一種6,7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑內鎓氯化物的晶型及其製備方法

2023-04-29 23:40:11 2

專利名稱：：一種6,7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑內鎓氯化物的晶型及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型及其製備方法。
背景技術：
：6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物是合成比阿培南的一關鍵中間體，其結構式如下圖formulaseeoriginaldocumentpage3比阿培南化學名為6-[[(4R，5S，6S)_2_羧基_6_((1R)_1_羥乙基)_4_甲基_7_氧代-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6，7-雙氫-5H-哌唑酮[1，2_a][1，2，4]三氮雜_4-內鹽，是113_甲基碳青黴烯類抗生素，其結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage3比阿培南由日本Lederle公司和美國氰胺公司開發，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式會社聯合在日本上市。比阿培南在碳青黴烯母核的l-位和2-位分別引進了甲基和6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內鎗鹽基團，由於這些特殊取代基的引入，比阿培南具有了更為優越的抗菌活性和生物化學穩定性，且對DHP酶穩定。ToshioK麗gai等在J.Org.Chem.1998，63:81458149中報導了以水合肼為原料經11步反應製得6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物，再經縮合、脫保護製得比阿培南。文中所報導的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內鎗氯化物純化方法為將反應液減壓除去反應溶劑四氫呋喃，剩餘水溶液用乙酸乙酯洗滌後減壓濃縮，濃縮液用大孔樹脂柱分離，用水作流動相，最後得到無色結晶物，熔點為127128°C。石和鵬等在中國新藥雜誌，2005，14(3)，319-322上發表的"比阿培南關鍵中間體6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的合成"，及其在中國藥物化學雜誌，2005，15(1)，45-48上發表的"比阿培南關鍵中間體的合成工藝改進"中進行了類似方法報導。劉相奎在中國醫藥工業雜誌，2006，37(12)，793796上發表的"比阿培南的合N.成"中報導了製備6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內鎗氯化物的純化方法是將反應液減壓除去四氫呋喃，剩餘物用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸乾，剩餘物用異丙醇-甲醇(l:l)重結晶，得無色晶體。我們按此方法進行操作，沒得到產品。CN101121716提及將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物粗品用異丁醇重結晶，所得產物熔點為125129°C。異丁醇凝固點為37.7t:，室溫下為固態，不方便產品溶解、過濾。上述專利及文獻對6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型結構均沒有進行報導。6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物再經縮合、脫保護兩步反應即將得到終產品比阿培南，是合成比阿培南的一關鍵中間體，其晶型結構、產品純度等對終產品可能都產生重要影響。由於6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內鎗氯化物的合成路線長，操作工藝要求苛刻，影響目標產品質量的風險因素多，所以對其結構、性質等方面的考察顯得至關重要。因此，本發明對6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型進行了研究。上述專利及文獻對6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的製備主要採用過柱法純化，操作繁瑣，生產周期長，且對設備要求高，不適合工業化生產；而所採用的重結晶法還很不成熟，需要進行進一步研究。本發明旨在解決上述問題，對重結晶法製備6，7-二氫-6-巰基-511-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物進行了深入研究。
發明內容本發明的主要目的是，提供一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型及其製備方法。本發明的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物晶型的特徵是其粉末X-射線衍射圖以2e角度表示在27.487±0.2，26.707±0.2處有峰，且2e為27.487±0.2的峰強為100%，29為26.707±0.2的峰強比1/1。不低於60%(見附圖15，表15)。本發明的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物晶型，其進一步特徵在於其粉末X-射線衍射圖以2e角度表示在17.360±0.2，17.752±0.2，20.755±0.2，21.678±0.2，24.218±0.2，25.656±0.2，25.948±0.2，32.689±0.2，34.056±0.2，35.309±0.2處有峰(見附圖15，表15)。本發明的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物晶型，其特徵在於其紅外吸收(KBr)圖譜在3109、2426、1631、1509、1446、1403、1349、1275、1226、1184、1138、974、885、712、649cm-l處有吸收峰。本發明的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物晶型可按以下方法製備本發明所用原料6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物粗品是按現有技術製備得到的。