伐昔洛韋或其藥學上可接受鹽的製備的製作方法

2023-04-30 02:52:06

專利名稱：伐昔洛韋或其藥學上可接受鹽的製備的製作方法
伐昔洛韋或其藥學上可接受鹽的製備 發明領域
本發明涉及被保護的伐昔洛韋，即N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸 2-[(2-氨基-1 ，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其製備方法。 本發明也涉及鹽酸伐昔洛韋的一種新的合成和純化方法
背景技術：
伐昔洛韋是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯前藥。阿昔洛韋——2-氨基 -1,9-二氫-9-[(2-羥乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮，是一種衍生自鳥嘌呤 的合成嘌呤核苷類似物；具有下面圖I所示的化學結構式
HO-
CAS登記號59277 -89 -3
圖I
已發現阿昔洛韋具有高抗病毒活性，並且廣泛用於治療和預防人
類病毒感染，特別是由皰疹病毒組引起的感染。參見Goodman和 Gilman的《治療學的藥理學基礎》(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 1193-1198 (第9版，1996)。阿昔洛韋象其鈉鹽一樣， 是市售的，商標為20^1"^@。美國專利第4,199,574號公開了用阿昔洛韋治療病毒感染。
伐昔洛韋一一L-纈氨酸2-[(2-氨基-l,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)
甲氧基]乙酯，具有下面圖n所示的化學結構式
CAS登記號124832-26-4
圖n
美國食品與藥物管理局已批准伐昔洛韋用於治療帶狀皰疹和生
殖皰疹。鹽酸伐昔洛韋是市售的，商標為￥31{^乂@。
對於口服給藥，給予伐昔洛韋而非阿昔洛韋則是更有利的；因為 不但在動物中而且在人中，由胃腸道吸收的阿昔洛韋很少。比較起來， 伐昔洛韋在口服後，迅速被胃腸道吸收。此外，在口服給藥後，伐昔 洛韋在健康成人體內被迅速轉化為阿昔洛韋。有人認為伐昔洛韋的轉 化起因於第一關卡腸和肝臟由於酶促水解而代謝。
美國專利第4,957,924號公開了嘌呤核苷類似物阿昔洛韋的氨基 酸酯、其藥學上可接受的鹽以及這類化合物的製備方法。也公開了藥 用製劑和應用所公開的化合物治療皰疹病毒感染。伐昔洛韋及其鹽 (包括鹽酸鹽)，全都屬於所公開的化合物之列。
特別是，所述'924號專利公開了通過縮合被保護的纈氨酸而制 備伐昔洛韋的方法；在該方法中，向阿昔洛韋的二甲基甲醯胺溶液中
加入CBZ-纈氨酸、催化量的4-二甲氨基吡啶和偶聯試劑二環己基碳 二亞胺。CBZ基團通過催化氫化而除去，該反應要使用氫氣和專門 的設備(例如高壓釜)。該方法也需要除去所得到的、由二環己基碳二
亞胺偶聯劑產生的尿素副產物。由於所述'924號專利方法有關的問 題，因而顯然需要使用較少的艱難脫保護步驟且較容易除去副產物 的、製備伐昔洛韋的方法。
發明概述
本發明涉及被保護的伐昔洛韋(N-FMOC-伐昔洛韋)及其製備方 法。本發明還涉及一種包括偶聯步驟和脫保護(去封閉)步驟的製備伐 昔洛韋或其藥學上可接受鹽的方法。本發明還涉及鹽酸伐昔洛韋的制
備與純化。
一方面，本發明涉及N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基 —1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧蜀乙酯(N-FMOC-伐昔洛韋)。
另一方面，本發明涉及一種製備N-FMOC-伐昔洛韋的方法，包 括使N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸(FMOC-L-纈氨酸)與阿昔洛韋在
偶聯劑存在下發生偶聯的步驟。在一個具體的方面，該偶聯劑是碳二 亞胺例如二環己基碳二亞胺，或是水溶性碳二亞胺例如N-(3-二甲氨 基丙基)-N-乙基碳二亞胺。
所說的N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸具有下面圖III所示的化學
結構式 formula see original document page 7登記號68858-20-8 圖III
