V]的轉變時，可以得到好的結果。
反應可以在適宜的溶劑中進行。溶劑沒有特別地限制，只要它不與反應底物、反應試劑和產物反應得到副產物，且溶劑最好可以溶解反應底物和反應試劑，而且例如，可類似地使用在上述製備化合物[I]中所述的溶劑。
反應溫度通常為-50到200℃，優選為-30到150℃。反應時間通常為0.1到96小時，更優選約為0.1到48小時。
可以將得到的化合物[VII]或其鹽以反應混合物的形式或通過本身已知的方法，例如，濃縮，減壓濃縮，液體性質的轉變，轉移到其它溶劑中，溶劑萃取，蒸餾，結晶，重結晶和色譜，在分離和提純以後用作隨後的反應中的原料。
在反應路線1中，化合物[VII]或其鹽與化合物[VIII]反應，製備化合物[IX]或其鹽。化合物[IX]的鹽包括與以上化合物[I]中舉例說明的酸所成的鹽。化合物[VIII]為，例如三氟甲烷氧硫基氯或三氟甲烷亞硫醯氯，並且它為一種已知的化合物或可以由已知的化合物容易地製備。
用於該反應的化合物[VIII]的量沒有特別地限制，且優選為約0.8到5當量。
為了促進反應同時減少副產物，可以同時共存一種有機鹼鹽，由此可以得到好的結果。有機鹼鹽包括例如二甲胺鹽酸鹽，二甲胺-對甲苯磺酸鹽，三乙胺鹽酸鹽，吡啶鹽酸鹽，和吡啶對甲苯磺酸鹽。此外，可以共存一種適宜的酸或鹼催化劑，由此可以得到好的結果。對於酸或鹼催化劑，可以使用在上面製備化合物[I]中描述的鹼或在上面製備化合物[II]中描述的酸。用作催化劑的有機鹼鹽，酸和鹼的量在對反應沒有不利地影響的範圍內沒有特別地限制，且這些鹽，酸和鹼還可以大過量使用用作溶劑，優選在0.8到5當量。
反應可以在適宜的溶劑中進行。溶劑沒有特別地限制，只要它不與反應底物、反應試劑和產物反應得到副產物，且溶劑最好可以溶解反應底物和反應試劑，而且例如，可類似地使用在上述製備化合物[I]中所述的溶劑。
反應溫度通常為約-50到200℃，更優選-30到150℃。反應時間通常為0.1到96小時，更優選約為0.1到48小時。
可以將得到的化合物[IX]或其鹽以反應混合物的形式或通過本身已知的方法，例如，濃縮，減壓濃縮，液體性質的轉變，轉移到其它溶劑中，溶劑萃取，蒸餾，結晶，重結晶和色譜，在分離和提純以後用作隨後的反應中的原料。
當反應路線1中的化合物[IV]代表化合物[IVa]時，反應路線2顯示通過化合物[IVb]製備化合物[Va]，[VIIa]和[IXa](分別包括在化合物[V]，[VII]和[IX]內)的反應，並且反應路線2包括在反應路線1中。
在反應路線2中，將化合物[II]或其鹽與光氣或其等價物或1-氯乙基氯碳酸酯反應，由此可以製備化合物[IVa]或其鹽。可以一般地分離化合物[IVa]或其鹽，但是當化合物[IVa]在與光氣或其等價物(當X＝Cl時)反應中是不穩定的情況下，可以不經分離將化合物[IVa]用於隨後的反應。化合物[IVa]的鹽包括與以上化合物[IV]中所述的鹽。
用於該反應中的光氣或其等價物，可使用光氣，氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)，雙三氯甲基碳酸酯(三光氣)等等。其量沒有特別地限制，且優選為0.3到5當量。
為了促進反應與減少副產物，可以同時共存有一種鹼或允許其在反應前後起作用，由此可以得到好的結果。對於鹼，可以類似地使用在上面製備化合物[I]中描述的鹼。所使用鹼的量在對反應沒有不利地影響的範圍內沒有特別地限制，且優選為0.3到5當量。
反應可以在適宜的溶劑中進行。溶劑沒有特別地限制，只要它不與反應底物、反應試劑和產物反應得到副產物，且溶劑最好可以溶解反應底物和反應試劑，而且例如，可類似地使用在上述製備化合物[I]中所述的溶劑。
反應溫度通常為約-50到200℃，更優選-30到150℃。反應時間通常為0.1到96小時，更優選約為0.1到48小時。
