一種藥物固體複方製劑及其製備方法

2023-04-27 00:59:06

專利名稱：：一種藥物固體複方製劑及其製備方法
技術領域：
：-本發明涉及一種藥物固體複方製劑及其製備方法，特別涉及製劑中的活性藥物包裹了隔離衣和藥物衣的複方製劑及其製備方法。
背景技術：
：多種活性藥物的複方製劑在治療疾病方面具有配方簡單，用藥方便，劑量準確，治療方案固定，保證不漏服和錯服藥，防止產生繼發耐藥等優點。如結核病的藥物治療中，WHO推薦採用多種藥物配伍的抗結核藥物固體複方製劑。但有些複方製劑中多種活性藥物之間會發生化學反應，導致複方製劑在生產、貯藏和用藥過程中，活性藥物發生降解或變質，造成藥效降低，甚至新毒性成分的產生。以利福平、異煙肼固體複方製劑為例，首先是藥物在體內會發生降解，降低了生物利用度。利福平在胃酸條件下發生水解生成難以吸收的3-甲醯基利福黴素SV，而在異煙肼催化此反應，主要是3-甲醯基利福黴素SV與異煙肼通過二級反應生成腙；腙在酸性條件下不穩定，其通過緩慢的一級反應逆向生成3-甲醯基利福黴素SV和異煙肼。經本發明人實驗證實，異煙肼在加速利福平降解的同時，其自身也會發生降解，二者的降解比例略為2:l的關係。複方製劑中的其它抗結核藥物也會加速利福平的降解，例如複方製劑含有吡嗪醯胺和鹽酸乙胺丁醇，二者也會催化利福平與異煙肼的反應，造成利福平與異煙肼的降解，各藥對利福平降解的影響程度見表1(HemantBhutani,SaranjitSingh,K.C.Jindal,AsitK.Chakraborti，2005，JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis39(2005)892—899.):表1複方製劑在4(TC相對溼度75%條件下降解情況表tableseeoriginaldocumentpage3tableseeoriginaldocumentpage4注^3-甲醯基利福黴素SV是利福平的降解產物。複方製劑的第二大問題是貯藏穩定性問題。利福平在貯藏過程中發生水解，異煙肼加速其水解作用，同時自身也發生降解，同樣吡嗪醯胺和鹽酸乙胺丁醇有加速二者反應的作用。該貯藏穩定性問題，主要是利福平與異煙肼的反應對水分相當的敏感。本發明者研究證明，吸溼率每增加1%，利福平與異煙肼的降解率增加l倍多。因此WHO指出，在製備含利福平與異煙肼的FDCs複方製劑時，必須嚴格控制製備過程中的環境相對溼度，同時儘可能的選擇含水率較低的輔料，且製得的固體製劑6(TC下真空乾燥3小時，失重率不超過3%。當然在包裝材料上選擇具有防潮效果好的內包材。這些做法只能在一定程度上緩解利福平與異煙肼的降解，增加製劑的有效期，但不能從根本上解決二者的反應問題。畢竟任何原輔料都含有一定的水份，而且原輔料含水太低，雖然對製劑穩定性有利，但對製備工藝造成了難度，特別是對片劑的製備工藝。現有技術解決上述問題的思路主要為採用一定的方法以隔離異煙肼與利福平，使其互不接觸。具體方法有一、將利福平和異煙肼一種製成腸溶，另一種製成胃溶。如專利CN03101211.6"—種複方利福平製劑的釋藥系統"，將利福平製成腸溶微丸，異煙肼製成胃溶微丸後填充膠囊。該法缺點是1、製劑增重很多，一方面微丸包腸溶或胃溶衣增重至少10%_30%,含利福平與異煙肼的複方製劑配方量本身較大，如果進一步包括吡嗪醯胺、鹽酸乙胺丁醇，其也包胃溶衣的話，整個配方量更大，因此，填充膠囊時空心膠囊的選擇變成問題。目前，最大的OOO號膠囊也很難將其裝下，需要增加服用膠囊的粒數，但這必然增加成本。2、利福平微丸與異煙肼微丸填充膠囊時含量均勻性問題，如果是將二者混合後再裝膠囊，微丸與微丸是很難混合均勻的，而且在裝膠囊時二者密度不一樣，造成重的先入膠囊，輕者後進膠囊，這也會造成膠囊的含藥量不均勻；如果是先裝利福平微丸，控制好其裝量後，再裝異煙肼微丸，也要控制其裝量，這對設備要求高，對裝囊工藝來說具有一定的難度和複雜性。這種方法製備的膠囊，含量均勻性也不一定滿足要求。專利CN200610092091.1"—種複方利福平製劑的製備方法"，和專利CN03101211.6相類似，後者不同之處是將利福平或異煙肼進行顆粒包衣。顆粒不僅粒徑大小不等，且形狀較不規則，因此難度更大，增重更大，對包衣設備要求更高，而且同樣存在裝量及藥物含量均勻性問題，特別是包衣顆粒與未包衣顆粒由於大小、密度、形狀不同，更難混合均勻。專利CN01802338.X"抗結核病藥物的新穎的藥學組合物及其製備方法"(同族專利US7,195,769)，也是將利福平製成腸溶、異煙肼製成胃溶，並將二者製備成分子分散體、微囊、微球，混合時較易混合均勻。雖不存在含量均勻性問題，但其缺點是製備分子分散體、微囊、微球(尤其是後兩者)工藝複雜、難度大，質量控制較難，成本相對較高。二、利福平與異煙肼在胃中不同時釋放，從而避免接觸。將利福平和異煙肼其中一種製成緩釋或遲釋，使兩藥在胃中不同時釋放。如專利CN02136930.5"—種含有利福平異煙胼的複方製劑及其製備方法"是將異煙肼顆粒包住利福平片芯後壓製成包芯雙層片。該方法的缺點是對設備要求較高，普通壓片機很難達到製備雙層片要求。前述專利CN01802338.X，同時採用了非pH依賴材料處理利福平或異煙肼，將二者製備成緩釋或遲釋，從而使二者不同時釋放，達到溶液狀態下互不接觸的目的，當然也是採用製備分子分散體、微囊、微球的技術，因此同樣存在工藝複雜、難度大，質量控制較難，成本較高等缺點。專利CN200510118362.1"—種抗結核複方藥物速一緩雙釋製劑及其製備方法"及專利CN200510118924.2"種抗結核的速一緩釋複方藥物"，將利福平、異煙肼製成速釋或緩釋顆粒後，再製備成片劑、膠囊、幹混懸劑等，同樣存在著顆粒與顆粒很難混合均勻，製備成的製劑的藥物含量均勻性很難達到要求的問題。