所說的N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-l,6-二氫-6-氧 代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯具有下面圖IV所示的結構式
formula see original document page 7圖IV
另一方面，本發明涉及一種製備N-FMOC-伐昔洛韋的方法，所 述方法包括下述步驟使氨基受保護的纈氨酸與阿昔洛韋發生偶聯， 形成被保護的伐昔洛韋，然後使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成伐昔 洛韋或其藥學上可接受的鹽。氨基受保護的纈氨酸的具體實例為 FMOC-L-纈氨酸。在一個具體的方面，用偶聯劑即碳二亞胺例如二環 己基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺，來實現偶聯。
另--方面，本發明涉及一種製備鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法
包括以下步驟使FMOC-L-纈氨酸與阿昔洛韋發生偶聯，形成被保 護的伐昔洛韋，其中用選自二環己基碳二亞胺和N-(3-二甲氨基丙
基)-N-乙基碳二亞胺的碳二亞胺，來實現偶聯，進一步用有機鹼使被
保護的伐昔洛韋脫保護，最後用鹽酸形成鹽酸伐昔洛韋。適合用來脫 保護的有機鹼的實例包括吡啶、三乙胺、哌啶等。哌啶是優選的有機鹼。
另一方面，本發明涉及一種製備純形式的鹽酸伐昔洛韋的方法，
所述方法包括以下步驟形成鹽酸伐昔洛韋水溶液，將該溶液與異丙 醇混合，形成懸浮液，然後從所得懸浮液中分離出純形式的鹽酸伐昔洛韋。
發明詳述
本文與數量測定值聯用的術語"約"表示預期將會由技術人員測 定或確定的數量測定值方面的偏差，所述技術人員即進行測量或測定 且運用與測量結果和所用測量儀器之精度相稱的注意標準的技術人員。
除非本文另有說明，本文所用短語"鹽酸伐昔洛韋"包括其無水 形式、水合物和溶劑合物。
本發明中所述的N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸(FMOC-L-纈氨酸) 為市售的，也可通過本領域公知的技術製備獲得。
在一個實施方案中，本發明提供N-FMOC-伐昔洛韋。正如下面 所討論的，可以通過使FMOC-L-纈氨酸與阿昔洛韋在碳二亞胺存在 下發生偶聯，來製備這種被保護的伐昔洛韋。
在另一個實施方案中，本發明提供一種製備N-FMOC-伐昔洛韋 的方法，所述方法包括使FMOC-L-纈氨酸和阿昔洛韋在碳二亞胺存
在下發生偶聯的步驟。
在本發明的偶聯步驟中，用FMOC-L-纈氨酸使阿昔洛韋(圖I)的
羥基酯化，形成被保護的伐昔洛韋——N-FMOC-伐昔洛韋。這種酯 化可以採用本領域己知的技術，在溶劑中，優選在非質子性溶劑中， 最優選在N,N-二甲基甲醯胺中，使用鹼催化劑、偶聯劑和任選脂肪 族胺例如三乙胺，進行該偶聯步驟。優選的鹼催化劑是4-(二甲氨基)吡啶。
雖然不限於任何具體的操作理論，但是據信偶聯劑形成一種傾向 與醇的羥基在原位反應形成酯的活性基團。碳二亞胺結構上的特點在 於-N^ON-的部分，且碳二亞胺是可用於實施本發明的偶聯劑的一個 實例。優選的偶聯劑包括二環己基碳二亞胺和1^-(3-二甲氨基丙基)-:^ 乙基碳二亞胺，它們兩者均為市售的。
本發明的被保護的伐昔洛韋——>^^]^00伐昔洛韋不同於伐昔 洛韋，因為該纈氨酸的部分具有一個N-FMOC封閉保護基。可以在 本發明的脫保護(去封閉)步驟中通過除去保護基，而使被保護的伐昔 洛韋轉化為伐昔洛韋或其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案中，本發明提供一種製備伐昔洛韋的方法，所 述方法包括以下步驟使FMOC-L-纈氨酸與阿昔洛韋發生偶聯形成 被保護的伐昔洛韋，然後使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成伐昔洛韋 或其藥學上可接受的鹽。最後採用碳二亞胺偶聯劑例如二環己基碳二 亞胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺，來完成所述的偶聯步 驟。
如上所討論，FMOC-L-纈氨酸是N-取代的2-氨基-3-甲基丁酸；
在該化合物中，所述取代基封閉氨基，從而使該氨基不參與或不幹擾
或不競爭本發明的偶聯反應，但在偶聯反應後，能從該氨基上除去所 述取代基。