可以將得到的化合物[IVa]或其鹽以反應混合物的形式或通過本身已知的方法，例如，濃縮，減壓濃縮，液體性質的轉變，轉移到其它溶劑中，溶劑萃取，蒸餾，結晶，重結晶和色譜，在分離和提純以後用作隨後的反應中的原料。
在反應路線2中，將化合物[IVa]或其鹽與R5R6NH代表的胺反應，由此可以製備化合物[IVb]或其鹽。
由R5R6NH代表的胺是一種已知的化合物例如二甲胺，二乙胺，二正丙胺，二丁胺，二正丁胺，甲基乙胺，乙基正丙胺，吡咯烷，哌啶，嗎啉或N-甲基哌嗪，或可以由已知的化合物容易地製備。
用於該反應的胺的量沒有特別地限制，且優選為約0.8到5當量。
此反應可以在適宜的溶劑中進行。溶劑沒有特別地限制，只要它不與反應底物、反應試劑和產物反應得到副產物，且溶劑最好可以溶解反應底物和反應試劑，而且例如，可類似地使用在上述製備化合物[I]中所述的溶劑。
反應溫度通常為約-50到200℃，優選-30到150℃。反應時間通常為0.1到72小時，更優選約為0.1到24小時。
可以將得到的化合物[IVb]或其鹽以反應混合物的形式或通過本身已知的方法，例如，濃縮，減壓濃縮，液體性質的轉變，轉移到其它溶劑中，溶劑萃取，蒸餾，結晶，重結晶和色譜，在分離和提純以後用作隨後的反應中的原料。
可以依照反應路線1中化合物[IV]→[V]→[VII]→[IX]的轉變方法進行反應路線2中化合物[IVb]→[Va]→[VIIa]→[IXa]的轉變過程。
根據本發明的方法製備的化合物[IX]和[IXa]和其鹽可有效的用於防治衛生有害的昆蟲，動植物寄生的昆蟲，且當用於寄生昆蟲所存在的動植物上時顯示強的殺蟲作用。使用本發明的化合物[I]和其鹽對植物的化學損害低，且其對魚的毒性也低，因此它們作為防治醫藥物品，畜牧業，寵物，園藝，和農業方面的害蟲的藥劑具有安全和有利的性質(日本專利申請No.11-151959)。
對於化合物[IX]和[IXa]或其鹽作為農用化學品特別是殺蟲劑的用途，可根據使用目的，將一種或多種(優選一到三種)化合物[IX]和[IXa]或其鹽作為活性組分溶解在或懸浮在適宜的液體載體中，或與適宜的固體載體混合，或吸收在適宜的固體載體上，以農用化學品，藥物或獸醫製劑的形式使用，所述製劑例如濃縮乳劑，液體藥劑，微乳劑，流動濃縮劑，油溶液，可溼性粉劑，粉劑，粒劑，微粒劑，種衣，發煙殺蟲劑，片劑，微膠囊，噴霧劑，EW，軟膏劑和毒餌。這些農用化學品，藥物或獸醫製劑可以通過加入，如有必要，例如乳化劑，懸浮劑，分散劑，滲透劑，潤溼劑，增稠劑和穩定劑，用本身已知的方法製備。
液體載體(溶劑)優選使用例如水，醇類(例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，乙二醇等等)，酮類(例如丙酮，甲基乙基酮等等)，醚類(例如二氧六環，四氫呋喃，乙二醇甲醚，二乙二醇一甲醚，丙二醇單甲醚等等)，脂肪族烴(例如燈油，煤油，燃料油，機油等等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，溶劑石腦油，甲基萘等等)，滷代烴(例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等等)，醯胺(例如N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺等等)，酯(例如乙酸乙酯，乙酸丁酯、脂肪酸甘油酯等等)，腈類(例如乙腈，丙腈等等)，並且這些溶劑可以單獨使用或以其適宜比例的混合劑(優選一個到三種溶劑)使用。
