用於調節乾燥傳感器的啟動時間以及乾燥傳感器除氣的方法和材料的製作方法

2023-04-30 10:30:11 3

用於調節乾燥傳感器的啟動時間以及乾燥傳感器除氣的方法和材料的製作方法
【專利摘要】本發明涉及被配置成包含設置在傳感器的特定區域中的組合物的傳感器以提供具有改善的功能性質的傳感器，所述改善的功能性質例如更快的啟動時間。這些組合物包括，例如，吸溼性組合物、產氣組合物和氣體溶劑化組合物。雖然本發明的典型實施方式屬於葡萄糖傳感器，但本發明公開的系統、方法和材料可適用於本領域已知的多種不同的傳感器。
【專利說明】用於調節乾燥傳感器的啟動時間以及乾燥傳感器除氣的方 法和材料
[0001] 相關申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求2011年11月1日提交的美國臨時專利申請第61/554, 057號和2012 年1月18日提交的美國臨時專利申請第61/587,819號的權益，並且，本申請還要求2012 年5月23日提交的美國申請第13/478, 356號的權益，上述美國申請的全部內容通過引用 併入本文。

【技術領域】
[0003] 本發明涉及在水性環境中使用的傳感器，例如用於監控糖尿病的葡萄糖傳感器。

【背景技術】
[0004] 傳感器用於監測不同水性環境中的多種不同的化合物，所述化合物包括體內分析 物。定量測定體液中的分析物在診斷和維持多種病理學病症方面非常重要。在許多個體中 通常檢測的示例性分析物包括葡萄糖、乳酸鹽、膽固醇和膽紅素。體液中的葡萄糖濃度的測 定對於糖尿病患者而言尤為重要，所述糖尿病患者必須頻繁地檢查其體液中的葡萄糖水平 以調節其飲食中的葡萄糖攝入。這些測試的結果可以是確定需要給藥何種（若有的話）胰 島素和/或其它藥物的關鍵。
[0005] 分析物傳感器一般包括將與分析物的相互作用轉換成可檢測的信號的組分，所述 信號可與分析物的濃度相關聯。例如，一些葡萄糖傳感器使用競爭性結合測試物，所述傳感 器的讀數為可檢測的光學信號。這些測試物可包括諸如與在存在葡萄糖的條件下生成不同 光學信號的成分（例如，螢光團）偶聯的結合葡萄糖的分子之類的組分。其它葡萄糖傳感 器使用監測體內葡萄糖的電流型裝置。這種電流型葡萄糖傳感器通常合併了塗覆有葡萄糖 氧化酶的電極，所述葡萄糖氧化酶是一種催化葡萄糖和氧之間的反應以生成葡糖酸和過氧 化氫（H 202)的酶。隨後，該反應中生成的H202改變電極電流以形成可檢測的信號。
[0006] 例如，為了有利於傳感器殺菌和/或傳感器包裝和/或傳感器儲存，許多設計成在 水性環境中使用的傳感器在製造之後以乾燥形式放置。在這種情況下，有利於這種乾燥傳 感器在水性環境中發生水合作用的方法和材料以及與這種環境中的傳感器功能有關的其 它特性是理想的。


【發明內容】

[0007] 本發明的實施方式提供一種傳感器系統，所述傳感器系統包括設置在傳感器結構 的特定區域中的組合物以提供具有改善的功能性質和/或材料性質的傳感器，所述改善的 功能性質和/或材料性質例如更快的啟動時間。本發明的實施方式還提供製造和使用這種 傳感器系統的方法。雖然本發明的典型實施方式屬於葡萄糖傳感器，但是本文公開的系統、 方法和材料可適用於本領域已知的各種不同的傳感器。
[0008] 本文公開的本發明具有多種實施方式。本發明的典型實施方式為一種傳感器系 統，所述傳感器系統包括具有外表面和內部基質的傳感器，所述內部基質包括至少一種適 於檢測水性環境中的分析物的檢測用複合物（sensing complex)。所述傳感器在使用之 前基本不含水，並且所述傳感器包括設置在傳感器的一個或一個以上部分上的吸溼性組合 物，從而發揮一些功能特性。具體而言，所述吸溼性組合物與傳感器的一個或一個以上區域 偶聯，從而在將傳感器設置在水性環境中時，調節（例如提高）檢測用複合物的水合速率。 由此，本發明的實施方式表現出對使用這些系統的那些個體（例如，監測其生理葡萄糖濃 度的糖尿病患者）而言高度理想的功能特性（例如，更快的啟動時間）。例如，在本文公開 的本發明的一些實施方式中，從傳感器與水性環境接觸（例如，植入體內）至生成可觀測的 分析物信號的時間少於4小時、3小時、2小時或1小時。
[0009] 例如，為了有利於傳感器殺菌和儲存（例如，將傳感器儲存在密封、乾燥且無菌的 包裝環境中的情況下），許多水性分析物傳感器以乾燥形式放置。涉及製造、包裝和儲存 這種傳感器的工藝方法可導致傳感器中存在空氣，傳感器中存在空氣這一現象例如可增加 在傳感器能夠生成可觀測的分析物信號（例如，血糖濃度的一種指示）之前必須將傳感器 設置在水性環境中的時間。在這種情況下，本發明的一些實施方式包括設計為迫使空氣排 出傳感器的組合物。在一種這樣的傳感器系統的示例性實施方式中，所述傳感器包括產氣 組合物，所述產氣組合物與傳感器的一個或一個以上區域偶聯，並且適於在暴露於水之後 (例如，當傳感器設置在水性環境中時）產生氣體（典型地，二氧化碳）並由此取代空氣，從 而迫使空氣從傳感器中排出。在本文公開的本發明的一些實施方式中，在傳感器暴露於水 性環境後，90%的空氣在不到4小時、3小時、2小時或1小時的時間內被排出傳感器。
