製備前體脂質體的方法及其裝置的製作方法
2023-04-27 00:37:01
專利名稱：製備前體脂質體的方法及其裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物的製備方法及其裝置，特別是將藥物與膜材料分散於水溶性固相載體上而製得前體脂質體的製備方法及其製備裝置。
背景技術：
脂質體具有結構與機體組織細胞膜結構相似、生物相容性好等性質，可促使藥物吸收、提高療效，減少給藥劑量，降低毒副作用。而其本身具有易得、無毒性、可生物降解等特性。載藥脂質體作為藥物新的給藥系統的優越性已被大量文獻證實。但它是液態，在貯存中易出現藥物滲漏、膠體粒子間聚集、甚至難於放大生產等缺點。為克服上述缺點可採用冰凍乾燥將脂質體製成凍幹品或直接將藥物製成固態的前體脂質體。前體脂質體在防止藥物滲漏和膠體粒子間聚集等方面有很大改善、避免了包封率降低和粒徑變大等問題，目前報導的前體脂質體製備方法主要有改進的旋轉蒸發法、噴霧乾燥法和流化床噴霧乾燥法等。簡述如下1.改進的旋轉蒸發法(又稱作真空膜板法)此法是以實驗室旋轉薄膜濃縮儀為基礎的，首先於1986年由Payne等提出，並製得兩性黴素B前體脂質體〔參見文獻Nicholas I.Payne，PeterTimmins，Cherly V.Ambrose et al.``ProliposomesA Novel Solution toan Old Problem″Journal of Pharmaceutical Sciences1986，75(4)325-329〕。後分別有用類似方法製得鹽酸普萘洛爾前體脂質體及尼古丁前體脂質體的報導。2.噴霧乾燥法有人用此法製備氟尿嘧啶前體脂質體，具體方法為首先以熔融法製備氟尿嘧啶脂質體，再進行減壓噴霧乾燥得到類白色的前體脂質體〔參見文獻陳琪，陳春在等「噴霧乾燥製備前體脂質體的基礎研究」瀋陽藥科大學學報1997，14(3)166-169〕。3.流化床噴霧乾燥法Katare等先後用此法製備布洛芬前體脂質體和吲哚美辛前體脂質體。此法是在流化床中將藥物與膜材料磷脂的混合溶液噴霧於泡騰顆粒表面，加入水重組成脂質體時，藉助泡騰顆粒與水接觸時的劇烈翻動，形成均勻的脂質體〔參見文獻O.P.Katare，S.P.Vyas and V.K.Dixit.``Enhanced in vivoperformance of liposomal indomethac in derived from effervescentgranule based proliposomes″J.Microencapsulation1995，12(5)487-493〕。
綜上所述，這些前體脂質體的製備方法雖各有優勢，但是它們均需一定程度的加熱，使對熱敏感藥物及生物活性物質的前體脂質體製備受到限制。另外，改進旋轉蒸發法僅適用於實驗室操作，難於大規模生產；噴霧乾燥法及硫化床噴霧乾燥法均需要價格昂貴的特殊設備，不僅投資成本高、操作相對繁瑣，並且投料量相對較大，給某些來源有限的藥物的處方篩選帶來困難。
發明內容
本發明的目的是為了克服上述現有技術中的不足之處而提供一種成本低廉、條件溫和、操作簡便，不僅適用於一般藥物，還同時適合於對熱敏感藥物及生物活性物質，既可用於實驗室研究又可用於大規模生產的前體脂質體製備方法及其裝置。
本發明製備前體脂質體的方法是在事先裝有80～300目粒度水溶性載體的裝置中，一邊逐漸加入藥物溶解或混懸或乳化於溶有膜材料的有機溶液，一邊在真空狀態下攪拌翻動除去溶劑，條件為室溫；真空壓力為0.050～0.097mPa；翻動下維持0.5～5h後，於真空乾燥器中放置過夜，經過80～300目篩，整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。