固體載體(稀釋劑和填料)可以使用植物粉末(例如，大豆粉末，菸草粉，小麥粉，木粉等等)，無機物粉末(例如，粘土如高嶺土，膨潤土和酸性粘土，滑石如滑石粉和葉蠟石粉末，矽石比如硅藻土和雲母粉，等等)，礬土，硫磺粉，活性碳等等，並且一或多種(優選一到三種)這些載體可以在使用之前以適宜的比例混合。
適當地加入的軟膏基質的例子包括聚乙二醇和果膠，高級脂肪酸-多元醇酯比如單硬脂酸甘油酯，纖維素衍生物比如甲基纖維素，海藻酸鈉，膨潤土，高級醇，多元醇比如甘油，凡士林，白凡士林，液體石蠟，豬油，各種植物油，羊毛脂，脫水羊毛脂，硬化油和一或多種(優選一到三種)樹脂，向其中，如有必要，可以加入以下表面活性劑。
適宜用作乳化劑，潤溼劑，滲透劑，分散劑等等的表面活性劑是非離子和陰離子表面活性劑，例如肥皂，聚氧化乙烯烷基芳基醚[例如，由Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.製造的Noigen(商品名)，EA142(商品名)，和由Toho Chemical Co.，Ltd.製造的Nonal(商品名)]，烷基硫酸鹽[例如，由Kao Corporation製造的Emal 10(商品名)，Emal 40(商品名)]，烷基磺酸鹽[例如，由Dai-ichi KogyoSeiyaku Co.，Ltd.製造的Neogen(商品名)，Neogen T(商品名)，和由Kao Corporation製造的Neopelex]，聚乙二醇醚(例如，由Sanyo Chemical Industries，Ltd.製造的Nonipol 85(商品名)，Nonipol 100(商品名)，Nonipol 160(商品名)]，多元醇酯[例如，由Kao Corporation製造的Tween 20(商品名)，Tween 80(商品名)]。此外化合物[I]或其鹽可以與其他殺蟲劑適當地複合(擬除蟲菊酯殺蟲劑，有機磷殺蟲劑，氨基甲酸酯殺蟲劑，擬新菸鹼(neonicotinoide)殺蟲劑，天然殺蟲劑等等)，殺蟎劑，殺線蟲劑，除草劑，植物生長素，植物生長調節劑，殺真菌劑(例如，含銅殺真菌劑，有機氯殺真菌劑，有機硫殺真菌劑，酚類殺真菌劑等等)，增效劑，引誘劑，驅避劑，顏料，肥料等等。
包括根據本發明的方法製備的化合物的農用化學品組合物(殺蟲劑)中，化合物[IX]和[IXa]或其鹽的含量通常約為根據組合物的總重量的0.1到80％(按重量計算)，優選約1到20％(按重量計算)。具體地說，當這些活性組分用在乳化劑，液體，可溼性粉劑(例如，顆粒狀可溼性粉劑)等等中時，其含量通常約為1到80％(按重量計算)，優選約1到20％(按重量計算)。當這些活性組分用在油，粉末等等中時，其含量通常約為0.1到50％(按重量計算)，優選約0.1到20％(按重量計算)。當這些活性組分用在粉末中時，其含量通常約為5到50％(按重量計算)，優選約1到20％(按重量計算)。
在本發明的農用化學組合物中其它農業活性組分(例如，殺蟲劑，除草劑，殺蟎劑和/或殺真菌劑)的量通常以總重量為基準在約1到80％(按重量計算)的範圍內，優選約1到20％(按重量計算)。
除了如上所述的活性組分之外，添加劑的含量可根據農用化學品活性組分的類型或含量或製劑的形式而改變，但通常約為0.001到99.9％(按重量計算)，優選約1到99％(按重量計算)。
具體地說，表面活性劑通常以組合物的總重量為基準以按重量計算約1到20％的量加入，優選按重量計算約1到15％，流化劑以按重量計算約1到20％的量加入，載體以按重量計算約1到90％的量加入，優選按重量計算約1到70％。具體地說，當製備液體時，優選以通常約為1到20％(按重量計算)的量加入表面活性劑，優選約1到10％(按重量計算)，且以約20到90％(按重量計算)的量加入水。使用時，可將乳化劑，水合藥劑(例如，顆粒狀可溼性粉劑)等等在用例如水適宜地稀釋(例如，約100到5,000倍)以後噴灑。