三、利福平與異煙肼分開制顆粒，以減少二者的接觸。如專利CN200610092091.1"—種複方利福平製劑的製備方法"、IN181730"Aprocessforproducinganantitubercularpharmaceuticalcomposition，，、IN0200113I3"Methodpreparationsynergisticfourdrugcompositiontreattuberculosis"，將利福平、異煙肼分別製備成顆粒或是將製備的顆粒再包衣，同樣存在顆粒與顆粒難以混合均勻的問題，如果再將顆粒進行包衣，還存在成本高，包衣難度大等缺點。四、將利福平和異煙肼其中一種製成微片，另一種製成其他形式後填充膠囊。如專利CN200610092086.0"複方利福平微片膠囊的製備方法"將利福平或異煙肼製備成微片後，可進一步包腸溶衣，而其他藥物與其他形式如胃片、粉末、微丸出現、其可進一步包胃溶，最後製備成膠囊。這雖然能很好的解決生物利用度及儲藏穩定性問題，但膠囊裝微片後再裝微片、粉末或胃丸，工藝難度大，設備要求高，而其如果微片在包腸溶衣、其他藥物包胃溶衣，又相應增加了工藝的複雜性和難度，成本也隨之增加，且對配方量較大的FDCs製劑不適合裝囊。再如專利CN94214080.X"—種複方口服膠囊"，將利福平以粉末狀態填入膠囊，而其他抗結核藥物以片劑形式填充膠囊，片可以進一步包衣。同樣，該方法也存在著對設備要求高，工藝操作繁瑣難以控制，藥物含量均勻性問題等。根據利福平在pH6.8左右相對穩定(溶液狀態下8小時)，有些專利提出加入些緩衝對以調節FDCs製劑的穩定性。但根據實驗結果表明這隻有在片劑常溫狀態下，吸溼較嚴重情況下才具有相對的緩解利福平降解作用，且這種緩解作用較弱，能緩解10%左右；而在6(TCIO天包材隔絕水份情況下，不但不能緩解利福降解，反而有促進作用。以上各方法雖然思路正確，但實際操作較複雜困難，對設備具有特殊要求，成本較高。因此目前國內外在實際生產中並沒有採用這些方法，大多數製劑只是相對延長了有效期，而沒有從根本上解決固體複方製劑貯藏時的穩定性問題；當然生物利用度問題就更沒有解決。因此，迫切需要找到一種簡單、有效，可以提高固體複方製劑的生物利用度和貯藏穩定性的有效方法。
發明內容本發明的目的是提供一種新型的含多種活性藥物的固體複方製劑(以下簡稱複方製劑)，避免製劑中活性藥物發生降解並提高製劑的貯藏穩定性。本發明的另一目的是提供工藝簡單、可產業化，成本相對低的上述複方製劑的生產方法。本發明的複方製劑的特徵是含有一種或幾種活性藥物製成的藥物內芯、另一種或幾種活性藥物製備成的藥物衣；所述藥物衣包裹在所述藥物內芯上，然後按常規方法製成的複方製劑。對於性質不穩定的，易分解的藥物，所述藥物內芯表面可以包有一層或一層以上隔離衣，然後再包裹藥物衣。所述藥物內芯可以根據需要，製備成片芯、顆粒芯或丸芯；所述藥物衣可以根據需要，包裹一層或一層以上。所述複方製劑是固體製劑，包括片劑、顆粒劑、微片劑等。複方製劑中相互會發生反應的藥物之間被分隔，在製劑中處於不同層，從而使不同成分之間互不接觸，完全隔離，避免了互相作用。本發明的複方製劑中還可以含有崩解劑，可選用常用的崩解劑，如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、乾燥澱粉中的一種或一種以上。本複方製劑的製備方法按以下步驟1)製備藥物內芯按常規方法，將一種或幾種活性藥物製備成藥物內芯，如片芯、顆粒芯或丸芯；2)在藥物內芯上包裹藥物衣將另一種或幾種活性藥物製備成含藥物的包衣液，包裹在l)得到的藥物內芯上；3)製備製劑將2)得到的產物製成製劑。歩驟l)中，也可先將藥物內芯包裹隔離衣，製成包衣藥物內芯，然後再進行歩驟2);包裹隔離衣按製藥業常規方法操作，可以進行一次或一次以上，即根據需要包裹一層或數層隔離衣；步驟2)是藉助包衣液而將藥物附著在步驟1)得到的包衣藥物內芯上，可以進行一次或一次以上，即根據需要包裹一層或數層不同藥物的藥物衣，直至相互會發生化學反應的活性藥物全部包裹而分層隔離；所述包裹藥物衣可用以下二種方法任一進行A將藥物用適宜的溶劑溶解後，加入到包衣液中，再將含藥物的包衣液包裹在所述藥物內芯上；B將活性藥物直接溶於或混懸於包衣液中，包裹在所述藥物內芯上。步驟3)所述的製劑是片劑、膠囊等固體製劑，製備方法按製藥業常規方法，如將步驟2)產物再包裹一層保護衣製成片劑、丸劑、顆粒劑，也可將步驟2)產物直接裝入膠囊等。所述隔離衣、包衣液或保護衣的成分可以相同，也可以不同。所述隔離衣、包衣液或保護衣可採用本領域常用的包衣材料，包括胃溶材料或腸溶材料，或採用同時含有胃溶材料和腸溶材料的混合材料。所述胃溶材料選自甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、阿拉伯膠中的一種或幾種；所述腸溶材料選自丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素、六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇酞酸酯、蟲膠等中的一種或一種以上；所述丙烯酸樹脂包括丙烯酸樹脂L100、丙烯酸樹脂L100-55、丙烯酸樹脂L30D-55、丙烯酸樹脂L12.5、丙烯酸樹脂S12.5、丙烯酸樹脂SIOO、丙烯酸樹脂EIOO、丙烯酸樹脂n號、丙烯酸樹脂m號等。