[0010] 典型地，適於包括產氣組合物的傳感器系統實施方式還包含適於對由所述產氣組 合物生成的氣體進行螯合、除去、溶劑化等等的組合物。在示例性的實施方式中，所生成的 氣體為二氧化碳，並且所述傳感器系統包括與所述傳感器的一個或一個以上區域偶聯的碳 酸酐酶（CA)組合物。在這種實施方式中，碳酸酐酶將二氧化碳氣體轉化為可溶的碳酸氫鹽 和質子，所述可溶的碳酸氫鹽和質子隨後從傳感器中擴散出去並進入水性環境中。如下文 詳細描述的那樣，本發明的實施方式的傳感器系統可包括許多其它組合物，例如，可調節傳 感器特性的那些組合物，所述傳感器特性包括諸如水合作用、產氣和/或除氣之類的上文 描述的特性。在本發明的一些實施方式中，所述傳感器包括酸性組合物或鹼性組合物，所述 酸性組合物或鹼性組合物與傳感器的一個或一個以上區域偶聯，並且當傳感器設置在水性 環境中時，所述酸性組合物或鹼性組合物適於調節傳感器內部pH。在本發明的一些實施方 式中，所述傳感器包括對流組合物，所述對流組合物與傳感器的一個或一個以上區域偶聯， 並且當所述傳感器設置在水性環境中時，所述對流組合物適於在傳感器內部產生對流。 [0011] 本發明的實施方式中使用的組合物表現出出乎意料的靈活性和通用性，該特性使 它們適用於各種不同的傳感器結構。任選地，所述傳感器包括由生物相容性聚合物形成的 直徑小於1mm，小於0. 5mm或小於0. 25mm的管狀膠囊形式的圓柱形結構。在本發明的一些 實施方式中，圓柱形傳感器的內部基質包括一個或一個以上空腔，例如封裝而成的縱向空 腔。在本發明的一些實施方式中，檢測用複合物，吸溼性組合物，產氣組合物，適於對由所述 產氣組合物生成的氣體進行螯合、除去、溶劑化等等的組合物，對流組合物和/或pH調節組 合物設置在這些空腔中的一個或一個以上中。
[0012] 在本發明的其它實施方式中，傳感器結構包括平面層狀元件，例如，所述傳感器結 構包括含有電極的導電層、設置在所述導電層上的分析物檢測層（例如，含有葡萄糖氧化 酶的分析物檢測層）以及設置在所述分析物檢測層上的分析物調節層。在本發明的一些實 施方式中，吸溼性組合物設置在平面層內部（例如，包裹在聚合物層的內部），例如，所述吸 溼性組合物設置在分析物檢測層或者分析物調節層中。在本發明的一些實施方式中，傳感 器電極設置在殼體內部（例如，導管內腔），並且吸溼性組合物覆蓋所述殼體的一個區域。 在本發明的一種示例性實施方式中，吸溼性組合物被包裹在設置於導管內腔的內壁上的組 合物中。
[0013] 在本發明的許多實施方式中，所述傳感器包括適於植入體內的生物相容性區域。 在一些實施方式中，外部傳感器結構由一種或一種以上生物相容性聚合物（例如，允許葡 萄糖擴散通過的那些聚合物）構成，並且所述外部傳感器結構適於完全植入體內。在其它 實施方式中，所述傳感器包括刺入體內環境的極細探針，而傳感器的其它部分留在外部環 境中。在本發明的實施方式中，生物相容性區域可包含接觸體內組織的聚合物。任選地，所 述聚合物為親水性聚合物（例如，吸收水的聚合物）。由此，本發明的系統中使用的傳感器 可用於檢測不同水性環境中的各種不同的分析物。在本發明的一般實施方式中，檢測用復 合物適於檢測葡萄糖。
[0014] 本發明的一種相關實施方式為用於調節從傳感器放置於水性環境中至生成可與 所檢測的分析物的濃度相關聯的傳感器信號的時間的方法。所述方法包括選擇具有外表面 和內部基質以及吸溼性組合物的傳感器，所述內部基質包括至少一種適於檢測水性環境中 的分析物的檢測用複合物；所述吸溼性組合物與傳感器的一個或一個以上區域偶聯以在傳 感器設置於水性環境中時調節檢測用複合物的水合速率（例如，與缺乏吸溼性組合物的對 照傳感器相比，提高水合速率）。該方法還包括將傳感器設置在水性環境中，在所述水性環 境中，所述吸溼性組合物影響檢測用複合物的水合作用。在這種方法中，傳感器內部的吸溼 性組合物的使用和放置位置可用於調節從（1)將傳感器放置在水性環境中至（2)生成可與 分析物的濃度相關聯的傳感器信號的時間。