本發明中由N-FMOC-伐昔洛韋製備伐昔洛韋的脫保護步驟可以 在溫和條件下通過添加2 8倍過量(基於N-FMOC-伐昔洛韋的摩爾 量)的有機鹼來實施，優選的有機鹼是哌啶。
優選在溫度為約-l(TC至約50°C，更優選約-10'C至約25°C，最 優選約2(TC至約25r:，進行所述脫保護步驟。
在另一個實施方案中，本發明提供一種製備鹽酸伐昔洛韋的方 法往伐昔洛韋中添加濃鹽酸和選自C^的烷基醇；從最終形成的溶 液中沉澱出鹽酸伐昔洛韋；採用有機合成領域技術人員已知的任何技 術，例如通過過濾(重力或吸力)或離心，回收沉澱產物。優選的烷基 醇為異丙醇。優選地，對回收到的沉澱產物進行真空乾燥。
在另一個實施方案中，本發明提供了一種製備純形式的鹽酸伐昔
洛韋的方法，該方法包括下述步驟使鹽酸伐昔洛韋形成鹽酸伐昔洛
韋水溶液，往該水溶液中添加異丙醇，從所得懸浮液中分離出純形式
的鹽酸伐昔洛韋。
本發明具有如下的優點
與現有技術相比本發明採用了 FMOC-L-纈氨酸和阿昔洛韋反應
製備伐昔洛韋或其藥學上可接受的鹽，使得反應後的脫保護可以採取 溫和的條件進行而不是現有的通過加氫和專門的設備來脫保護。同時 本發明的方法在偶聯時不會產生尿素等副產物，產品更易純化。
用下面的實施例進一步闡明該發明。
實施例1
N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-K2-氨基-l,6-二氫-6-氧代-9H-
嘌呤-9-基)甲氧基l乙酯 將FMOC-L-纈氨酸(45.2g， 133.2mmo1)、 4-(二甲氨基)吡啶(1.63g， 13.32mmol)溶解在20mlN，N-二甲基甲醯胺中，加入阿昔洛韋(20.0g， 88.8mmo1)。氮氣保護，將所得混合物在約25"下攪拌約1小時，在 約20 25。C下向該反應液滴加溶於N,N-二甲基甲醯胺(40ml)的1,3-二環己基碳二亞胺(36.6g， 177.7mmol)的溶液。20 25。C下反應12小 時，加入10ml水中止反應，過濾濃縮至幹，加入甲醇至溶解。攪拌 下降溫至約-l(TC，攪拌過夜。過濾，真空千燥得N-(9-芴甲氧基羰 基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1 ，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯 (46.6g， 96%)，經HPLC測定，其純度為97.9%。
1HNMR(DMSO-d6，d,ppm): 0.84(d，6H); 1.94-2.08(m，lH); 3.70(s，2H); 3.90(m,lH); 4.10-4.30(m，5H); 5.35(s,2H); 6.54(s,2H); 7.29-7.43(m，4H); 7.73-7.94(m，6H); 10.68(s，lH).
實施例2
N"9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-(2-氨基-1,6-二氫-6-氧代-911-嘌呤-9-基)甲氧基l乙酯
將FMOC-L-纈氨酸(4.4g， 13.0mmo1)、阿昔洛韋(2.3g， lOmmol)、 N—(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.0g， 15mmo1)、 4-(二甲 氨基)卩比啶(0.2g， 1.6mmol)和三乙胺(1.4g， 13.9mmol)在N，N-二甲基甲 醯胺(15ml)中的懸浮液在約0"C下攪拌約4小時，然後在室溫下攪拌 過夜。將0.3N鹽酸溶液(53ml)在約0。C下加入到上述溶液中，得到白
色沉澱，然後將所得懸浮液在約0。C下攪拌約l小時。濾出沉澱並減
壓乾燥，得到N-FMOC-伐昔洛韋(5.3g， 97%)。 HPLC純度98.5%。
實施例3
由N-FMOC-伐昔洛韋脫保護製備伐昔洛韋
將N-FMOC-伐昔洛韋(5g， 9.1mmol)加入到50mlN，N-二甲基甲醯 胺中，室溫下攪拌溶清，加入5ml哌啶，室溫攪拌反應4小時。減 壓濃縮至幹。不分離直接用於下步反應。
實施例4
由伐昔洛韋製備鹽酸伐昔洛韋 往上述實施例3的殘留物中加入濃鹽酸5ml，繼續攪拌0.5小時， 加入異丙醇150ml，冷卻至-l(TC攪拌過夜，過濾，得到白色固體，真 空乾燥得鹽酸伐昔洛韋粗品(約3.2g，收率對N-FMOC-伐昔洛韋計 98%)，送檢HPLC測純度(99.2%)。