由於這些包衣材料具有不同的緩釋效果，使不同的活性藥物在胃液中的釋放必然有先後，相應減少了二者在胃液中的接觸，從而提高了二者的生物利用度。特別是隔離衣層採用腸溶材料時，活性藥物將分別在胃、腸中得以釋放，從而使二者完全不接觸。本發明所述的活性藥物，可以是任何複方製劑中的活性藥物，凡是藥物之間會發生反應的，都可採用上述包藥物衣隔離的方式製成製劑。以下以抗結核藥物複方製劑為例，說明本發明的複方製劑和製備方法抗結核藥物複方製劑中，活性藥物是利福平、異煙肼、吡嗪醯胺、鹽酸乙胺丁醇或其他抗結核藥物。可以根據需要製成二聯(利福平+異煙肼)、三聯(利福平+異煙肼+吡嗪醯胺)、四聯製劑(利福平+異煙肼+吡嗪醯胺+鹽酸乙胺丁醇)。如二聯片劑製備，將一種活性藥物製備成片芯，包隔離衣，再包另一種活性藥物的藥物衣，最外層再包薄膜衣。二聯膠囊製備，將一種活性藥物製備成顆粒芯或丸芯，包隔離衣，再包另一種活性藥物的藥物衣，最後將其裝膠囊。三聯片劑製備，將兩種活性藥(如利福平、吡嗪醯胺)混合壓製成片芯後包隔離衣、再包異煙肼藥物衣，最後包一層保護薄膜衣。三聯膠囊製備將兩種活性藥(如利福平、吡嗪醯胺)混合壓製成顆粒芯或丸芯後包隔離衣、再包異煙肼藥物衣，最後裝膠囊。三聯製劑也可將異煙肼製備成固體內芯，包利福平藥物衣。四聯製劑包衣藥物內芯含利福平(或異煙肼)、吡嗪醯胺、鹽酸乙胺丁醇三種藥物，藥物衣含異煙肼(或利福平)。本發明的效果1、大大提高了製劑的貯藏穩定性，降低了藥品貯存條件要求以含利福平與異煙肼複方製劑為例，利福平與異煙肼完全隔離，貯存時二者互不接觸，而避免了二者之間的降解反應，大大延長了藥品的有效期，試驗結果見表2;複方製劑對環境的溼度要求無需按WHO規定的那麼苛刻嚴格。實驗證明在沒有控制環境溼度的情況下，複方製劑的穩定性仍然良好。2、有效提高了製劑的生物利用度雖然包藥物衣後，衣層較普通薄膜衣厚，加入崩解劑可保證製劑溶出度能達到符合要求，實驗結果表明，本發明的複方製劑具有良好的溶出度，結果見表3。3、工藝簡單、生產成本低只需簡單設備如普通包衣設備和壓片機即可實現工業化大生產，大大提高了生產效率，節約了生產成本。1)避免了藥物含量不均勻現象由於部分藥物包藥物衣，避免了將藥物顆粒與粉末、顆粒、微片、微丸等混合時難以混勻現象，或是在壓片、裝囊時易出現的藥物含量不均勻現象。2)解決了壓片的難度本發明所用的包衣方式是較成熟和簡單的工藝，普通包衣設備和壓片機就能滿足要求，因此適合推廣應用於大生產。而現有技術將微片與粉末或顆粒混合壓片製備雙層片的工藝，實際操作較難，普通壓片機很難達到要求。因為顆粒包裹微片壓片，先在下衝填充部分顆粒或粉末，後將微片至於中間，再加剩餘顆粒或粉末，控制前部分顆粒量及後面顆粒量的操作都具有難度；微片填充時，微片形狀、大小、對填充也具有難度；微片與顆粒或粉末混合壓片時的可壓性問題，特別是將微片與包衣顆粒壓片，要解決所包衣層壓片時是否會造成其的破裂，可壓性怎樣等問題。4、節約包裝成本包隔離衣及藥物衣後，總體包衣層較普通薄膜衣厚，因此，對環境溼度的耐受性也得到了提高，只需鋁塑泡罩包裝即可。而現有技術的抗結核四聯製劑中，由於複方中的鹽酸乙胺丁醇具有較大的吸溼性，製劑在鋁塑泡罩包裝後還需加雙鋁袋外包裝來達到防潮效果。但採用本法製得的四聯固體製劑不需要加雙鋁袋，節約了包裝成本。通過下述抗結核藥物複方製劑實施例對本發明進行進一步的說明，但不意味著本發明僅限於製備抗結核藥物。具體實施例方式實施例l利福平-異煙肼二聯片的製備(以利福平為片芯)(A)利福平片芯配方和製備工藝配方一利福平150g微晶纖維素KG802180g聚維酮s63040g交聯聚乙烯吡咯垸酮30g硬脂酸鎂1%共制1000片製備工藝將上述原輔料按配方量稱取，混合，過100目篩三次，混合均勻，粉末直接壓片。片劑直徑為10mm，硬度控制在1012kg，片重控制在405mg420mg之間，平均片重410.6mg。(B)片芯隔離衣包衣液的配方和製備工藝配方羥丙甲纖維素E5LV聚乙二醇6000二氧化鈦滑石粉80%乙醇6glg2glg100ml製備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV12g，置於80%乙醇溶液200ml中，攪拌溶清；加入配方量的聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石粉，攪拌30分鐘；將其置於研缽中，研磨30分鐘，過100目篩，即得。(C)異煙肼藥物衣包衣液的配方和製備工藝配方異煙肼100g羥丙甲纖維素E5LV15g聚乙二醇60005g二氧化鈦10g滑石粉5g50%乙醇1000ml製備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV15g，置於50%乙醇溶液1000ml中，攪拌溶清；加入異煙肼100g，攪拌溶清；再加入配方量的聚乙二醇6000、研缽中，研磨30分鐘，過100目篩，即得。(D)保護衣包衣液的配方及製備工藝配方羥丙甲纖維素E5LV聚乙二醇6000二氧化鈦色素滑石粉50%乙醇:氧化鈦、滑石粉，攪拌30分鐘；將其置於6glg2gO.Olglg100ml製備工藝同隔離衣，不同在於加入了色素。(E)二聯片的製備過程稱取利福平片芯360g，置於包衣鍋內，滾動包衣鍋，轉速為2030轉/分。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，邊包邊送熱風和冷風，2分鐘熱風1分鐘冷風交替吹入鍋內，包至片增重1%。開始包異煙肼藥物衣，包衣鍋轉速相同，熱風與冷風交替時間為4分鐘與1分鐘，包衣增重至23.8%。最後包保護衣，操作同隔離衣，片增重至24.8%。