[0015] 本發明的一些方法實施方式包括迫使空氣從傳感器的內部基質（例如，諸如包 含檢測用複合物的空腔之類的空腔）中排出，例如，通過使用形成為包括與所述傳感器的 一個或一個以上區域偶聯的產氣組合物的傳感器迫使空氣從傳感器的內部基質中排出，其 中，所述產氣組合物適於在傳感器設置在水性環境中時生成二氧化碳，由此迫使空氣從傳 感器的內部基質中排出。典型地，這些方法包括除去在傳感器設置在水性環境中時產生的 二氧化碳原子，例如，通過使用形成為包含碳酸酐酶的傳感器，讓碳酸酐酶將二氧化碳轉化 為可溶的碳酸氫鹽和質子，然後使這些分子從傳感器中擴散出去並進入水性環境，從而除 去在傳感器設置在水性環境中時產生的二氧化碳原子。本發明的一些方法實施方式包括選 擇和使用包含提供其它功能性質的組合物的傳感器。例如，在一些實施方式中，所述方法包 括通過使用形成為含有對流組合物的傳感器在傳感器的內部基質中產生對流，其中，所述 對流組合物與傳感器的一個或一個以上區域偶聯，從而在傳感器內部產生對流（例如，從 而有利於混合其它傳感器組分）。任選地，所述對流組合物包括吸溼性組合物。此外，在一 些實施方式中，所述方法包括通過使用形成為包含調節水性環境中的pH的組合物（例如， 緩衝化合物、酸性化合物和鹼性化合物等）的傳感器來調節傳感器區域的pH。
[0016] 本發明的方法實施方式可用於具有多種配置和/或檢測用複合物的傳感器。在本 發明的一些方法實施方式中，所述傳感器包含直徑小於1mm，小於〇. 5mm或小於0. 25mm的圓 柱形聚合材料，所述內部基質包含封裝而成的縱向空腔，並且所述檢測用複合物包含與一 種或一種以上螢光團偶聯的碳水化合物結合凝集素（例如，與葡萄糖結合的甘露糖結合凝 集素）。在本發明的其它方法實施方式中，所述傳感器包含塗覆有葡萄糖氧化酶的電極和設 置在所述葡萄糖氧化酶上的葡萄糖限制隔膜，其中，所述葡萄糖限制隔膜調節穿過該隔膜 的葡萄糖的擴散。此外，本發明的方法可在所選的適合特定環境的條件下在多種環境中實 施。例如，在本發明的一些實施方式中，所述水性環境包括體內組織，並且所述方法在36°C 至38°C的溫度（例如，人體溫度）下實施。
[0017] 本發明的實施方式還提供用於觀測分析物濃度的物品和試劑盒。在一種示例性的 實施方式中，所述試劑盒包括含有外表面和內部基質以及一種或一種以上吸溼性組合物的 傳感器，所述內部基質包含至少一種適於檢測水性環境中的分析物的檢測用複合物。在本 發明的示例性實施方式中，所述吸溼性組合物可包括糖類化合物（例如，單糖，寡糖等）和/ 或諸如聚乙烯醇或聚乙二醇之類的多元醇和/或鹽（例如，一種或一種以上藥物組合物中 常用的鹽）。任選地，所述傳感器包括與一種或一種以上除氣組合物結合的一種或一種以上 產氣（例如，二氧化碳）組合物。在本發明的示例性實施方式中，所述產氣組合物包括選自 NaHC03, Na2C03, NH4HC03,（NH4)2C03, KHC03和K2C03的化合物，除去二氧化碳氣體的組合物包 括選自碳酸酐酶和碳酸酐酶類似物的組合物。在一些實施方式中，所述檢測用複合物包括 與螢光團偶聯的碳水化合物結合凝集素。可選地，所述檢測用複合物包括塗覆有葡萄糖氧 化酶組合物的電極。在一些實施方式中，將所述傳感器放置於C0 2無法滲透的、密封、無菌、 乾燥包裝內的試劑盒中。
[0018] 通過下面的詳細描述，本發明的其它目的、特徵和優勢對本領域技術人員而言會 變得明顯。然而，應當理解的是，說明本發明的一些實施方式的詳細描述和具體實施例以舉 例說明的方式提供，不對本發明產生任何限制。在不背離本發明的實質的條件下，可在本發 明範圍內做出許多改變和修改，並且本發明包括所有這些變化。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1A顯示包括植入皮下的管狀膠囊的傳感器設計並提供響應分析物（葡萄糖） 的光學傳感器。圖1B顯示該膠囊的視圖。圖1C顯示該膠囊的相對尺寸。圖1D顯示可選 的傳感器設計圖，該傳感器設計包括由多個平面層狀元件形成的電流型分析物傳感器。
[0020] 圖2A提供隨時間拍攝的在室溫下浸入Tris緩衝液（50mM)中的兩個凍幹的管狀 膠囊傳感器的一系列照片。如這些照片所示，吸溼性組合物、產生C0 2氣體的組合物和使C02 氣體溶劑化的組合物可用於調節水合作用並且消除浸入水性環境中的傳感器中的空氣。這 些照片中的兩個傳感器為：上方傳感器：該傳感器命名為"S279"，由具有縱向空腔的圓柱 形聚合材料形成，在所述縱向空腔中設置有除了檢測用複合物之外的組合物。具體而言， 上方傳感器包括含有檢測葡萄糖的複合物和〇. 2M NaHCO的空腔。下方傳感器為S297傳感 器，其含有檢測葡萄糖的複合物以及CA，0. 2M NH4HC03, 0. 5M蔗糖和0. 5M半乳糖。圖2B提 供隨時間拍攝的浸入水性環境中的凍幹的管狀膠囊傳感器的一系列照片，所述傳感器具有 所選的吸溼性組合物、生成C0 2的組合物和使C02溶劑化的組合物的組合（參見，例如，下表 1)。