上述所指藥物包括固態或液態的水溶性藥物、脂溶性藥物、水中或有機溶劑中溶解度均不好的藥物，或其溶液，特別是對熱敏感的藥物或生物活性物質。膜材料可選用卵磷脂、豆磷脂、腦磷脂、磷脂醯二醇胺、膽固醇、膽固醇乙醯脂、β-谷甾醇、牛膽酸鈉、蛋磷脂醯膽鹼、合成二棕櫚醯-DL-α-磷脂醯膽鹼、合成磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鯨蠟磷脂、二肉豆寇醯卵磷脂、硬脂醯胺，或上述部分化合物的混合物。水溶性載體可選用有機固體物質，如山梨醇、甘露醇等或無機固體物質，如氯化鈉等，或上述物質的混合物。其中藥物-膜材料-水溶性載體之比例範圍是20∶10～4000∶1～40000。
本發明專用於製備前體脂質體的裝置是由真空系統、冷卻井和前體脂質體製備裝置三部分組成，真空系統有真空表、真空泵或水泵、真空接口；冷卻井為一容器，有真空管道分別與前體脂質體製備容器以及真空系統相連，它可利用其冷卻環境收集藥物-膜材料溶液加於水溶性載體上之後，在負壓環境下揮發的有機溶劑；前體脂質體製備裝置上面由加液管道可向製備容器中加入藥物-膜材料溶液，中間是前體脂質體的製備容器，攪拌可以由旋渦混合器、外置式機械攪拌器或具有內置式攪拌設備的製備容器提供。
本發明與現有技術相比具有如下優點1.本發明適用於將固態或液態的水溶性藥物、脂溶性藥物、水中或有機溶劑中溶解度均不好的藥物，或其溶液，特別是對熱敏感的藥物或生物活性物質等製備成前體脂質體，為各類藥物前體脂質體新型給藥系統的開發與研究奠定了基礎。
2.本發明採用低成本裝置將藥物在不加熱的溫和條件下除去溶劑，製成固態的前體脂質體貯存，遇水後重組成脂質體。它除保留了一般前體脂質體的特點外，改善了脂質體在貯存中的藥物滲漏、膠體粒子間的聚集而導致包封率下降及粒徑變大等問題。另外，還由於在製備過程中無需加熱，避免了對熱敏感的藥物或生物活性物質在製備過程中受熱分解或變質等問題，特別適用於對熱敏感、易變質藥物的前體脂質體製備。為前體脂質體新型給藥系統的研究與開發提供了更加科學、更加先進的方法。
3.本發明的製備裝置成本低廉、條件溫和、操作簡便，易於推廣，同時適用於前體脂質體的實驗室研究和工廠大規模生產。較之於目前其它方法，具有不可比擬的優勢。
圖1是本發明專用裝置使用旋渦混合器的示意圖。
圖2是本發明專用裝置使用機械攪拌器的示意圖。
圖3是本發明專用裝置使用內置式攪拌設備的示意圖。
具體實施例方式本發明以下將結合實施例及說明書附圖作進一步的詳述實施例1.維甲酸及其衍生物脂溶性好，對光、熱不穩定，在空氣中易吸潮變質。是抗皮膚角質化異常的藥物或細胞誘導分化藥物，又用於治療夜盲症、乾眼病、痤瘡等。它易引起高白症、顱內高壓綜合症，對有些患者它還會引起原因不明的發熱、呼吸困難等綜合症。將其製成前體脂質體，遇水後重組成脂質體，由於其既與機體組織細胞膜結構相似，生物相容性好，又可提高藥物的穩定性與生物利用度，減少給藥量，降低毒副作用。
製備維甲酸前體脂質體A的方法及裝置(參見裝置示意圖1)取卵磷脂0.1g，加入四氫呋喃0.3ml，旋渦震蕩促溶。加入4.7mg維甲酸，震蕩後，攪拌下將磷脂藥物溶液滴入裝有1.8g山梨醇的圓底燒瓶中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；避光；真空度0.097mPa；翻動下維持2h後，於真空乾燥器中放置過夜。經過篩整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。取一定量加水重組成脂質體後，經凝膠柱分離游離藥物與脂質體內藥物，測定包封率為76.46％。
實施例2.製備維甲酸前體脂質體B的方法及裝置(參見裝置示意圖2)取β-骨甾醇1.0g，膽固醇0.2g，加入乙醚3.5ml，旋渦震蕩促溶。加入50mg維甲酸，震蕩後，攪拌下將磷脂藥物溶液滴入裝有18g山梨醇的圓底燒瓶中，用裝置2翻動下除去溶劑。條件為室溫；避光；真空度0.050mPa；翻動下維持3h後，於真空乾燥器中放置過夜。經過篩整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。
