用作蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b(ptp1b)抑制劑的取代萘丙氨酸衍生物的製作方法

2023-04-26 22:24:11 1

專利名稱：用作蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b(ptp1b)抑制劑的取代萘丙氨酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有PTP1B抑制活性的萘丙氨酸衍生物及含有萘丙氨酸衍生物的藥用組合物 以及它們的製備方法和醫療用途，特別是與PTP1B抑制活性有關的用途。
背景技術：
II型糖尿病是一種常見的代謝紊亂疾病，其特徵是外周對胰島素產生抵抗作用，在分子 水平表現為胰島素與胰島素受體結合後信號轉導缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是細胞內信 號轉導的重要調節因素，它由蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)和蛋白酪氨酸 磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)共同調控。近年研究發現，蛋白酪氨酸磷酸酶 IB可以去磷酸化蛋白酪氨酸，在胰島素信號轉導通路中起著重要的負調控作用。敲除PTP1B 基因，或運用反義核苷酸(ASO)抑制體內PTP1B蛋白及mRNA的表達,不僅可以顯著提高受試小 鼠對胰島素的敏感性，而且能明顯降低肥胖症的患病機率。這些研究表明，PTP1B有可能成為 治療II型糖尿病的新靶點。因此,對小分子PTP1B抑制劑的研究已成為近年來胰島素增敏劑研 究的熱點之一。

發明內容
本發明旨在能夠發現一類高效、高選擇性的PTP1B抑制劑。經多次體外蛋白酪氨酸磷酸 酯酶IB抑制實驗表明萘丙氨酸類化合物具有明顯的PTP1B抑制活性，且部分化合物活性優於 已知陽性對照物RK-682。為進一步提高活性，篩選出更佳的PTP1B特異性抑制劑，設計合成 了通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物。formula see original document page 4
對於通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物，其中R,、 R2彼此獨立地表示氫、低級烷基、
滷素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧基、羥基低級垸基、烷基硫烷基、全氟低級垸基、全 氟低級垸氧基、芳基、硝基、低級烷醯基、垸醯基、烷醯氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、 取代的烷基。
通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物其藥學上可接受的鹽為與各種有機鹼和無機鹼形 成的鹽。
目標化合物的合成路線
formula see original document page 4通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物的製備方法6-羥甲基-2-萘酚與各種單取代的 氯節溶於適當的溶劑中回流得到通式(a)表示的化合物
通式(a)表示的化合物與三溴化磷於適當的溶劑中作用得到通式(b)表示的化合物:
通式(b)表示的化合物與通式(c)表示的化合物於適當的溶劑中回流得到通式(d)表 示的化合物。
通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物的藥理測試表明，上述化合物及其藥學上可接受 的鹽有很好的PTP1B抑制活性。
具體實施例方式
以2-苯甲醯胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙氨酸為例介紹此類化合物的合成通
法
在50mL圓底燒瓶中加入2-苯甲醯胺丙二酸二乙酯0.28g(lmmo1)， 2_溴甲基-6-(2-氟-苯甲氧基)-萘O. 35g(lmmo1)，無水碳酸鉀0. 207g(l. 5mmo1)，氫氧化鈉0. 02g(0. 5mmol)和乙
通式(d)表示的化合物經過水解得到通式(e)表示的化合物。腈15mL，氮氣保護下，IO(TC回流。反應畢，過濾，洗滌，減壓蒸除溶劑，經矽膠柱層析分 離(石油醚乙酸乙酯=6: 1)，得白色固體2-苯甲醯胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸二乙酯O. 35g,收率65%。
將2-苯甲醯胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸二乙酯0. 35g(0. 6mmol)溶解於 10mL乙醇中，加入NaOH溶液，室溫攪拌。減壓蒸除大部分乙醇，用HC1溶液調PH值為2_3, 用乙酸乙酯萃取(3X10mL),合併有機相，無水硫酸鎂千燥，濃縮，得淺黃色固體2-苯甲醯 胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸乙酯，直接用於下一步反應。
將上步得到的2-苯甲醯胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙二酸乙酯溶於10mL 1， 4-二氧六環中，回流，蒸除溶劑，得2-苯甲醯胺-3-[6_(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸乙 酯。
將上步得到的2-苯甲醯胺-3-[6-(2-氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸乙酯溶於5mL四氫呋
喃中，加入NaOH溶液，室溫攪拌。用HC1溶液調ra值為2-3，蒸除大部分四氫呋喃，用乙
酸乙酯萃取(3 X 10mL)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，濃縮，得黃色固體2-苯甲醯胺-3- [6- (2-
氟-苯甲氧基)-萘-2-基]-丙酸0.23 g, m.p. 167.8-169. 1 。C ,產率81%。
力-NMR(300MHz， acetone-d6) S 7. 84-7. 78(tn, 5H), 7. 50-7. 39(m, 7H), 7. 24-7.15(m， 3H) ， 5. 28
(s, 2H)， 5. 03-5. OO(t， 1H， J"=8. lHz), 3. 50-3. 46(m， 1H), 3. 36-3. 32(m， 1H)。 通式(1)、 (II)和(III)化合物均可按上法合成。
權利要求
1、通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽其中，R1、R2彼此獨立地表示氫、低級烷基、滷素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧基、羥基低級烷基、烷基硫烷基、全氟低級烷基、全氟低級烷氧基、芳基、硝基、低級烷醯基、烷醯基、烷醯氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基。
2、通式(II)的化合物及其藥學上可接受的鹽formula see original document page 2其中，R1、R2彼此獨立地表示氫、低級烷基、滷素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧 基、羥基低級烷基、烷基硫烷基、全氟低級垸基、全氟低級垸氧基、芳基、硝基、低級烷 醯基、垸醯基、垸醯氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基。
3、通式(III)的化合物及其藥學上可接受的鹽其中，R:、 R2彼此獨立地表示氫、低級烷基、滷素、氨基、低級鏈烯基、羥基、垸氧 基、羥基低級烷基、垸基硫垸基、全氟低級垸基、全氟低級烷氧基、芳基、硝基、低級烷 醯基、烷醯基、垸醯氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基。
4、 通式(I), (II)， (III)的化合物及其藥學上可接受的鹽。
5、 通式(I), (II), (III)所表示的化合物及其藥學上可接受的鹽在臨床上的用途，尤其是用於作 為與PTP1B抑制作用有關的用途。
6、 通式(I), (11)， (III)的化合物的製備方法。
全文摘要
本發明涉及通式(I)(II)(III)的萘丙氨酸衍生物，其中R1和R2如本說明書和權利要求中所定義，這些化合物用於抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，特別是PTP1B，且用於製備治療各種糖尿病、肥胖症及其併發症藥物中應用。
文檔編號C07C235/20GK101519363SQ20081008242
公開日2009年9月2日 申請日期2008年3月1日 優先權日2008年3月1日
發明者全哲山, 孫良鵬, 樸虎日, 樸虹花 申請人:延邊大學