[0021] 圖3A提供說明在體外裝置中，缺乏吸溼性化合物的凍幹的管狀膠囊傳感器的啟 動數據圖。上方曲線顯示來自三個潤溼的傳感器和三個乾燥傳感器的響應。如圖所示，乾燥 傳感器的傳感器啟動時間比已充滿的潤溼的傳感器的啟動時間長得多。本發明發現乾燥傳 感器的啟動時間為約36小時。圖3B提供顯示在體外裝置中，包括吸溼性化合物的凍幹的 管狀膠囊傳感器的啟動數據圖。曲線顯示來自三個乾燥傳感器的響應。如圖所示，僅僅通 過向傳感器的組合物中添加兩種二糖就使乾燥傳感器的傳感器啟動時間縮短至約4小時。 圖3C至圖3E提供顯示不同組合物的特定組合可如何用於調節傳感器啟動時間的數據圖。
[0022] 圖4提供數據表格，該數據表格向本領域技術人員說明本文公開的組合物（以及 諸如壓力之類的條件）的各種不同組合可如何用於控制充滿管狀膠囊傳感器中的空腔/空 隙（例如，含有檢測用複合物的空腔/空隙）所需的時間。在較短時間段內充滿該空間的 組合物的組合（因此所述組合可用於需要較快啟動傳感器的情況）被圈出。
[0023] 圖5提供具有各種不同配置的電流型傳感器系統的圖。如圖所示，在本發明的一 些實施方式中，所述傳感器設置在管狀殼體內部（例如，導管內腔）。在本發明的一些實施 方式中，所述吸溼性組合物覆蓋該殼體的一個區域。通過這些孔觀察到的矩形為工作電極、 參比電極和對電極。在本發明的一些實施方式中，所述吸溼性組合物設置在塗覆於電極上 的材料層中。

【具體實施方式】
[0024] 除非另有說明，本文使用的所有技術術語、符號和其它科學術語或專用名詞具有 本發明所屬領域的技術人員一般理解的含義。在一些情況下，為了清楚起見和/或易於引 用，在本文中定義具有通常所理解的含義的術語，本文中的這些定義所包含的內容不應當 被解釋為表示與本領域通常所理解的含義的實質上的不同。本文描述或引用的許多技術和 方法為本領域技術人員熟知的且一般由本領域技術人員通過使用常規方法而應用。除非另 有說明，如果適當的話，涉及商售試劑盒和試劑的使用方法一般根據生產商定義的規程和/ 或參數實施。下面對多個術語進行定義。
[0025] 本文使用的術語"分析物"為廣義術語，以其一般含義使用，包括，但不限於，指代 可被分析的諸如生物流體（例如，血液、間質液、腦脊液、淋巴液或尿液）之類的流體中的物 質或化學組分。分析物可包括天然生成的物質、人工物質、代謝物和/或反應產物。在一般 的實施方式中，分析物為葡萄糖。然而，本發明的實施方式可用於被設計為檢測各種不同的 其他分析物的傳感器。示例性的分析物包括，但不限於：乳酸鹽以及體內（例如，血液或間 質液中）天然存在的鹽、糖、蛋白質、脂肪、維生素和激素。分析物可天然存在於生物流體中 或為內源性的；例如，代謝產物，激素，抗原，抗體等。可選地，分析物可被引入體內或者可為 外源性的，例如，用於成像的造影劑，放射性同位素，化學藥劑，基於碳氟化物的人工血液， 或者藥物或藥物組合物（包括但不限於胰島素）。藥物和藥物組合物的代謝產物也被認為 是分析物。
[0026] 術語"傳感器"，例如，"分析物傳感器"中的"傳感器"，以其一般含義使用，包括，但 不限於，用於檢測諸如分析物之類的化合物的工具。"傳感器系統"包括，例如，設計為有利 於傳感器使用和功能的元件、結構和構造（例如，元件的特定三維結構）。傳感器系統可包 括，例如，諸如那些具有所選擇的材料性質的組合物之類的組合物，以及諸如用於信號檢測 的元件和設備之類的電子組件（例如，光學探測儀、電流探測儀、監控器、處理器等）。本文 使用的術語"檢測用複合物"是指與特定分析物（例如，葡萄糖等）相互作用並生成指示特 定分析物的信號的傳感器成分。在本文中，根據本領域可接受的已發現、開發和/或形成的 一些基質的含義使用術語"基質"。
[0027] 如下文詳細描述的那樣，本發明的典型實施方式涉及測量水性目標分析物的濃度 或測量指示分析物的體內濃度或者指示分析物存在於體內的物質的濃度的傳感器的使用。 在一些實施方式中，所述傳感器為皮下裝置、肌肉內裝置、腹膜內裝置、血管內裝置或經皮 裝置（例如，以膠囊和/或纖維的形式）。典型地，所述傳感器可用於連續監測分析物。在 一些實施方式中，該裝置可分析多個不連續的血液樣本。本文公開的傳感器實施方式可使 用包括有創性檢測技術、微創性檢測技術和無創性檢測技術在內的任何已知方法以提供指 不目標分析物濃度的輸出信號。