實施例3.天麻素為苷類，水溶性好，是用於治療神經衰弱、血管神經性頭痛、三叉神經痛、坐骨神經痛、眩暈症及高血壓的藥物。但它有口鼻乾燥、頭暈、胃部不適等不良反應。將其製成前體脂質體，遇水後重組成脂質體，其既與機體組織細胞膜結構相似，生物相容性好，又可提高藥物的生物利用度，減少給藥量，降低毒副作用。
製備天麻素前體脂質體A的方法及其裝置(參見裝置示意圖1)取卵磷脂0.1g，加入四氫呋喃0.30ml，旋渦震蕩促溶。加入4.7mg天麻素，震蕩，加入裝有1.8g山梨醇的圓底燒瓶中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.097mPa；翻動下維持40mi n後，於真空乾燥器中放置過夜。經過篩整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。取一定量加水重組成脂質體後，經凝膠柱分離游離藥物與脂質體內藥物，測定包封率為33.06％。
實施例4.製備天麻素前體脂質體B的方法及其裝置(參見裝置示意圖1)取磷脂醯膽鹼0.1g，膽固醇0.1g，加入乙醚0.50ml，旋渦震蕩促溶。加入0.2g天麻素，震蕩，加入裝有2g D-甘露醇的圓底燒瓶中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.097mPa；翻動下維持40min後，於真空乾燥器中放置過夜。經過篩整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。
實施例5.製備天麻素前體脂質體C的方法及其裝置(參見裝置示意圖2)取豆磷脂10g，加入乙酸乙酯3.0ml，旋渦震蕩促溶。加入20g天麻素，震蕩，加入裝有1g氯化鈉的圓底燒瓶中，用裝置2翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.050mPa；翻動下維持3h後，於真空乾燥器中放置過夜。經過篩整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。
實施例6.製備天麻素前體脂質體D的方法及其裝置(參見裝置示意圖3)取硬脂醯胺200g，加入四氫呋喃800ml，超聲波促溶。加入15g天麻素，震蕩，分次加入裝有1.8kg氯化鈉的容器中，用裝置3翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.087mPa；翻動下維持4h後，於真空乾燥器中放置過夜。經過篩整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。
實施例7.單峰胰島素是一種多肽類激素，與其它生物活性物質一樣，易變質，穩定性差。臨床上為降血糖藥，具有調節糖代謝促進組織對糖的利用，調節血糖水平，使高血糖降低的作用；但若使用過量可使血糖過低，出現精神不安、脈搏加快、瞳孔散大、焦急、頭暈、供濟失調、震顫、昏迷甚至驚厥。將其製成前體脂質體，遇水後重組成脂質體，其既與機體組織細胞膜結構相似，生物相容性好，又可提高藥物的生物利用度，減少給藥劑量，降低毒副作用。
製備單峰胰島素前體脂質體的方法及其裝置(參見裝置示意圖1)取卵磷脂0.1g，加入乙醚0.3ml，旋渦震蕩促溶。加入4mg單峰胰島素，震蕩，分次加入裝有9g甘露醇的容器中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；真空度0.087mPa；翻動下維持1h後，於真空乾燥器中放置過夜。經過篩整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。
實施例8.順鉑的水溶性及脂溶性均不好，是目前臨床上常用的金屬鉑類抗癌藥，具有抗癌譜廣對乏氧細胞有效的特點。但它常有消化道反應、腎臟毒性、骨髓抑制及聽神經毒性等毒副作用。將其製成前體脂質體，遇水後重組成脂質體，其既與機體組織細胞膜結構相似，生物相容性好，又可提高藥物的生物利用度，減少給藥劑量，降低毒副作用。