可以與根據本發明的方法製備的化合物[IX]和[IXa]或其鹽混合使用的殺蟲劑，殺蟎劑和殺真菌劑的典型實例如下所示EPN，乙醯甲胺磷，異噁唑磷，異丙胺磷，異丙威，乙氧嘧啶磷，異碸磷(oxydeprofos)，喹噁磷，硫線磷(cadusafos)，氯氧磷(chlorethoxyfos)，毒死蜱，甲基毒死蜱，chlorofenvinphos，蔬果磷，殺螟腈，乙拌磷，樂果，蟲蟎消，二嗪磷，甲基乙拌磷，殺蟲畏，tebupirimfos，敵百蟲，二溴磷，蚜滅多，吡唑硫磷(pyraclophos)，噠嗪硫磷，甲基嘧啶磷，殺螟硫磷，倍硫磷，稻豐散，噻唑酮磷，butathiofos，二氯丙磷，丙蟲磷，丙溴磷，伏殺硫磷，噻唑酮磷，馬拉硫磷，殺撲磷，速殺威，久效磷，BPMC，XMC，棉鈴威，乙硫苯威，胺甲萘，丁硫克百威，克百威，除線威(xylylcarb)，cloethocarb，硫雙滅多威，唑蚜威，抗蚜威，雙氧威，苯氧硫威，呋線威，殘殺威，噁蟲威，丙硫克百威，滅多威，氟酯菊酯，imiprothrin，苄醚菊酯，稻蟲菊酯，sigma-氯氰菊酯，三氟氯氰菊酯，氟氯氰菊酯，氯氰菊酯，滅蟲矽醚，tefluthrin，溴氰菊酯，四溴菊酯，氰戊菊酯，殺蟎菊酯，氟氰菊酯，氟胺氰菊酯，flufenoprox，fluproxyfen，flumethrin，prallethrin，beta-氟氯氰菊酯，benfluthrin，氯菊酯，啶蟲脒(acetamiprid)，吡蟲啉，殺螟丹，噻環氨，烯啶蟲胺(nitenpyram)，clotianidine，tefuranidine，AKD-1022，thiomethoxam，殺蟲磺，除蟲菌素，emamectin-benzoate，四蟎嗪，定蟲隆，cyromazine，殺蟎硫隆，除蟎靈，敵敵畏，除蟲脲，spynosyn，氟蟲胺(氟蟲胺)，氟苯脲(teflubenzuron)，蟲醯肼，吡滿胺，烯蟲乙酯，vaniliprole，吡蚜酮，噠蟎酮，蚊蠅醚，嘧胺苯醚，氟蟲腈，喹蟎醚，唑蟎酯，啶蜱脲，氟蟎脲，氟蟲脲，噻嗪酮，氟鈴脲，噻蟎酮，密比黴素，噁蟲酮，蝨蟎脲，左旋咪唑，chlorphenapyr，NC-184，etoxazole，IBP，ampropylfos，克瘟散，氯甲硫磷，甲基立枯磷，fosetyl，種菌唑，抑黴唑，亞胺唑，乙環唑，epoxiconazole，環唑醇，烯唑醇，苯醚甲環唑，四氟醚唑，戊唑醇，三唑醇，三唑酮，滅菌唑，嗪氨靈，雙苯三唑醇，烯霜苄唑，氯苯嘧啶醇，腈苯唑，三氟苯唑，氟醚唑-cis，氟矽唑，粉唑醇，糠菌唑，丙環唑，己唑醇，稻瘟酯，戊菌唑，腈菌唑，葉菌唑，cabendazin，咪菌唑，胺丙威，苯菌靈，代森錳，TPN，稻瘟靈，異菌脲，雙胍辛-albesil，雙胍辛-三乙酸酯，乙嘧酚，土菌靈，噁醯胺，氧化萎鏽靈，喹菌酮，甲呋醯胺，春雷黴素，萎鏽靈，克菌丹，clozylacon，chlobenthiazone，嘧菌環胺，酯菌胺，乙黴威，抑菌靈，噠菌清，代森鋅，二甲嘧酚，烯醯嗎啉，dimefluazole，噻菌靈，甲基硫菌靈，thifluzamide，葉枯酞，咪唑嗪，水楊菌胺，三環唑，克啉菌，氟菌唑，有效黴素A，噁黴靈，比鏽靈，定菌磷，啶斑肟，嘧黴胺，咯喹酮，嘧菌腙，拌種咯，苯鏽啶，粉鏽啉，四氯苯酞，furametpyr，呋霜靈，氟啶胺，二甲呋醯苯胺，氟喹唑，咯菌腈，磺菌胺，氟醯胺，丁硫啶，丙氯咪，殺菌利，噻菌靈，苯霜靈，麥鏽靈，紋枯脲，甲菌利，甲霜靈，噻菌胺，呋菌胺，嘧菌安，滅鏽胺，kresoxim-甲基，azoxystrobin，SSF-126，和carpropamid。