[0028] 本文公開的本發明的實施方式提供設計成包括設置在傳感器的特定區域中的多 種組合物的傳感器，從而提供具有改善的功能性質和/或材料性質的傳感器。本文公開的 內容還提供用於製造和使用這種傳感器的方法。本文描述的本發明的實施方式可適用於 多種不同的已知傳感器並通過多種不同的已知傳感器實施。所述傳感器包括，例如，那些 具有檢測用複合物的傳感器，所述檢測用複合物生成可與諸如葡萄糖之類的分析物的濃 度相關聯的光學信號。例如，美國專利申請公開第20080188723號，第20090221891號， 第20090187084號和第20090131773號中公開了多種這樣的傳感器，上述專利申請中的 每一個的內容通過引用併入本文。本文公開的本發明的實施方式還可適用於電流型傳感 器結構並通過電流型傳感器結構實施，所述電流型傳感器結構例如美國專利申請公開第 20070227907 號，第 20100025238 號，第 20110319734 號和第 20110152654 號中公開的那些 電流型傳感器結構，上述專利申請中的每一個的內容通過引用併入本文。
[0029] 例如，為了有利於傳感器殺菌和儲存（例如，將傳感器儲存於密封、乾燥且無菌的 包裝環境中），多種水性分析物傳感器以乾燥形式放置。除了乾燥之外，涉及製造、包裝和儲 存這些傳感器的工藝方法可導致傳感器中存在空氣，傳感器中存在空氣這一現象例如可增 加在該傳感器能夠產生可觀測的分析物信號（例如，血糖濃度的一種指示）之前必須將該 傳感器設置在水性環境中的時間。如果將傳感器簡單地浸入滲透壓與傳感器內部緩衝液的 滲透壓相同的緩衝液中，那麼一些傳感器設計的內部的空氣需要數天才能除去。
[0030] 一些條件可應用於這種傳感器以有利於通過提高水合速率和/或提高氣體溶解 度和/或促進所包裹的氣體（例如，空氣）的溶解來除去空氣。所述條件包括降低溫度（通 常已知降低溫度可提高氣體溶解度），以及增加壓力（根據亨利定律所描述的，增加壓力提 高氣體溶解度）。然而，這些條件的運用並不總與一些情況下的傳感器應用相適應，所述情 況例如一些體內應用。例如對於體內傳感器（例如，葡萄糖傳感器）而言，理想的啟動時 間需要在一小時或更短時間內除去空氣而不在啟動過程中冷卻傳感器或向傳感器增壓。此 夕卜，在一些情況下，例如，與半充滿的潤溼的傳感器相比，使用乾燥傳感器是理想的。遺憾的 是，乾燥狀態甚至需要更多的將傳感器放置於其中的溶液。非常理想的是，既能夠潤溼傳感 器，並且在潤溼傳感器的同時，還能夠除去傳感器內部的空氣。在許多理想情況下，這些過 程應該能夠在患者體內，即，在相對高的溫度下發生。
[0031] 本文公開的發明被設計成滿足上述要求，並且本發明的公開內容提供多種用於滿 足上述要求的實施方式。本發明的典型實施方式是一種傳感器系統，所述傳感器系統包括 具有外表面和內部基質的傳感器，所述內部基質包含至少一種適於檢測水性環境中的分析 物的檢測用複合物。該系統中的傳感器在使用之前基本不含水，並且所述傳感器包括設置 在傳感器的一個或一個以上部分上的組合物，以產生一些理想的功能特性。
[0032] 在本發明的一些實施方式中，在將傳感器設置在水性環境中時，可將一種或一種 以上吸溼性組合物與傳感器的一個或一個以上區域偶聯以調節（例如，提高）檢測用複合 物的水合速率。這種情況下使用的術語"偶聯"是指將組合物臨時地或永久地定位在所界定 的區域（例如，含有檢測用複合物的區域）。可以多種方式將組合物偶聯於所界定的區域。 可將組合物偶聯於一個區域的示例性的，但非限制性的方式包括，例如，將組合物設置在封 閉的空隙或空腔中（參見，例如實施例）和/或以其它方式將組合物設置在材料中（例如， 聚合物基質中）和/或用組合物塗覆材料表面等等。
[0033] 本文使用的"吸溼性組合物"包括可將水吸進某一區域的那些物質。如本文公開 的，傳感器的潤溼可通過使用吸溼性組合物配置傳感器得到明顯改善。本領域已知許多不 同的吸溼性組合物，這些吸溼性組合物可適用於本發明的實施方式。本文公開的傳感器的 實施方式使用各種不同的鹽和糖以及諸如聚乙烯醇（PVA)之類的多元醇。在本發明的一些 實施方式中，所述吸溼性組合物包括單糖（例如，葡萄糖）和二糖（例如，蔗糖、乳糖等）的 組合。
[0034] 在本發明的實施方式中有用的吸溼性組合物可包括，但不限於，包括單糖、二糖和 多糖在內的這些碳水化合物。這些碳水化合物包括單糖，二糖，三糖和其它碳水化合物，所 述單糖例如葡萄糖、右旋糖（無水的和一水合物）、半乳糖、甘露醇、D-甘露糖、山梨醇、山梨 糖等；所述二糖例如乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖等；所述三糖例如棉籽糖等；所述其它碳水 化合物例如澱粉（羥乙基澱粉）、環糊精、麥芽糊精和透明質酸。吸溼性組合物還可包括鹽， 例如一種或一種以上藥學上可接受的鹽，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy, University of the Sciences in Philadelphia(出版），第 21 版（2005)中公 開的那些鹽。在本發明的一些實施方式中，吸溼性組合物包括選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、 氯化鎂、氯化鋅、碳酸鉀、磷酸鉀、光齒石、檸檬酸鐵銨、氫氧化鉀和氫氧化鈉的鹽。