實施例5 純形式的鹽酸伐昔洛韋 將鹽酸伐昔洛韋6g和水24g加入三口瓶在約40。C攪拌，直至固 體完全溶解，過濾，在約4(TC將該濾液加入到異丙醇(90g)中，然 後將所得懸浮液在約2(TC下攪拌2小時，冷卻到-5"C以下再攪拌8 小時,濾出固體，用約12g異丙醇洗漆並於約25。C減壓乾燥至恆重， 得到純形式的鹽酸伐昔洛韋(5.32g， 88.7%) HPLC純度99.6。/0。
權利要求
1.N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。
2. —種製備N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-l,6-二氫 —6—氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯的方法，所述方法包括使N-(9-荷 甲氧基羰基)-L-纈氨酸與阿昔洛韋在偶聯劑存在下發生偶聯的步驟。
3.權利要求2的方法，其特徵在於偶聯在o"進行。
4.權利要求2的方法，其特徵在於偶聯在-5"C進行。
5.權利要求2的方法，其特徵在於偶聯在25"C進行。
6.權利要求2的方法，其特徵在於偶聯劑是碳二亞胺。
7.權利要求6的方法，其特徵在於所述碳二亞胺是二環己基碳亞胺。
8.權利要求6的方法，其特徵在於所述碳二亞胺是水溶性的。
9.權利要求8的方法，其特徵在於所述水溶性碳二亞胺是N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺。
10. —種製備伐昔洛韋或其藥學上可接受鹽的方法，所述方法包 括下述步驟使N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸與阿昔洛韋發生偶聯，形成被保 護的伐昔洛韋；然後使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成伐昔洛韋或其藥學上可接受的少-卜rm-。
11. 權利要求10的方法，其特徵在於用偶聯劑來實現所述偶聯。
12. 權利要求ll的方法，其特徵在於所用偶聯劑是碳二亞胺。
13. 權利要求12的方法，其特徵在於所述碳二亞胺是二環己基碳二亞胺。
14. 權利要求13的方法，其特徵在於所述碳二亞胺是水溶性的。
15. 權利要求14的方法，其特徵在於所述水溶性碳二亞胺是 N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺。
16. 權利要求10的方法，其特徵在於在20 25。C的溫度下實現 所述脫保護。
17. 權利要求10的方法，其特徵在於在N，N-二甲基甲醯胺中實現所述脫保護。
18. 權利要求10的方法，其特徵在於用有機鹼實現脫保護。
19. 權利要求18的方法，其特徵在於所述有機鹼是哌啶。
20. —種製備鹽酸伐昔洛韋的方法，所述方法包括以下步驟使N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸與阿昔洛韋發生偶聯，形成被保 護的伐昔洛韋，其中用一種選自N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞 胺和二環己基碳二亞胺的偶聯劑來實現所述偶聯，進而用有機鹼使被 保護的伐昔洛韋脫保護，然後用鹽酸使脫保護的伐昔洛韋形成鹽酸伐昔洛韋。
21. 權利要求20的方法，其特徵在於所述有機鹼是哌啶。
22. 權利要求20的方法，其特徵在於在20 25"C的溫度下實現 所述脫保護。
全文摘要
本發明涉及被保護的伐昔洛韋，即N-(9-芴甲氧基羰基)-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其製備方法。本發明還涉及一種製備伐昔洛韋的方法，所述方法包括以下步驟用偶聯劑使FMOC-L-纈氨酸與阿昔洛韋發生偶聯，形成被保護的伐昔洛韋，然後使被保護的伐昔洛韋脫保護，形成伐昔洛韋或其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及鹽酸伐昔洛韋的製備及純化。
文檔編號C07D473/28GK101372487SQ20071009259
公開日2009年2月25日 申請日期2007年8月20日 優先權日2007年8月20日
發明者冉詠梅, 勇 卿, 孟文學, 彭良臣, 李躍芬, 鑫 鄒 申請人:重慶凱林製藥有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司