包括根據本發明的方法製備的化合物[IX]和[IXa]或其鹽的農用化學品製劑在防治以下害蟲中尤其有效，例如，半翅目害蟲例如皺紋菜蝽，稻黑蝽，豆蜂緣蝽，梨冠網蝽，灰飛蝨，褐飛蝨，黑尾葉蟬，矢尖盾蚧，大豆蚜，蘿蔔蚜，甘藍蚜，棉蚜，桃蚜，土豆溝無網蚜，繡線菊蚜，甘薯粉蝨，溫室粉蝨，白背稻蝨，茶綠葉蟬，康氏粉蚧，桔臀紋粉蚧，吹綿蚧，斯氏珀蝽，尖角二星蝽等等，鱗翅目害蟲比如斜紋貪夜蛾，菜蛾，小菜粉蝶日本亞種，二化螟，黑點丫紋夜蛾，煙實夜蛾，粘蟲，甘藍夜蛾，棉褐帶卷蛾，棉卷葉野螟，稻縱卷葉野螟，馬鈴薯麥蛾，軸禾草螟，三化螟，貪夜蛾，黃地老虎，小地老虎，棉鈴實夜蛾，煙芽夜蛾，谷實葉蛾，稻螟蛉夜蛾，歐洲玉米螟，亞洲玉米螟，直紋稻弄蝶，褐帶卷蛾屬，茶細蛾，金紋小潛細蛾，桃蛀果蛾，梨小食心蟲等等，鞘翅目害蟲比如Epilachnavigintioctopunctata，黃守瓜，黃曲條菜跳甲，水稻負泥蟲，稻象，稻水象，棉鈴象，綠豆象，Sphenophorus venatus，日本弧麗金龜，古銅異麗金龜，葉甲屬種，馬鈴薯葉甲，叩甲屬種，菸草竊蠹，小圓皮蠹，赤擬谷盜，褐粉蠹，白斑星天牛，縱坑切梢小蠹等等，雙翅目害蟲比如家蠅，淡色庫蚊，三膝虻，蔥地種蠅，灰地種蠅，中華按蚊，日本稻潛蠅，大麥毛眼實蠅，稻稈蠅，瓜寡鬃實蠅，地中海實蠅，三葉草斑潛蠅等等，直翅目害蟲比如飛蝗，非洲螻蛄，北海道稻蝗，日本稻蝗等等，纓翅目害蟲比如煙薊馬，節瓜薊馬，西花薊馬，稻薊馬，茶黃硬薊馬等等，膜翅目害蟲比如菜葉蜂等等，蠊蟎屬害蟲比如德國小蠊，黑胸大蠊，日本大蠊，美洲大蠊等等，葉蟎科害蟲比如二斑葉蟎，柑桔全爪蟎，神澤氏葉蟎，硃砂葉蟎，蘋果全爪蟎，桔刺皮癭蟎，側多食跗線蟎，刺足根蟎等等，植物線蟲比如稻葉芽擬滑刃線蟲，親緣根癌線蟲，具尾草地墊刃線蟲，蝗蛙莖線蟲等等，以及白蟻比如臺灣乳白蟻，棲北散白蟻，黑翅土白蟻，截頭堆砂白蟻等等。
此外，包含根據本發明的方法製備的化合物[IX]和[IXa]或其鹽的藥物或獸醫製劑可以在治療家畜的疾病中和在畜牧業領域用於通過驅除節肢動物或生存在脊椎動物例如人，牛，羊，山羊，豬，雞，狗，貓和魚體內或體外的寄生蟲而保持公共衛生。例如，寄生蟲包括硬蜱屬種，牛蜱屬種(例如，微小牛蜱)，花蜱屬種，璃眼埤屬種，扇頭蜱屬種(例如，非洲扇頭蜱)，血蜱屬種，革蜱屬種，鈍緣蜱屬種(例如，非洲鈍緣蜱)，雞皮刺蟎，疥蟎屬種(例如，疥蟎)，癢蟎屬種，皮蟎屬種，蠕形蟎屬種，猶沙蟎屬種，伊蚊屬種，桉蚊屬種，蠅屬種，皮蠅屬種，胃蠅屬種，蚋屬種，錐蝽屬種，蝨目(例如，齧蝨屬種，長顎蝨屬種)，櫛頭蚤屬種，小家蟻，和植物線蟲[例如毛圓線蟲(例如，巴西日圓線蟲，艾氏毛圓線蟲，蛇形毛圓線蟲)，旋毛蟲屬種(例如，旋毛形線蟲)，捻轉血矛線蟲，細頸線蟲屬(例如，細頸線蟲屬Nematodirus battus)，棕色胃蟲(Ostertagia circuincincta)，古柏線蟲屬種，微小膜殼絛蟲]等等。
包括根據本發明的方法製備的化合物[IX]和[IXa]或其鹽的農用化學品組合物具有極好的殺蟲活性和極低的毒性和安全性，可以用作極好的農用化學品組合物(殺蟲劑)。本發明的農用化學品組合物可以按照和常規的農用化學品組合物同樣的方法使用，且可以顯示比常規的組合物更出眾的效果。
例如，本發明的農用化學品組合物可以本身已知的方法噴灑在水田，農田，果園，非農業牧場，房屋等等，由此可接觸上述生長在其中的害蟲或使害蟲攝食以防治它們。在另一方式中，通過給藥的方式例如在內部(體內)或在外部(在上述脊椎動物的外表)給予本發明的農用化學品組合物以使寄生於脊椎動物中的節肢動物或寄生蟲排出。