[0035] 如上所述，根據所期望的傳感器結構和傳感器功能，可用於本發明的吸溼性組合 物可包括糖、鹽、水溶性電解質、小分子有機化合物和滲透調節組合物的多種不同組合以 提高一個區域內的滲透壓並吸水。吸溼性組合物的其它實例包括聚乙二醇、微晶纖維素 (AVICELPH200，AVICELPH101)、Ac-Di-Sol(交聯羧甲基纖維素鈉）和PVP-XL(交聯的聚 乙烯吡咯烷酮）、澱粉和改性澱粉、聚合物和樹膠（例如阿拉伯膠和黃原膠）以及羥烷基纖 維素（例如羥甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素）。本發明的一些吸溼性組合 物包括水凝膠（吸收能力高的天然聚合物或合成聚合物），例如，由生物相容性聚合物（例 如聚（乙二醇））的網絡構建的那些水凝膠。
[0036] 如圖2至圖4所示，可使用諸如糖類（例如，單糖、二糖、三糖、寡糖等）和多元醇 (例如，聚乙烯醇、甘露醇、山梨醇等）、各種不同分子量的聚乙二醇（PEG)分子以及鹽（例 如，NaCl、KCl等）之類的吸溼性組合物大大改善傳感器的啟動時間。圖3A和圖3B中的數 據顯示當將相同的傳感器配置成包含吸溼性組合物蔗糖和海藻糖時，吸溼性組合物可將示 例性的傳感器的啟動時間從36小時（S卩，缺乏這些組合物的對照傳感器的啟動時間）縮短 至少於4小時。
[0037] 圖3中的數據顯示添加吸溼性組合物可用於調節（典型地，加快）傳感器的啟動 時間。這說明，例如，在特定的傳感器區域設置這種組合物有助於加快啟動時間，例如，通過 形成傳感器基質（所述傳感器基質最終被乾燥）以將吸溼性化合物包括在其中還設置有 檢測用複合物（例如，包含結合測試物的檢測用複合物）的空隙/空腔中而在特定的傳感 器區域設置這種組合物。不同的組合物可用於不同的傳感器從而以特定方式調節條件。例 如，在本發明的一些實施方式中，潤溼過程中所使用的組合物的滲透壓可通過使用所選擇 的能夠從其起始設置的位置遷移的吸溼性化合物調節，所述遷移例如通過在將傳感器放置 於水性環境之後從其起始設置的位置擴散出去（例如，通過選擇可擴散通過聚合基質而不 被捕獲的低分子量糖類）進行。可選地，吸溼性化合物可被改良或選擇以使其停留在傳感 器的特定區域持續較長的時間，例如，通過不可逆地將所述吸溼性化合物偶聯至固定位置， 或者通過使用難以擴散通過聚合基質的高分子量吸溼性化合物（例如，所選擇的分子量的 多元醇）和/或使用具有所選擇的分子量的糖等，這樣，在一個位置保持滲透壓持續一段控 制的時間（例如，以產生更快的啟動時間）。可用於形成本發明的傳感器的聚合物包括水 凝膠、丙烯酸酯等（參見，例如，美國專利申請公開第20080188723號，第20090221891號， 第20090187084號和第20090131773號，上述專利申請文件中的每一個的內容通過引用並 入本文）。
[0038] 本發明的實施方式包括用於通過以下方式除去傳感器內部的氣體（S卩，空氣，02和 N2以及其它微量組分的組合）以及從潤溼的聚合物結構內部除去其它氣體（例如，由於其 相對惰性的屬性和/或溶解度特性而被引入到傳感器和/或包裝中的N 2, He或Ne氣）的 材料和方法：所述方式為使用吸溼性組合物產生的滲透力，使用產生的氣體以增加壓力以 及使用在環境壓力和體溫下將所產生的氣體從氣相中移至溶劑化的相的有效方法。本發明 的實施方式顯示出對於使用這種系統的那些患者（例如，主動監測生理葡萄糖濃度的糖尿 病患者）來說高度理想的功能特性（例如，更快的啟動時間）。例如，在本文公開的本發明 的一些實施方式中，從傳感器與水性環境接觸（例如，植入體內）至生成可觀測的分析物信 號的時間少於4小時、3小時、2小時或1小時。
[0039] 在本文中，本發明的一些實施方式包括設計成迫使空氣從傳感器中排出的組合 物。在一種這樣的傳感器系統的示例性實施方式中，所述傳感器包括產氣組合物，所述產氣 組合物與傳感器的一個或一個以上區域偶聯並適於在暴露於水之後（例如，當傳感器設置 在水性環境中時）生成氣體，由此取代空氣，從而迫使空氣從傳感器中排出。在本文公開的 本發明的一些實施方式中，在傳感器暴露於水性環境之後，90 %的空氣在不到4小時、3小 時、2小時或1小時的時間內被排出傳感器。如下文本發明的典型實施方式所述，產氣組合 物生成二氧化碳。在本發明的一些實施方式中，與空氣中發現的氣體（例如，He，Ne等）相 t匕，所選擇的傳感器內部的氣體（例如在製造過程中引入的氣體）具有相對高的溶解度。在 一些實施方式中，所選擇的一種或一種以上被引入傳感器中的氣體和/或通過產氣組合物 生成的氣體因暴露於水性環境時在水中形成平衡（例如，NH3/NH4+)和/或能夠形成可溶 的化合物（任選地，結合酸性或鹼性賦形劑組合物）而具有高溶解度。