取出包衣片，6CTC乾燥3小時，即得二聯片。實施例2利福平-異煙肼二聯片的製備(以異煙肼為片芯)(A)異煙肼片芯配方和製備工藝配方異煙肼75g微晶纖維素KG802180g澱粉230g聚維酮s63040g低取代羥丙基纖維素20g羧甲基纖維素鈉(2%)10%硬脂酸鎂1%共制1000片製備工藝稱取羧甲基纖維素鈉2g，置於100ml純化水中溶清。將上述原輔料按配方量稱取，混合，過100目篩三次，混合均勻，得粉末548g，加入濃度為2°/。的粘合劑54.8g，制軟材，過24目篩制粒。溼顆粒置烘箱中6(TC乾燥3小時，取出，用24目篩整粒。得顆粒547.3g，加入硬脂酸鎂5.47g，混勻，壓片。片劑直徑11.5mm，硬度控制在1113kg，片重控制在560mg580mg之間，平均片重573.5mg。(B)隔離衣、保護衣包衣液的配方和製備工藝配方白色歐巴代20g紅色色素0.Olg95%乙醇250ml製備工藝稱取白色歐巴代20g，置於95y。乙醇溶液250ml中，攪拌均勻；加入0.01g紅色色素，攪拌45分鐘後，用100目篩過濾，即得。(C)利福平藥物衣包衣液的配方和製備工藝配方利福平160g交聯羧甲基纖維素鈉10g白色歐巴代10g95%乙醇3200ml製備工藝-稱取配方量的白色歐巴代、交聯羧甲基纖維素鈉，置於95%乙醇3200ml中，攪拌均勻；加入利福平160g，攪拌l小時；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(D)二聯片的製備過程11稱取異煙肼片芯420g，置於包衣鍋內，滾動包衣鍋，轉速為3050轉/分。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，邊包邊送熱風和冷風，1分鐘熱風5分鐘冷風交替吹入鍋內，包至片增重1%。開始包利福平藥物衣，包衣鍋轉速相同，熱風與冷風交替時間相同，包衣增重至30.4%。最後包保護衣，操作同隔離衣，片增重至31.4%。取出包衣片，5(TC乾燥2小時，即得二聯片。實施例3利福平-異煙肼二聯膠囊的製備(以利福平為丸芯)(A)利福平丸芯配方和製備工藝配方利福平150g微晶纖維素KG80285g低取代羥丙基纖維素15g聚維酮K30(15%)20%共制1000粒製備工藝稱取聚維酮15g溶於70%乙醇100ml中。稱取配方量的利福平、維晶纖維素KG802、低取代羥丙基纖維素，過100目篩，混合均勻；加入15。/。聚維酮溶液57ml，制軟材，過32目篩制粒。將粒置於包衣鍋中，轉動包衣鍋，轉速為80110轉/分，轉動45min;取出丸芯，置烘箱6(TC乾燥3小時，即得。(B)隔離衣包衣液的配方和製備工藝配方丙烯酸樹脂E10080g二氧化鈦20g滑石粉20g50%乙醇600ml製備工藝稱取丙烯酸樹脂80g，置於95%乙醇溶液600ml中，攪拌溶清；加入配方量的二氧化鈦、滑石粉、攪拌30分鐘；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(C)異煙肼藥物包衣液的配方和製備工藝配方異煙肼120g丙烯酸樹脂EIOO20g二氧化鈦5g滑石粉5g50%乙醇1200ml製備工藝稱取丙烯酸樹脂20g，置於50y。乙醇溶液1200ml中，攪拌溶清；加入異煙肼120g，攪拌溶清；再加入配方量的二氧化鈦、滑石粉，攪拌30分鐘；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(D)丸芯的包衣工藝稱取利福平丸芯200g，置於包衣鍋內，滾動包衣鍋，轉速為2040轉/分。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，邊包邊送熱風和冷風，4分鐘熱風2分鐘冷風交替吹入鍋內，丸芯增重20%。開始包異煙肼藥物衣，包衣鍋轉速相同，熱風與冷風交替時間相同，包衣增重至46.4%。取出包衣丸，置烘箱中6(TC乾燥3小時，即得乾燥丸。(E)膠囊製備工藝將上述的乾燥丸裝入O號膠囊，控制裝量在405410mg，即得二聯膠囊。實施例4利福平-異煙肼二聯膠囊的製備(以異煙肼為顆粒芯)(A)異煙肼顆粒芯配方和製備工藝配方異煙肼150g微晶纖維素KG802270g羥丙甲纖維素E5LV(5%)10%共制2000粒製備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV50g溶於50%乙醇1000ml中。稱取配方量的異煙肼、維晶纖維素KG802，過100目篩，混合均勻；加入5。/。羥丙甲纖維素溶液42g，制軟材，過32目篩制粒；將顆粒置於烘箱6(TC乾燥3小時，整粒，即得。(B)隔離衣包衣液的配方和製備工藝配方羥丙甲纖維素E5LV100g滑石粉25g95%乙醇1000ml二氯甲烷1500ml製備工藝-稱取羥丙甲纖維素E5LV100g，置於95。/。乙醇溶液與二氯甲烷混合溶液2500ml中，攪拌溶清；加入配方量的滑石粉、攪拌30分鐘；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(C)利福平藥物包衣液的配方和製備工藝配方利福平400g羥丙甲纖維素E5LV40g滑石粉10g95°/。乙醇1600ml二氯甲烷2400ml13製備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV80g，置於95%乙醇溶液與二氯甲烷混合溶液4000ml中，攪拌溶清；加入利福平400g，攪拌溶清；再加入配方量的滑石粉，攪拌30分鐘；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(D)顆粒芯的包衣工藝稱取異煙肼顆粒芯400g，置於多功能包衣機包衣筒內，預熱10分鐘。