具體地，本發明的農用化學品組合物可以例如通過種子處理，育苗箱施藥，栽植穴施藥，植物底部施藥，土壤處理，葉噴灑，浸漬，毒餌，燻煙，灌注，或在水田中漫水施藥用於預防指定的害蟲。組合物的量可以根據施用時間，施用位置，施藥方法等等在寬的範圍改變，但通常以活性組分(化合物[IX]和[IXa]或其鹽)的量為每公頃約0.3到3,000克，優選約50到1,000克施用。此外，當農用化學品組合物為可溼性粉劑時，可以在將活性組分稀釋至最終濃度在約0.1到1,000ppm，優選約10到500ppm範圍內以後而使用。以下，將參考實施例對本發明進行更詳細地描述，然而它們並不意欲限制本發明。
在實施例和參考實施例中柱色譜法中的洗脫是在用TLC(薄層色譜法)監測下進行的。在TLC監測中，用Merck公司的Kiesel gel 60F254(70到230目)製備薄層色譜板；在柱色譜法中的相同的展開劑同樣用作TLC中的溶劑；使用UV檢測器檢測。用於柱的矽膠同樣使用Merck出品的Kiesel gel 60(70到230目)。NMR譜為用Blukar AC-200P(200MHz)型光譜儀記錄的質子NMR譜，用四甲矽烷作為內標，全部用ppm表示δ值。當使用混合溶劑作為展開劑時，括號中的數值表示每種溶劑的體積混合比。在參考實施例和實施例中的縮寫具有以下含義Me，甲基；Et，乙基；Ph，苯基；Pr-n(or n-Pr)，正丙基；Pr-i(or i-Pr or iPr)，異丙基；Bu-n(or n-Bu)，正丁基；Bu-i(or i-Bu)，異丁基；Bu-s(or s-Bu)，仲丁基；Bu-t(or t-Bu)，叔丁基；s，單峰；br，寬峰；br s，寬單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；sep，七重峰；m，多重峰；dd，雙雙峰；dt，雙三重峰；J，偶合常數；Hz，赫茲；％，重量％；m.p.，熔點，且「室溫」是指約15到25℃。
產率91％。mp.146-148℃.
NMR(DMSO-d6，δ)6.07(2H，br)，6.76(1H，d，J＝1.9Hz)，8.59(1H，d，J＝1.9Hz)，10.18(1H，brs).
產率71％。mp.128-129℃.
NMR(DMSO-d6，δ)5.38(2H，d，J＝2.8Hz)，6.97(1H，d，J＝1.9Hz)，7.74(1H，br)，8.73(1H，d，J＝1.9Hz).
產率79％。mp.93-95℃.
NMR(CDCl3，δ)3.01(6H，s)，5.58(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.9Hz)，8.33(1H，d，J＝1.9Hz).
產率100％。
NMR(CDCl3，δ)2.99(6H，s)，4.09(2H，s)，5.57(2H，s).
產率62％。mp.150-153℃.
NMR(CDCl3，δ)2.92(6H，s)，3.00(2H，br)，5.50(2H，s)，6.10(1H，s)，7.74-7.75(2H，m).
物理數據見實施例5。
產率86％。mp.186-190℃.
NMR(CDCl3，δ)2.94(6H，s)，5.15(2H，br)，5.46(1H，d，J＝1.8Hz)，5.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.78-7.79(2H，m).
產率78％。
物理數據見實施例3。
產率77％。
NMR(CDCl3，δ)1.72(3H，d，J＝5.9Hz)，5.83-5.87(2H，m)，6.48(1H，q，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝1.9Hz)，8.40(1H，d，J＝1.9Hz).
產率59％。
物理數據見實施例3。
產率68％。
NMR(CDCl3，δ)5.75(2H，s)，5.84(2H，s)，6.92(1H，d，J＝1.9Hz)，8.40(1H，d，J＝1.9Hz).