[0040] 本文公開的本發明的實施例使用能夠在酸性條件下釋放C02氣體的碳酸氫鹽 (bicarbonate或hydrogen carbonate)作為產氣組合物。在本文中，可通過向組合物中添 加酸性賦形劑而在啟動過程中產生酸性條件。類似地，高濃度的糖或其它吸溼性組合物的 存在也改變溶液的活度係數，從而使溶液為酸性的（例如，向PH7. 68的50mM Tris緩衝液 中添加0. 5M蔗糖，使得到的溶液的pH變為約3. 5)。鑑於此，本發明的一些實施方式使用高 濃度糖和碳酸氫鹽以在潤溼過程中釋放C02氣體，由此增加傳感器內部氣壓。任選地，產生 C02氣體的組合物包括選自NaHC03, Na2C03, NH4HC03,（NH4)2C03, KHC03和K2C03的化合物。在 本發明的一些實施方式中，將傳感器密封在氣密性包裝中，從而例如抑制來自上述碳酸鹽 的C0 2的任何損失（以及改變碳酸鹽含量）。
[0041] 在生成〇)2氣體之後，該co2溶於水的過程較慢。因此，僅僅用co 2替換〇2和凡（即， 空氣）不一定有助於加快啟動時間。因此，如本文所述，一些傳感器系統實施方式適於包含 產氣組合物，並且還包含適於螯合、溶劑化或除去由所述產氣組合物生成的氣體的組合物。 在本文中，本領域已知許多螯合諸如C0 2之類的氣體的材料（參見，例如，Huang等人，Proc Natl Acad Sci2011108(4) :1222 - 1227)。此外，事實上，使C02氣體溶於水的緩慢過程由碳 酸酐酶（CA)或碳酸鹽脫水酶（EC4. 2. 1. 1)催化。碳酸酐酶（或碳酸鹽脫水酶）構成催化二 氧化碳和水與碳酸氫鹽和質子（或者反之亦然）快速相互轉化的酶家族，該轉化是一種在 缺乏催化劑的條件下很慢地進行的可逆反應（C02+ H20 2 H2C03 )。動物體內的 這種酶的功能之一是使二氧化碳和碳酸氫鹽互相轉化以維持血液和其它組織中的酸-鹼 平衡，並幫助將二氧化碳運出組織。轉化率通過擴散控制，即，通過提供CA得到可能的最快 反應。在所有高等生物體的所有區室中均發現CA。在實驗室中，在以哺乳動物細胞系進行 研究時（在C0 2培養箱中），CA通常用於保持C02/H2C03平衡。CA可獲自SIGMAALDRICH，例 如為牛CA變體和人CA變體。
[0042] 用CA、二糖、單糖和HCCV配置傳感器生成相對於僅含有吸溼性化合物和/或產氣 組合物的傳感器可更快地除去空氣的組合物。下表1所示的對照試驗的結果證實吸溼性組 合物、產氣組合物和CA可用於實現快速啟動。示例性試驗的結果如下：
[0043] 表 1
[0044]

【權利要求】
1. 一種傳感器系統，所述傳感器系統包含： 傳感器，所述傳感器具有外表面和內部基質，所述內部基質包含至少一種適於檢測水 性環境中的分析物的檢測用複合物；和 吸溼性組合物； 其中， 所述傳感器基本不含水；並且 所述吸溼性組合物與所述傳感器的一個或一個以上區域偶聯，從而當將所述傳感器設 置在水性環境中時提高所述檢測用複合物的水合速率。
2. 如權利要求1所述的傳感器系統，其中： 所述傳感器的內部基質包含空氣；並且 所述傳感器包含： 產氣組合物，所述產氣組合物與所述傳感器的一個或一個以上區域偶聯並且當將所述 傳感器設置在所述水性環境中時，所述產氣組合物適於生成二氧化碳並迫使空氣排出所述 傳感器；以及 除去二氧化碳的組合物，所述除去二氧化碳的組合物與所述傳感器的一個或一個以上 區域偶聯並且適於將二氧化碳轉化成可溶的碳酸氫鹽和質子，所述碳酸氫鹽和質子能夠從 所述傳感器中擴散出去並進入所述水性環境。
3. 如權利要求2所述的傳感器系統，其中： 90%的空氣在不到4小時、3小時、2小時或1小時的時間內被排出所述傳感器；和/或 從傳感器接觸所述水性環境至生成可觀測的分析物信號的時間少於4小時、3小時、2 小時或1小時。
4. 如權利要求1所述的傳感器系統，其中，所述傳感器包含對流組合物，所述對流組合 物與所述傳感器的一個或一個以上區域偶聯並且當將所述傳感器設置在所述水性環境中 時，所述對流組合物適於在所述傳感器內部產生對流。
5. 如權利要求1所述的傳感器系統，其中，所述傳感器包含酸性組合物，所述酸性組合 物與所述傳感器的一個或一個以上區域偶聯並且當將所述傳感器設置在所述水性環境中 時，所述酸性組合物適於調節所述傳感器內部的pH。
6. 如權利要求1所述的傳感器系統，其中，所述傳感器包含： 適於植入體內的生物相容性區域；和/或 所述檢測用複合物適於檢測葡萄糖。
