一種達格列淨雜質化合物的製作方法
2023-04-30 11:01:17
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及2型鈉離子依賴型葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，II型糖尿病治療藥物達格列淨的的雜質化合物，具體涉及一種有機合成葡萄糖開環雜質：1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)的製備方法。
背景技術：
：達格列淨(化合物5)商品名FARXIGA，由阿斯利康&百時美施貴寶聯合開發，是歷史上首個鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制，於2012年11月在歐盟上市，2014年1月在美國上市。目前國內由阿斯利康公司進口申報，正在進行III期臨床。其片劑規格為5mg&10mg，目前其SGLTs選擇性以及降糖效果仍優於其他同類產品。在達格列淨的合成製備過程中，不可避免的會生成雜質1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)。因此在達格列淨質量研究過程中，對化合物1的研究尤為重要。技術實現要素：本發明涉及一種達格列淨雜質的製備方法，其特徵在於：採用2，3，4，5-三甲基矽氧基葡萄糖酸內酯(化合物4)與4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(化合物3)在異丙基氯化鎂氯化鋰作用下反應生成(化合物1)和(化合物2)。本發明涉及一種達格列淨雜質的製備方法，其特徵在於：分離純化得到達格列淨雜質1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)。本發明涉及一種達格列淨雜質的製備方法，其特徵在於：反應溫度控制在5±1℃，後處理使用乙酸乙酯作為萃取溶劑進行萃取，通過無水硫酸鈉進行脫水乾燥處理，乾燥過程溫度控制在-10±1℃，並至少攪拌2h以上後靜置0.5-1h，取上層懸浮液過濾，經過冷卻的乙酸乙酯淋洗，水洗後得到化合物1。目前該類反應過程主要採用正丁基鋰在-78℃的環境下進行反應，反應條件較苛刻，且正丁基鋰在使用和儲存運輸過程中極不安全。本發明採用更溫和且同樣高效，能夠帶來良好反應活性的Konchel型格式試劑異丙基氯化鎂氯化鋰來進行化合物3的碘-鎂交換，從而進行與化合物4的偶聯反應。其優選過程及結構如表1所示。表1不同反應條件對反應結果的影響編號試劑名稱物料配比反應溫度化合物1純度化合物2純度1正丁基鋰1.2-78±1℃8.2％74.7％2異丙基氯化鎂氯化鋰1.00±1℃3.9％62.8％3異丙基氯化鎂氯化鋰1.20±1℃4.4％72.6％4異丙基氯化鎂氯化鋰1.25±1℃8.2％66.3％5異丙基氯化鎂氯化鋰1.50±1℃7.5％68.4％6異丙基氯化鎂氯化鋰1.55±1℃12.7％60.1％由表1可見異丙基氯化鎂氯化鋰的反應結果能達到與正丁基鋰反應相當的水平，在製備達格列淨的過程中最優條件為1.2當量，反應溫度為0±1℃。隨著增加異丙基氯化鎂氯化鋰的投料量及反應溫度的提高，雜質化合物1的生成呈明顯上升趨勢。本發明涉及一種達格列淨雜質的製備方法，包含以下步驟：將化合物3溶解於體積比4-6倍的無水四氫呋喃中，降溫至0℃以下並加入1～1.5當量異丙基氯化鎂氯化鋰，保持0℃以下反應0.5-2h。保持5℃以下滴加化合物4，並保持0-5℃反應2-4h。加入5倍體積的20％鹽酸甲醇溶液，室溫反應5-15h，向反應液中加入5倍體積的乙酸乙酯及至少12倍體積的飽和碳酸氫鈉溶液充分攪拌後靜置分層。取上層有機相加入同化合物3等重量的無水硫酸鈉，降溫至-10±1℃攪拌至少2h，攪拌過程中析出大量白色不溶物，之後靜置0.5-1h使無水硫酸鈉充分沉澱，取上層懸濁液過濾，將濾出物用足量的冷卻的乙酸乙酯充分淋洗至白色，再加入適量清水洗去殘餘的少量硫酸鈉。烘乾後得白色近似棉絮狀的固體，即1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)。HPLC檢測方法：C18色譜柱；流動相A為0.05％三氟乙酸水溶液，流動相B為甲醇，按下表進行梯度洗脫：時間(min)流動相A(％)流動相B(％)05050105050451090551090565050655050流速為每分鐘1.0ml，檢測波長為220nm，柱溫：35℃，溶劑為甲醇-水(1∶1)；面積歸一化法確定各化合物的相對含量。