產率30％。
物理數據見實施例3。
產率95％。
NMR(CDCl3，δ)5.95(2H，s)，6.90(1H，d，J＝1.9Hz)，7.25-7.41(5H，m)，8.35(1H，d，J＝1.9Hz).
物理數據見實施例7。
向500毫克(1.14mmol)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-(4-二甲基氨基甲醯基-Δ2-1，2，4-噁二唑啉-3-基)吡唑的5毫升1，2-二氯乙烷溶液中加入186毫克(2.29mmol)二甲胺鹽酸鹽。向得到的混合物中加入262毫克(1.72mmol)三氟甲基亞磺醯氯，然後將混合物在室溫下攪拌48小時。向反應混合物中加入50毫升乙酸乙酯，然後將混合物用20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，而後用20毫升飽和鹽水洗滌。將溶液用無水硫酸鎂乾燥，然後蒸出溶劑，由此得到540毫克(0.98mmol)標題化合物暗褐色結晶。
產率86％。
物理數據見實施例7。
產率58％。mp.159-161.5℃.
NMR(CDCl3，δ)3.48(4H，t，J＝4.5Hz)，3.74(4H，t，J＝4.5Hz)，5.55(2H，s)，6.81(1H，d，J＝1.9Hz)，8.34(H，d，J＝1.9Hz).
將反應混合物升溫至室溫，並且加入0.90毫升(13.07mmol)25％氨水，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並且向殘餘物中加入200毫升乙酸乙酯，然後被用100毫升10％鹽酸，100毫升飽和鹽水，100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和100毫升飽和鹽水依次洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。將反應混合物減壓濃縮，然後將得到的結晶用正己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合溶劑洗滌，得到1.84克(3.84mmol)標題化合物褐色結晶。
產率97％。
mp.113-115℃.
NMR(CDCl3，δ)3.43(4H，t，J＝5.2Hz)，3.64(4H，t，J＝5.2Hz)，5.48(2H，s)，6.09(1R，5)，7.75(2H，m).
產率66％。mp.177-178.5℃.
NMR(CDCl3，δ)3.45(4H，t，J＝5.6Hz)，3.65(4H，t，J＝5.6Hz)，5.16(2H，s)，5.45(1H，d，J＝1.8Hz)，5.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.78-7.80(2H，m).參考實施例15-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-(4-二甲基氨基甲醯基-Δ2-1，2，4-噁二唑啉-3-基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑向1克(2.07mmol)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-(Δ2-1，2，4-噁二唑啉-3-基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑的10毫升乙腈溶液中加入0.442毫克(2.07mmol)二異丙基乙胺，然後將混合物在冰上冷卻。向混合物中加入0.233毫升(2.49mmol)氯甲基氯碳酸酯和5毫克4-二甲基氨基吡啶，然後將混合物在室溫下攪拌6小時。向反應混合物中加入3.75毫升(6.22mmol)1.66M二甲胺的乙腈溶液，然後將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮，然後將殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯∶氯仿＝1∶1)純化，得到430毫克(0.78mmol)標題化合物黃色溶液。
產率38％。
物理數據見實施例7。參考實施例25-氨基-3-(4-(1-氯乙氧基羰基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉-3-基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑向5克(10.4mmol)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-(Δ2-1，2，4-噁二唑啉-3-基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑的50毫升乙腈溶液中加入1.74毫升(12.5mmol)三乙胺，然後將混合物在冰上冷卻。向混合物中加入1.34毫升(12.5mmol)1-氯乙基氯碳酸酯和10毫克4-二甲基氨基吡啶，然後將混合物在60℃下攪拌24小時。將反應混合物減壓濃縮，然後將殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)純化，得到2.7克(4.83mmol)標題化合物黃色無定形物。