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，顆粒增重15%。開始包異煙肼藥物衣，包衣增重至95.4%。包衣參數為霧化氣壓0.lMPa，保護氣壓O.OlMPa，進風溫度40°C，樣品溫度35°C，包衣液流速25g/min。取出包衣顆粒，5(TC乾燥3小時，即得乾燥顆粒。(E)膠囊製備工藝將上述的乾燥顆粒裝入O號膠囊，控制裝量在410415mg，即得二聯膠囊。實施例5利福平-異煙肼-吡嗪醯胺三聯片的製備(以利福平-吡嗪醯胺為片芯)(A)利福平片芯配方和製備工藝配方一利福平150g吡嗪醯胺400g澱粉100g羧甲基澱粉鈉20g聚維酮s63040g硬脂酸鎂1.5%共製備1000片製備工藝將上述原輔料按配方量稱取，混合，過100目篩三次，混合均勻，粉末壓大片，再將大片過18目篩制顆粒。顆粒外加0.5%硬脂酸鎂、1%羧甲基澱粉鈉混合均勻，壓片。片劑為直徑10mm，寬6mm的菱形片，硬度控制在1214kg，片重控制在620mg640mg之間，平均片重628.6mg。(B)隔離衣的配方和製備工藝配方丙烯酸樹脂II號30g鄰苯二甲酸醋酸纖維素20g滑石粉8g蓖麻油6g吐溫-806g95%乙醇1200ml製備工藝稱取丙烯酸樹脂II號30g、鄰苯二甲酸醋酸纖維素20g，置於95y。乙醇溶液1200ml中，攪拌溶清；加入配方量的滑石粉，蓖麻油、吐溫-80，攪拌45分鐘，過100目篩，即得。(C)異煙肼藥物包衣液的配方和製備工藝配方異煙肼100g藍色歐巴代25g純化水1000ml製備工藝稱取異煙肼100g，置於純化水1000ml中，攪拌溶清；加入藍色歐巴代，攪拌30分鐘，過IOO目篩，即得。(D)保護衣包衣液的配方及製備工藝配方藍色歐巴代純化水20g200ml製備工藝稱取藍色歐巴代20g，置於純化水200ml中，攪拌30分鐘，過100目篩，即得。(E)片芯的包衣工藝稱取利福平片芯500g，置於包衣鍋內，滾動包衣鍋，轉速為2030轉/分。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，邊包邊送熱風和冷風，2分鐘熱風1分鐘冷風交替吹入鍋內，包至片增重5%。開始包異煙肼藥物衣，包衣鍋轉速相同，熱風與冷風交替時間為5分鐘與1分鐘，包衣增重至19.9%。最後包保護衣，操作同隔離衣，片增重至20.9%。取出包衣片，6(TC乾燥3小時，即得三聯片。實施例6利福平-異煙肼-吡嗪醯胺三聯片的製備(以異煙肼-吡嗪醯胺為片芯)(A)異煙肼片芯配方和製備工藝配方:異煙肼吡嗪醯胺維晶纖維素KG802乾燥澱粉羥丙甲纖維素E5LV(5%)硬脂酸鎂75g400g80g40g10%1%共制1000粒製備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV10g溶於50%乙醇200ml中。稱取配方量的異煙肼、吡嗪醯胺、維晶纖維素KG802、乾燥澱粉，過100目篩，混合均勻；加入5y。羥丙甲纖維素溶液59.5g，制軟材，過24目篩制粒；將顆粒置於烘箱6(TC乾燥2小時，整粒，即得。將顆粒加入1%硬脂酸鎂混合均勻，壓片。片劑為直徑10mm，寬6mm的菱形片，硬度控制在1214kg，片重控制在610mg630mg之間，平均片重618.3mg。(B)利福平藥物衣包衣液的配方和製備工藝配方:利福平交聯聚乙烯吡咯垸酮白色歐巴代95%乙醇160g10g10g3200ml製備工藝稱取配方量白色歐巴代、交聯聚乙烯吡咯烷酮，置於95%乙醇320011]1中，攪拌均勻；加入利福平160g，攪拌l小時；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(c)保護衣包衣液的配方和製備工藝配方甲基纖維素明膠聚乙二醇400二氧化鈦滑石粉紅色色素純化水10g15g2.5g2.5g1.5g0.005g500ml製備工藝-製備工藝操作同隔離衣，但加入了0.Olg紅色色素。(D)三聯片製備工藝稱取異煙肼片芯500g，置於包衣鍋內，滾動包衣鍋，轉速為2030轉/分。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，邊包邊送熱風和冷風，5分鐘熱風1分鐘冷風交替吹入鍋內，包至片增重1%。開始包利福平藥物衣，包衣鍋轉速為5060轉/分，熱風與冷風交替時間為3分鐘與1分鐘，包衣增重至28.3%。最後包保護衣，操作同隔離衣，片增重至29.3%。取出包衣片，5(TC乾燥3小時，即得三聯片。實施例7利福平-異煙肼-吡嗪醯胺三聯膠囊的製備(以利福平-吡嗪醯胺為顆粒芯)(A)利福平顆粒芯配方和製備工藝配方一利福平75g吡嗪醯胺250g交聯聚乙烯吡咯烷酮10g羧甲基纖維素鈉(2%)15%共制1000粒製備工藝稱取羧甲基纖維素鈉2g，置於100ml純化水中溶清。稱取配方量的利福平、吡嗪醯胺、交聯聚乙烯吡咯烷酮，過100目篩三次，混合均勻，得粉末332g，加入濃度為2%的羧甲基纖維素鈉粘合劑49.8g，制軟材，過30目篩制粒。溼顆粒置烘箱中6(TC乾燥3小時，取出，用30目篩整粒，即得幹顆粒。(B)隔離衣包衣液的配方和製備工藝配方-蟲膠40g滑石粉10g95%乙醇300ml製備工藝稱取蟲膠40g，置於95。/。乙醇溶液300ml中，攪拌溶清；加入配方量滑石粉攪拌30分鐘；過IOO目篩，即得。(C)異煙肼藥物包衣液的配方和製備工藝配方異煙肼羥丙甲纖維素E5LV二氧化鈦滑石粉50%乙醇60g5g1.25g1.25g600ml製備工藝-.