7. 如權利要求1所述的傳感器系統，其中，所述傳感器包含： 圓柱形結構，所述圓柱形結構適於植入體內並且所述圓柱形結構的直徑小於1_，小於 0. 5mm或者小於0. 25mm ； 設置在所述內部基質中的封裝而成的縱向空腔；其中 所述吸溼性組合物設置在所述縱向空腔內部。
8. 如權利要求1所述的傳感器系統，其中，所述傳感器包含以下各層中的至少一種： 含有電極的導電層； 設置在所述導電層上的分析物檢測層；以及 設置在所述分析物檢測層上的分析物調節層，其中，所述吸溼性組合物設置在所述分 析物檢測層和/或所述分析物調節層中。
9. 如權利要求1所述的傳感器系統，其中，所述傳感器被裝在乾燥無菌的C02不能滲透 的包裝中。
10. -種用於調節從傳感器放置在水性環境中至生成可與所檢測的分析物濃度相關聯 的傳感器信號的時間的方法，所述方法包括： (a) 選擇傳感器，所述傳感器具有： 外表面和內部基質，所述內部基質包含至少一種適於檢測水性環境中的分析物的檢測 用複合物；和 吸溼性組合物，所述吸溼性組合物與所述傳感器的一個或一個以上區域偶聯，從而當 將所述傳感器設置在水性環境中時，所述吸溼性組合物調節所述檢測用複合物的水合速 率； (b) 將所述傳感器放入水性環境；以及 (c) 使所述吸溼性組合物調節所述檢測用複合物的水合作用； 從而調節從傳感器放置在水性環境中至生成可與所述分析物的濃度相關聯的傳感器 信號的時間。
11. 如權利要求10所述的方法，所述方法還包括通過選擇含有產氣組合物的傳感器 迫使空氣排出所述傳感器的內部基質，所述產氣組合物與所述傳感器的一個或一個以上區 域偶聯，其中，當將所述傳感器設置在所述水性環境中時，所述產氣組合物適於生成二氧化 碳，由此迫使空氣排出所述傳感器的內部基質。
12. 如權利要求11所述的方法，所述方法還包括通過以下步驟除去當將所述傳感器設 置在所述水性環境中時生成的二氧化碳： 選擇含有碳酸酐酶的傳感器； 讓所述碳酸酐酶將二氧化碳轉化成可溶的碳酸氫鹽；以及 使所述碳酸氫鹽從所述傳感器中擴散出去並進入所述水性環境。
13. 如權利要求10所述的方法，其中，所述方法包括通過選擇包含對流組合物的傳感 器在所述傳感器的內部基質中產生對流，從而在傳感器內部產生對流。
14. 如權利要求10所述的方法，其中，所述傳感器包含： 圓柱形聚合材料，所述圓柱形聚合材料的直徑小於1mm，小於〇. 5mm或者小於0. 25mm ; 所述內部基質包含封裝而成的縱向空腔，所述縱向空腔含有所述檢測用複合物和所述 吸溼性組合物；並且 所述檢測用複合物包含與螢光團偶聯的碳水化合物結合凝集素。
15. 如權利要求10所述的方法，其中： (a) 所述傳感器包含： 基底層； 設置在所述基底層上的導電層，其中，所述導電層包含電極； 設置在所述導電層上的葡萄糖氧化酶組合物；以及 設置在所述葡萄糖氧化酶組合物上的葡萄糖限制隔膜；以及 (b) 所述傳感器設置在導管內腔中。
16. 如權利要求15所述的方法，其中： (a) 所述吸溼性組合物設置於在所述電極上設置的塗層內部；和/或 (b) 所述吸溼性組合物覆蓋所述內腔的表面。
17. 如權利要求10所述的方法，其中，在36°C至38°C的溫度下實施所述方法。
18. 如權利要求10所述的方法，其中，所述水性環境包括體內組織。
19. 一種用於觀測分析物的濃度的試劑盒，所述試劑盒包含： 傳感器，所述傳感器具有： 外表面和內部基質，所述內部基質包含至少一種適於檢測水性環境中的分析物的檢測 用複合物； 吸溼性組合物，所述吸溼性組合物覆蓋所述傳感器的一個區域；以及 包裹所述傳感器的密封無菌乾燥包裝。
20. 如權利要求19所述的試劑盒，其中： (a) 所述檢測用複合物包含以下成分中的至少一種： (i) 與螢光團偶聯的碳水化合物結合凝集素；或 (ii) 塗覆有葡萄糖氧化酶組合物的電極； (b) 所述吸溼性組合物包含以下成分中的至少一種： (i) 單糖、二糖、三糖或寡糖； (ii) 多元醇；或 (iii) 鹽。
21. 如權利要求20所述的試劑盒，其中，所述傳感器包含產生二氧化碳氣體的組合物 和除去二氧化碳氣體的組合物，其中： 所述產生二氧化碳氣體的組合物包括選自NaHC03, Na2C03, NH4HC03,（NH4)2C03, KHC03和 K2C03的化合物；並且 所述除去二氧化碳氣體的組合物包括選自碳酸酐酶和碳酸酐酶類似物的組合物。
【文檔編號】G01N21/77GK104067108SQ201280058242
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2012年10月31日 優先權日:2011年11月1日
【發明者】傑斯帕·斯文寧·克裡斯滕森, 特裡·T·丹格, 凱薩琳·克納雷伯格, 阿努布胡蒂·班沙爾 申請人:美敦力迷你邁德公司