產率47％。參考實施例35-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-(4-二甲基氨基甲醯基-Δ2-1，2，4-噁二唑啉-3-基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑向500毫克(0.895mmol)參考實施例2中得到的5-氨基-3-(4-(1-氯乙氧基羰基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉-3-基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑的5毫升乙腈溶液中加入2.69毫升(4.46mmol)的1.66M二甲胺乙腈溶液，然後將混合物在室溫下攪拌29小時。將反應混合物減壓濃縮，然後將殘餘物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯∶氯仿＝2∶1)純化，得到197毫克(0.358mmol)標題化合物黃色溶液。
產率40％。
物理數據見實施例7。
如在上文描述的，根據本發明提供了一種具有以下優點，即具有極好的殺蟲效果或以高產率用於工業大規模生產Δ2-1，2，4-噁二唑啉衍生物的方法。
權利要求
1.一種製備式[I]代表的異噁唑-5-羧醯胺肟或其鹽的方法 包括5-氰基異噁唑與羥胺或其鹽反應。
2.一種製備式[II]代表的3-(5-異噁唑基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉或其鹽的方法 包括將式[I]代表的異噁唑-5-羧醯胺肟或其鹽與甲醛或其等價物反應
3.一種製備式[IV]代表的化合物或其鹽的方法 其中R1代表可選被取代的烷基，可選被取代的醯基或氯羰基基團(ClCO)，包括將式[II]代表的3-(5-異噁唑基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉或其鹽 與式[III]代表的化合物，或其等價物或其鹽反應R1X1[III]其中X1代表滷素原子，且R1如以上所定義。
4.一種製備式[V]代表的化合物或其鹽的方法 其中R1如權利要求3定義，包括將式[IV]代表的化合物或其鹽進行異噁唑環的開環反應 其中R1如權利要求3定義。
5.一種製備式[VII]代表的化合物或其鹽的方法 其中R1如權利要求3所定義，且R2代表(1)滷素，(2)C1-6滷代烷基，(3)C1-6滷代烷氧基，或(4)可選被C1-6滷代烷基基團取代的苯基，包括將式[V]代表的化合物或其鹽 其中R1如權利要求3所定義，與式[VI]代表的化合物或其鹽反應 其中A代表氮原子或 其中R3代表氯原子或氰基基團，且其它符號如以上所定義。
6.一種製備式[IX]代表的化合物或其鹽的方法 其中R1如權利要求3所定義，R2和A如權利要求5定義，而R4代表C1-6烷基或C1-6滷代烷基基團，包括將式[VII]代表的化合物或其鹽 其中R1如權利要求3定義，而R2和A如權利要求5定義，與式[VIII]代表的化合物反應R4SOnX2[XIII]其中R4如以上所定義，n為0，1或2，且X2代表滷素原子；
7.一種製備式[IVb]代表的化合物或其鹽的方法 其中R5和R6各自代表C1-6烷基，或R5和R6，與它們相鄰的氮原子一起，代表環狀的氨基基團，包括將式[IVa]代表的化合物或其鹽 其中X代表氯原子，1-氯乙氧基，氯甲氧基或苯氧基基團，與式[X]代表的胺或其鹽反應R5R6NH[X]其中的符號如以上所定義。
8.一種製備式[Va]代表的化合物或其鹽的方法 其中R5和R6如權利要求7所定義，包括將式[IVb]代表的化合物或其鹽進行異噁唑環的開環反應 其中R5和R6如權利要求7定義。
9.一種製備式[VIIa]代表的化合物或其鹽的方法 其中R2和A如權利要求5定義，且R5和R6如權利要求7定義，包括將式[Va]代表的化合物或其鹽 其中R5和R6如權利要求7定義，與式[VI]代表的化合物或其鹽反應 其中R2和A如權利要求5定義。
10.一種製備式[IXa]代表的化合物或其鹽的方法 其中R2和A如權利要求5定義，R4和n如權利要求6定義，且R5和R6如權利要求7定義，包括將式[VIIa]代表的化合物或其鹽 其中R2和A如權利要求5定義，且R5和R6如權利要求7定義，與式[VIII]代表的化合物反應R4SOnX2[VIII]其中R4，n和X2如權利要求6定義。
11.式[II]代表的3-(5-異噁唑基)-Δ2-1，2，4-噁二唑啉或其鹽
12.式[IV]代表的化合物或其鹽 其中R1如權利要求3定義。
13.式[V]代表的化合物或其鹽 其中R1如權利要求3定義。
14.式[VII]代表的化合物或其鹽 其中R1如權利要求3定義，且R2和A如權利要求5定義。
15.式[IVa]代表的化合物或其鹽 其中X如權利要求7定義；
16.式[IVb]代表的化合物或其鹽 其中R5和R6如權利要求7定義。
17.式[Va]代表的化合物或其鹽 其中R5和R6如權利要求7定義。
18.式[VIIa]代表的化合物或其鹽 其中R2和A如權利要求5定義，且R5和R6如權利要求7定義。
全文摘要
一種如反應路線(a)代表的方法，可以工業規模以高產率生產具有極好的殺蟲效果的Δ
文檔編號C07D413/14GK1402715SQ00816406
公開日2003年3月12日 申請日期2000年11月17日 優先權日1999年11月30日
發明者貫洞康行, 木地俊之 申請人:武田藥品工業株式會社