稱取羥丙甲纖維素E5LV10g，置於50%乙醇溶液600ml中，攪拌溶清；加入異煙肼60g，攪拌溶清；再加入配方量的二氧化鈦、滑石粉，攪拌30分鐘；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過IOO目篩，即得。(D)顆粒芯的包衣工藝稱取利福平顆粒芯300g，置於多功能包衣機包衣筒內，預熱10分鐘。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，顆粒增重10%。開始包異煙肼藥物衣，包衣增重至26.7%。包衣參數為霧化氣壓0.lMPa，保護氣壓O.OlMPa,進風溫度50°C，樣品溫度40°C，包衣液流速15g/min。取出包衣顆粒，6CTC乾燥3小時，即得乾燥顆粒。(E)膠囊製備工藝將上述的乾燥丸裝入O號膠囊，控制裝量在426430mg，即得三聯膠囊。實施例8利福平-異煙肼-吡嗪醯胺三聯膠囊的製備(以異煙肼-吡嗪醯胺為顆粒芯)(A)顆粒芯配方和製備工藝配方異煙肼50g吡嗪醯胺250g羥丙甲纖維素E5LV(5%)10%共制1000粒製備工藝-稱取羥丙甲纖維素E5LV50g溶於50%乙醇1000ml中。稱取配方量的異煙肼、吡嗪醯胺，過100目篩，混合均勻；加入5%羥丙甲纖維素溶液30g，制軟材，過30目篩制粒；將顆粒置於烘箱6(TC乾燥3小時，整粒，即得。(B)隔離衣包衣液的配方和製備工藝配方羥丙基纖維素50g滑石粉12.5g95%乙醇500ml二氯甲烷750ml製備工藝稱取羥丙基纖維素50g，置於95%乙醇溶液與二氯甲烷混合溶液1250ml中，攪拌溶清；加入配方量的滑石粉、攪拌30分鐘；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過IOO目篩，即得。(C)利福平藥物衣包衣液的配方和製備工藝配方—利福平100g羥丙基纖維素10g滑石粉2.5g95%乙醇400ml二氯甲烷600ml製備工藝稱取羥丙基纖維素10g，置於95%乙醇溶液與二氯甲垸混合溶液1000ml中，攪拌溶清；加入利福平100g，攪拌溶清；再加入配方量的滑石粉，攪拌30分鐘；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過IOO目篩，即得。(D)顆粒芯的包衣工藝稱取異煙肼顆粒芯250g，置於多功能包衣機包衣筒內，預熱10分鐘。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，顆粒增重10%。開始包異煙肼藥物衣，包衣增重至37.9%。包衣參數為霧化氣壓0.lMPa，保護氣壓O.OlMPa，進風溫度40°C，樣品溫度35°C，包衣液流速25g/min。取出包衣顆粒，5(TC乾燥3小時，即得乾燥顆粒。(E)膠囊製備工藝將上述的乾燥顆粒裝入0號膠囊，控制裝量在416420mg，即得三聯膠囊。實施例9利福平-異煙肼-吡嗪醯胺-鹽酸乙胺丁醇四聯片的製備(以利福平-吡嗪醯胺-鹽酸乙胺丁醇為片芯)(A)利福平片芯配方和製備工藝配方利福平150g吡嗪醯胺400g鹽酸乙胺丁醇275g微晶纖維素KG80240g交聯聚乙烯吡咯垸酮20g聚維酮s63040g硬脂酸鎂1.5%共制1000片製備工藝-將上述原輔料按配方量稱取，混合，過100目篩三次，混合均勻，粉末壓大片，再將大片過18目篩制顆粒。顆粒外加0.5%硬脂酸鎂、1%羧甲基澱粉鈉混合均勻，壓片。片劑為直徑12mm，寬6醒的菱形片，硬度控制在1213kg，片重控制在940mg960mg之間，平均片重945.8mg。(B)隔離衣的配方和製備工藝配方丙烯酸樹脂L100-55滑石粉聚乙二醇600095%乙醇60g6g4g1000ml製備工藝稱取丙烯酸樹脂L100-5560g、置於95%乙醇溶液1000ml中，攪拌溶清；加入配方j的滑石粉，聚乙二醇6000，攪拌45分鐘，過100目篩，即得。(C)異煙肼藥物包衣液的配方和製備工藝配方異煙肼藍色歐巴代純化水120g30g1000ml製備工藝稱取異煙肼120g，置於純化水1200ml中，攪拌溶清；加入藍色歐巴代，攪拌30分鐘，過IOO目篩，即得。(D)保護衣包衣液的配方及製備工藝配方藍色歐巴代25g純化水250ml製備工藝稱取藍色歐巴代25g，置於純化水250ml中，攪拌30分鐘，過100目篩，即得。(E)三聯片製備稱取利福平片芯800g，置於包衣鍋內，滾動包衣鍋，轉速為3040轉/分。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，邊包邊送熱風和冷風，2分鐘熱風1分鐘冷風交替吹入鍋內，包至片增重5%。開始包異煙肼藥物衣，包衣鍋轉速相同，熱風與冷風交替時間為5分鐘與1分鐘，包衣增重至14.9%。最後包保護衣，操作同隔離衣，片增重至16.9%。取出包衣片，6(TC乾燥3小時，即得三聯片。實施例10利福平-異煙肼-吡嗪醯胺-鹽酸乙胺丁醇四聯片的製備(以異煙肼-吡嗪醯胺-鹽酸乙胺丁醇為片芯)(A)異煙肼片芯配方和製備工藝配方異煙肼吡嗪醯胺鹽酸乙胺丁醇微晶纖維素KG802乾燥澱粉羥丙甲纖維素E5LV(5%)硬脂酸鎂75g400g275g100g40g10%1%共制1000片製備工藝稱取羥丙甲纖維素E5LV15g溶於50%乙醇300ml中。稱取配方量的異煙肼、吡嗪醯胺、維晶纖維素KG802、乾燥澱粉，過100目篩，混合均勻；加入5y。羥丙甲纖維素溶液89g，制軟材，過24目篩制粒；將顆粒置於烘箱6(TC乾燥3小時，整粒，即得。將顆粒加入1%硬脂酸鎂混合均勻，壓片。