將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物粗品加入到第一溶劑低級醇中進行溶解，然後加入極性小於第一溶劑的第二溶劑進行反滴，冷卻析晶，抽濾，乾燥，得到6，7-二氫-6-巰基-511-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內鎗氯化物的白色晶體。第一溶劑優選甲醇或乙醇。第二溶劑選自異丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、異丙醚、二氧六環等中的一種或幾種的混合物。所加第二溶劑的體積為第一溶劑體積的0.520倍，優選110倍。本發明採用重結晶法製備6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物晶型，捨棄了過柱法，操作簡單，且效率高、成本低，更適合於工業化生產。採用本發明方法製備所得6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內鎗氯化物的晶體純度高，更有利於進行後續反應，製備高純度的比阿培南。下列粉末X-射線衍射譜附圖的檢測條件如下儀器XRDD8ADVANCE革巴:Cu-Ka輻射，2e=5-60°階躍角O.02°管壓40KV管流50mA計算時間0.3秒圖1為實施例1所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖2為實施例2所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖3為實施例3所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖4為實施例4所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖5為實施例5所得6，7-二氫化物晶型的粉末x-射線衍射譜圖。圖6為本發明所得6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物晶型的紅外吸收譜圖。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何限制。實施例1將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物200g加甲醇150mL溶解，在攪拌下滴加丙酮1500mL，冰水浴冷卻，繼續攪拌至有大量固體析出，保溫5h，抽濾，乾燥得白色晶體165.lg，mp124126°C，HPLC純度97.6%，對所得晶體進行粉末-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯-6_巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯x-射線衍射分析，結果見表l，所得晶體的粉末x-射線衍射譜圖見附圖1。表1tableseeoriginaldocumentpage6實施例2將6，7_二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物粗品200g加甲醇150mL溶解，然後在攪拌下滴加異丙醇900mL，繼續攪拌至有大量固體析出，冰水浴冷卻，保溫5h，抽濾，乾燥得白色晶體155.7g。mp126128°C，HPLC純度98.0%，對所得晶體進行粉末X-射線衍射分析，結果見表2，所得晶體粉末X-射線衍射譜圖見附圖2。表2tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7實施例3將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物200g加甲醇150mL溶解，在攪拌下滴加乙酸乙酯250mL，異丙醚250mL，冰水浴冷卻，繼續攪拌至有大量固體析出，保溫5h，抽濾，乾燥得白色晶體162.4g，mpl26128°C，HPLC純度98.2%，對所得晶體進行粉末X-射線衍射分析，結果見表3，所得晶體的粉末X-射線衍射譜圖見附圖3。表3tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8實施例4將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物粗品200g加乙醇200mL溶解，在攪拌下滴加異丙醇400mL，乙酸乙酯400mL，繼續攪拌至有大量固體析出，冰水浴冷卻，保溫5h，抽濾，乾燥得白色晶體168.2g。mp126128°C，HPLC純度98.2%，對所得晶體進行粉末X-射線衍射分析，結果見表4，所得晶體粉末X-射線衍射譜圖見附圖4。表4tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9實施例5將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物200g加乙醇200mL溶解，在攪拌下滴加二氧六環1500mL，冰水浴冷卻，繼續攪拌至有大量固體析出，保溫5h，抽濾，乾燥得白色晶體162.0g，mp124126°C，HPLC純度96.4%，對所得晶體進行粉末X-射線衍射分析，對所得晶體進行粉末X-射線衍射分析，結果見表5，所得晶體粉末X-射線衍射譜圖見附圖5。表5tableseeoriginaldocumentpage9d值2e角峰強比(1/1。)3.2423027.487100.03.3372726.69084.73.4301925.95516.13.4690725.65940.33.6741124.20461.34.0943521.68821.24.2815120.72915.64.9946217.74445.75.1020317.36742.76.1446114.4038.97.2591012.1837.8實施例6將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物粗品200g加甲醇150mL溶解，在攪拌下滴加丙醇500mL，甲酸乙酯300mL，繼續攪拌至有大量固體析出，冰水浴冷卻，保溫5h，抽濾，乾燥得白色晶體163.2g，mp125127°C，HPLC純度97.8%，所得晶型的粉末X-射線衍射圖譜在29角值為17.365,17.750,20.745，21.678，24.217，25.656,25.961,26.703,27.487,32.671,34.056,35.308處有峰，峰強與附圖15相比略有變化。