化合物1相對保留時間：0.66，化合物2相對保留時間：1.00。最終得到的產物為，1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)，且純度良好。適用於高效的製得化合物1以供在達格列淨質量研究中使用，同時其包含的分離及純化方法亦可作為在達格列淨製備過程中有效去除雜質化合物1，控制合成中間體及終產物純度的簡單有效的方法，對提高達格列淨產品質量、穩定生產工藝有著重要的意義。附圖說明圖1：化合物1的HPLC檢測圖譜圖2：化合物1的1H-NMR圖譜圖3：化合物1的正離子MS圖譜圖4：化合物1的負離子MS圖譜具體實施方式為了使本領域的技術人員可以更好地理解本發明，以下參照實施例來說明本發明。這些實施例僅用於說明本發明，並不用於限制本發明的範圍。實施例11-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)的製備500ml潔淨無水反應釜加入30g4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(化合物3)，120ml無水四氫呋喃，攪拌溶清。氬氣保護並冷卻至T＜0℃。保持T＜0℃，滴加1.3M異丙基氯化鎂氯化鋰92.5mL，滴加完畢後保持-5～0℃反應1h。T≤5℃滴加50g2，3，4，5-三甲基矽氧基葡萄糖酸內酯(化合物4)，並保持溫度5±1℃下反應3h。向反應液中滴加20％鹽酸甲醇溶液150ml，室溫下攪拌10h。得到含有化合物1的反應液。實施例21-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)的分離向含有化合物1的反應液中加入150ml乙酸乙酯和360ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌30min，靜置分層，有機相加入無水硫酸鎂30g，降溫至-10±1℃，並保持此溫度下攪拌4h有大量白色固體析出，之後靜置30min，硫酸鈉沉澱傾倒出上層懸濁液，過濾得類白色固體。實施例31-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)的純化向濾出的白色固體物中加入冷的乙酸乙酯60ml，充分洗滌後再加入純化水150ml充分淋洗。烘乾後得白色棉絮狀固體3.5g，收率10.2％。將產物進行HPLC檢測其有關物質純度，結果見圖1。面積歸一化法測得製備的化合物1純度為96.61％，化合物2純度為2.20％。對產物進行1H-NMR結構解析，見圖2。1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ1.352-1.380(t，3H)，δ3.614-3.636(q，1H)，δ3.681-3.777(m，4H)，δ3.975-4.017(q.2H)，δ4.036(s，2H)，δ4.131-4.141(t，1H)，δ4.661-4.676(d，1H)，δ6.801-6.819(q，2H)，δ7.104-7.121(d，2H)，δ7.268-7.356(m，3H)對產物進行正、負離子的MS結構解析，見圖3、圖4。根據化合物1的結構式判斷其絕對分子量為426.14。在圖3中最主要離子峰為449.13，推斷為化合物1加鈉的離子峰，即426.14+22.99＝449.13；在圖4中最主要離子峰為425.14，推斷為化合物1減氫的離子峰，即426.14-1＝425.14。結合對產物的1H-NMR及正、負離子MS結果的結構解析，可以判定該產物就是化合物1。將產物進行HPLC檢測其有關物質純度，其具體方法如下：HPLC檢測方法：C18色譜柱，安捷倫液相色譜儀、數據處理機，HPLC工作站；進樣量10ul；流動相A為0.05％三氟乙酸水溶液，流動相B為甲醇，按下表進行梯度洗脫：時間(min)流動相A(％)流動相B(％)05050105050451090551090565050655050流速為每分鐘1.0ml，檢測波長為220nm，柱溫：35℃，溶劑為甲醇-水(1∶1)；面積歸一化法確定各化合物的相對含量。化合物1相對保留時間：0.66，化合物2相對保留時間：1.00。當前第1頁1 2 3