片劑為直徑12鵬，寬6mm的菱形片，硬度控制在1315kg，片重控制在915mg935mg之間，平均片重924.3mg。(B)隔離衣的配方和製備工藝配方:羥丙基纖維素阿拉伯膠聚乙二醇4000二氧化鈦滑石粉純化水20g30g5g5g3g1200ml製備工藝稱取羥丙基纖維素20g、阿拉伯膠30g，置於純化水1200ml中，攪拌溶清；加入配方量的聚乙二醇4000、二氧化鈦、滑石粉，攪拌45分鐘；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過IOO目篩，即得。(C)利福平藥物包衣液的配方和製備工藝配方一利福平160g交聯聚乙烯吡咯烷酮白色歐巴代95%乙醇10g10g3200ml製備工藝:稱取白色歐巴代20g，置於95y。乙醇3200ral中，攪拌均勻；加入利福平160g，攪拌1小時；將其置於研缽中，研磨30分鐘；過100目篩，即得。(D)保護衣包衣液的配方和製備工藝製備工藝製備工藝操作同隔離衣，但最有加入了0.Olg紅色色素。(E)片芯的包衣工藝稱取異煙肼片芯800g，置於包衣鍋內，滾動包衣鍋，轉速為2030轉/分。將噴槍調試好後，開始包隔離衣，邊包邊送熱風和冷風，5分鐘熱風1分鐘冷風交替吹入鍋內，包至片增重2%。開始包利福平藥物衣，包衣鍋轉速為5060轉/分，熱風與冷風交替時間為3分鐘與1分鐘，包衣增重至18.2%。最後包保護衣，操作同隔離衣，片增重至20.2%。取出包衣片，50'C乾燥3小時，即得四聯片。實驗例1利福平-吡嗪醯胺-鹽酸乙胺丁醇-異煙肼四聯片穩定性及溶出度試驗1、試驗對象A實施例9四聯片(以利福平吡嗪醯胺-鹽酸乙胺丁醇為片芯，包異煙肼藥物衣)B對照藥物(活性成分為利福平-吡嗪醯胺-鹽酸乙胺丁醇-異煙肼，按以下方法製備)1)分開制粒(幹法)2)調片劑pH為6.83)調片劑pH為7.04)P環糊精包合利福平法5)基礎配方(即將四種藥物直接壓片)6)市場已售四聯(瀋陽紅旗製藥有限公司的怡諾尼康片)2、試驗內容將受試藥物和各對照藥物用鋁塑泡罩包裝後，置於4(TC生化培養箱中進行l個月、3羥丙基纖維素阿拉伯膠聚乙二醇400020g30g5g5gO.Olg3g二氧化鈦紅色色素滑石粉純化水1200ml個月、6個月考察；及6(TC電熱恆溫箱中進行10天、l個月、3個月考察。1)測定各考察點樣品的利福平、異煙肼含量，與0天的利福平、異煙肼含量比較，計算降解率。2)同時對40'C6個月樣品測定利福平、異煙肼的溶出度。3、利福平、異煙肼含量測定方法-1)色譜條件與系統實用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(4.6mmX250mm5um);流動相為乙腈-0.01mol/L磷酸氫二鈉緩衝液(磷酸條件pH為6.8±0.1)梯度；檢測波長為238nm，流速為1.5mL/min，柱溫為30°C。利福平，異煙肼的相對保留時間應為1.8，0.7;異煙肼分離度不得少於4.0;理論塔板數依次不得低於50000，6000;拖尾因子不得超過2.0;重複進樣標準偏差不得超過2.0%;外標法以峰面積計算含量。2)流動相梯度程序磷酸氫二鈉緩衝鹽溶液1.4g無水磷酸氫二鈉於1升水中，磷酸調節酸度至6.8。流動相A:磷酸氫二鈉緩衝鹽溶液-乙腈(96:4)流動相B:磷酸氫二鈉緩衝鹽溶液-乙腈(45:55)tableseeoriginaldocumentpage22測定法取本品10片，分別置500毫升量瓶中，加400毫升的磷酸氫二鈉緩衝鹽溶液(磷酸調節pH為6.8)，超聲15分鐘，冷卻至室溫，並用緩衝鹽溶液稀釋至刻度，搖勻、濾過，取續濾液作為供試品溶液(2小時內有效)。精確稱量適量利福平、異煙肼對照品於磷酸氫二鈉緩衝鹽溶液-甲醇(96:4)的混合溶液中，製成每毫升分別含利福平O.16mg，異煙肼0.08mg的對照溶液(10min內有效)。精密量取供試品溶液和對照溶液各20ri，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算；以10片的平均含量作為本品的3)溶出度的測定方法高效液相色譜法(按中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。取本品，以0.01M磷酸氫二鈉緩衝溶液(用磷酸調節pH為6.8土0.1)900ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，經45min時取溶液10ml，濾過，作為供試品溶液。照含量測定項下的色譜條件，計算每粒的利福平、異煙肼、吡嗪醯胺和鹽酸乙胺丁醇溶出量。溶出限度不得低於標示量的75%。4、試驗結果表2各法所制四聯片中利福平、異煙肼含量對比tableseeoriginaldocumentpage23表4實施例9四聯片溶出度考察結果表tableseeoriginaldocumentpage245、試驗結論從表2、表3中60'C加速10天的考察結果可以得出，利用本發明方法製備的四聯片穩定性較表中其他製備法好，從4(TC加速3個月、6個月試驗結果再次證明本發明方案製得的四聯片穩定性相當好，利福平與異煙肼基本不降解，從而表明本方法確實能夠使利福平與異煙肼完全隔離，提高了二者的穩定性。從表4中可見本專利法製得的四聯片4(TC加速6個月溶出度良好，遠高於"溶出限度不得低於標示量的75%"的標準。上述試驗所用受試對照藥物的製備方法如下1.