實施例7將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物200g加乙醇200mL溶解，在攪拌下滴加異丙醚1800mL，冰水浴冷卻，繼續攪拌至有大量固體析出，保溫5h，抽濾，乾燥得白色晶體152.0g，mp126128°C，HPLC純度98.1%，對所得晶體進行粉末X-射線衍射分析，所得晶型的粉末X-射線衍射圖譜在2e角值為17.362，17.752，20.750，21.683,24.228,25.659,25.955,26.701,27.494,32.669,34.066,35.312處有峰，峰強與附圖15相比略有變化。實施例8將6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物200g加乙醇200mL溶解，在攪拌下滴加異丙醇1200mL，冰水浴冷卻，保溫5h，繼續攪拌至有大量固體析出，抽濾，乾燥得白色晶體158.2g，mp126128°C，HPLC純度98.0%，對所得晶體進行粉末X-射線衍射分析，所得晶型的粉末X-射線衍射圖譜在2e角值為17.342,17.729,20.718，21.643，24.206，25.615，25.924，26.687，27.434，32.636，34.033，35.298處有峰，峰強與附圖15相比略有變化。實施例9比阿培南的製備將按本發明方法得到的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2_a][1，2，4]三唑內鎗氯化物4.6g和(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酞氧基-6-[(1R)+羥乙基]+甲基-7-氧代-l-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯12g加入到無水乙腈60mL中，(TC下滴加二異丙基胺4.2g，同溫反應2h，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，得到淡黃色固體9.5g。將所得固體9g加入50mL四氫呋喃，0.3mol/L磷酸鹽緩衝液(pH5.6)150mL，攪拌溶解，加入20%鈀碳1.5g，控制壓力10kg/tf，在4(TC反應30min，過濾，水相用乙酸乙酯100mLX2洗滌，加入丙酮200mL，室溫攪拌2h，過濾，固體用丙酮洗滌，減壓乾燥，得比阿培南固體4.6g，HPLC純度為98.2%。權利要求一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑內鎓氯化物的晶型，其特徵在於其粉末X-射線衍射譜圖以2θ角度表示在27.487±0.2，26.707±0.2處有峰，且2θ為27.487±0.2的峰強為100％，2θ為26.707±0.2的峰強比I/I0不低於60％。2.如權利要求l所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型，其進一步特徵在於其粉末X-射線衍射譜圖以2e角度表示在17.360±0.2，17.752±0.2，20.755±0.2，21.678±0.2，24.218±0.2，25.656±0.2，25.948±0.2，32.689±0.2，34.056±0.2，35.309±0.2處有峰。3.如權利要求l所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型，其特徵在於其紅外吸收圖譜在3109、2426、1631、1509、1446、1403、1349、1275、1226、1184、1138、974、885、712、649cm—1處有吸收峰。4.一種如權利要求l所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[l，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型的製備方法，其特徵在於將6，7-二氫-6-巰基-511-吡唑[l，2-a][l，2，4]三唑內鎗氯化物粗品加入到第一溶劑低級醇中進行溶解，室溫下，慢慢加入極性小於第一溶劑的第二溶劑進行反滴，冷卻析晶，抽濾，乾燥，得到6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的白色晶體。5.如權利要求4所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型的製備方法，其特徵在於第一溶劑選自甲醇或乙醇。6.如權利要求4所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型的製備方法，其特徵在於第二溶劑選自異丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、異丙醚、二氧六環中的一種或幾種的混合物。7.如權利要求4所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型的製備方法，其特徵在於所加第二溶劑的體積為第一溶劑體積的0.520倍。8.如權利要求7所述的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎗氯化物的晶型的製備方法，其特徵在於所加第二溶劑的體積為第一溶劑體積的110倍。全文摘要本發明涉及一種6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎓氯化物的晶型及其製備方法。6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎓氯化物為合成碳青黴烯類抗生素比阿培南的一關鍵中間體。本發明提供的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎓氯化物的晶型，其特徵在於其粉末X-射線衍射譜圖以2θ角度表示在27.487±0.2，26.707±0.2處有峰，且2θ為27.487±0.2的峰強為100％，2θ為26.707±0.2的峰強比I/I0不低於60％。本發明提供的6，7-二氫-6-巰基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑內鎓氯化物晶型是由重結晶法製備所得，捨棄了過柱法，操作簡單，且效率高、成本低，更適合於工業化生產。文檔編號C07D477/00GK101735220SQ20081007973公開日2010年6月16日申請日期2008年11月13日優先權日2008年11月13日發明者於秀芹,史穎,李坤,謝振剛,謝贊申請人:石藥集團中奇製藥技術(石家莊)有限公司