分開制粒(幹法)(1)處方利福平異煙肼吡嗪醯胺鹽酸乙胺丁醇微晶纖維素KG802交聯羧甲基纖維素鈉聚維酮S630硬脂酸鎂150g75g400g275g400g20g40g1.5%共制1000片(2)製備工藝①將異煙肼、鹽酸乙胺與微晶纖維素KG802、聚維酮S630混合，過100目篩，混勻；將混合粉壓製成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得含異煙肼的顆粒。②將利福平、吡嗪醯胺、微晶纖維素KG802、聚維酮S630、羧甲基纖維素鈉混合，過100目篩，混勻；同制含異煙肼的顆粒法製得含利福平的顆粒。◎將含異煙肼的顆粒、含利福平的顆粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得四聯片。2.調片劑pH為6.8法(1)處方150g利福平異煙肼吡嗪醯胺75g400g鹽酸乙胺丁醇275g微晶纖維素KG802400g交聯羧甲基纖維素鈉20g磷酸氫二鈉80g聚維酮S63045g共制1000片(2)製備工藝①將利福平、異煙肼、吡嗪醯胺、鹽酸乙胺、微晶纖維素KG802、部分交聯羧甲基纖維素鈉、磷酸氫二鈉、聚維酮S630混合，過IOO目篩，混勻；將混合粉壓製成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得顆粒。②將顆粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得四聯片。3.調片劑pH為7.0法(1)處方利福平150g異煙肼75g吡嗪醯胺400g鹽酸乙胺丁醇275g微晶纖維素KG802400g交聯羧甲基纖維素鈉20g磷酸氫二鈉90g聚維酮S63045g硬脂酸鎂1.5%共制1000片(2)製備工藝①將利福平、異煙肼、吡嗪醯胺、鹽酸乙胺、微晶纖維素KG802、部分交聯羧甲基纖維素鈉、磷酸氫二鈉、聚維酮S630混合，過IOO目篩，混勻；將混合粉壓製成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得顆粒。②將顆粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得四聯片。4.卩-環糊精包合利福平(1)處方利福平150gp-環糊精150g異煙肼75g吡嗪醯胺400g鹽酸乙胺丁醇275g微晶纖維素KG802400g交聯羧甲基纖維素鈉20g聚維酮S63050g硬脂酸鎂1.5%共制1000片(2)製備工藝①將利福平與p-環糊精混合至於研缽中，用研棒研磨5小時，得包合物粉。②將包合物與異煙肼、吡嗪醯胺、鹽酸乙胺丁醇、微晶纖維素KG802、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮S630混合，過100目篩，混勻；將混合粉壓製成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得顆粒。◎將顆粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得四聯片。;.基礎處方(1)處方利福平異煙肼吡嗪醯胺鹽酸乙胺丁醇微晶纖維素KG802交聯羧甲基纖維素鈉聚維酮S630硬脂酸鎂150g75g400g275g400g20g40g1.5%共制1000片(2)製備工藝①將利福平、異煙肼、吡嗪醯胺、鹽酸乙胺、微晶纖維素KG802、部分交聯羧甲基纖維素鈉、磷酸氫二鈉、聚維酮S630混合，過100目篩，混勻；將混合粉壓製成大片，再用搖擺式制粒機過24目篩制粒，得顆粒。②將顆粒、外加羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得四聯片。權利要求1、一種藥物固體複方製劑，其特徵為含有一種或幾種活性藥物製成的藥物內芯、另一種或幾種活性藥物製成的藥物衣；所述藥物衣包裹在所述藥物內芯上。2、根據權利要求1所述的藥物固體複方製劑，所述藥物內芯表面包有一層或一層以上隔離衣，然後再包裹所述藥物衣。3、根據權利要求1或2所述的藥物固體複方製劑，所述藥物衣是一層或一層以上。4、根據權利要求1或2所述的藥物固體複方製劑，含有崩解劑。5、根據權利要求1或2所述的藥物固體複方製劑，所述隔離衣和藥物衣的包衣材料是胃溶材料和/或腸溶材料。6、根據權利要求1或2所述的藥物固體複方製劑，所述活性藥物選自利福平、異煙肼、吡嗪醯胺或鹽酸乙胺丁醇中的24種。7、根據權利要求1所述的藥物固體複方製劑的製備方法，步驟為1)製備藥物內芯；2)在藥物內芯上包裹藥物衣；3)製備製劑。8、根據權利要求2所述的藥物固體複方製劑的製備方法，步驟為1)製備藥物內芯；2)在藥物內芯上包裹隔離衣，製成包衣藥物內芯；3)在包衣藥物內芯上包裹藥物衣；4)製備製劑。9、根據權利要求8所述的藥物固體複方製劑的製備方法，所述包裹隔離衣進行一次或一次以上。10、根據權利要求7或8所述的藥物固體複方製劑的製備方法，所述包裹藥物衣選自以下二種方法任一-A將藥物用適宜的溶劑溶解後，加入到包衣液中，再將含藥物的包衣液包裹在所述藥物內芯上；B將藥物直接溶於或混懸於包衣液中，包裹在所述藥物內芯上。全文摘要本發明涉及一種藥物固體複方製劑，該製劑含有一種或幾種活性藥物製成的藥物內芯、另一種或幾種活性藥物製備成的藥物衣，所述藥物衣包裹在所述藥物內芯上。複方製劑中相互會發生反應的藥物之間被分隔，在製劑中處於不同層，避免了互相作用。本發明還公開了所述藥物固體複方製劑的製備方法。文檔編號A61K31/496GK101601641SQ200810114740公開日2009年12月16日申請日期2008年6月11日優先權日2008年6月11日發明者劉均勝,飛徐申請人:重慶華邦製藥股份有限公司