製備順鉑前體脂質體A的方法及其裝置(參見裝置示意圖1)取卵磷脂0.1g，加入四氫呋喃0.30ml，旋渦震蕩促溶。加入4.7mg順鉑，震蕩，加入裝有1.8g山梨醇的圓底燒瓶中，用裝置1翻動下除去溶劑。條件為室溫；避光；真空度0.097mPa；翻動下維持40min後，於真空乾燥器中放置過夜。經過篩整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。取一定量加水重組成脂質體後，經凝膠柱分離游離藥物與脂質體內藥物，測定包封率為59.63％。
實施例9.製備順鉑前體脂質體B的方法及其裝置(參見裝置示意圖2)取腦磷脂1g，加入二氯甲烷6ml，旋渦震蕩促溶。加入5mg順鉑，震蕩，加入裝有10g甘露醇的圓底燒瓶中，用裝置2翻動下除去溶劑。條件為室溫；避光；真空度0.050mPa；翻動下維持5h後，於真空乾燥器中放置過夜。經過篩整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體。
實施例10.一種製備前體脂質體的方法中的專用裝置，是由真空系統〔1〕、冷卻井〔2〕和前體脂質體製備裝置〔3〕三部分組成，真空系統有真空表〔4〕、真空泵或水泵〔5〕、真空接口〔6〕組成；冷卻井〔2〕為一容器，有真空管道〔7〕和溶劑回收管〔8〕它可在冷卻環境中收集磷脂藥物溶液加於水溶性載體上之後，在負壓環境所揮發的有機溶劑；脂質體製備裝置〔3〕上面由加液管道〔9〕可向製備容器加磷脂藥物溶液，中間是製備前體脂質體的製備容器〔10〕，攪拌可以由旋窩混合器〔11〕(實施例1、3、4、7、8所使用)、外置式機械攪拌器〔12〕(實施例2、5、9所使用)或製備容器內具有內置式攪拌的設備〔13〕(實施例6所使用)提供。
權利要求
1.一種製備前體脂質體的方法，其特徵在於在事先裝有80-300目粒度水溶性載體的裝置中，一邊逐漸加入藥物溶解或混懸或乳化於溶有膜材料的有機溶液，一邊在真空狀態下攪拌翻動除去有機溶劑，條件為室溫；真空壓力為0.050～0.097mPa；翻動下維持0.5～5h後，於真空乾燥器中放置過夜，經過80～300目篩，整粒後，得到顆粒均勻、流動性好的前體脂質體；其中藥物-膜材料-水溶性載體之比例範圍是20∶10～4000∶1～40000。
2.根據權利要求1所述的製備前體脂質體的方法，其特徵在於所說的藥物包括固態或液態的水溶性藥物、脂溶性藥物、水中或有機溶劑中溶解度均不好的藥物，或其溶液，特別是對熱敏感的藥物或生物活性物質。
3.根據權利要求1所述的製備前體脂質體的方法，其特徵在於所說的膜材料可選用卵磷脂、豆磷脂、腦磷脂、磷脂醯二醇胺、膽固醇、膽固醇乙醯脂、β-谷甾醇、牛膽酸鈉、蛋磷脂醯膽鹼、合成二棕櫚醯-DL-α-磷脂醯膽鹼、合成磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鯨蠟磷脂、二肉豆寇醯卵磷脂、硬脂醯胺，或上述部分化合物的混合物。
4.根據權利要求1所述的製備前體脂質體的方法，其特徵在於水溶性載體可選用有機固體物質，如山梨醇、甘露醇或無機固體物質，如氯化鈉，或上述物質的混合物。
5.一種用於權利要求1製備前體脂質體的方法中的專用裝置，其特徵在於由真空系統〔1〕、冷卻井〔2〕和前體脂質體製備裝置〔3〕三部分組成，真空系統有真空表〔4〕、真空泵或水泵〔5〕、真空接口〔6〕；冷卻井〔2〕為一容器，有真空管道〔7〕、〔8〕分別與前體脂質體製備容器以及真空系統相連，它可利用其冷卻環境收集藥物-膜材料溶液加於水溶性載體上之後，在負壓環境下揮發的有機溶劑；脂質體製備裝置〔3〕上面由加液管道〔9〕可向製備容器中加入藥物-膜材料溶液，中間是前體脂質體的製備容器〔10〕，攪拌可以由旋渦混合器〔11〕、外置式機械攪拌器〔12〕或具有內置式攪拌設備的製備容器〔13〕提供。
全文摘要
本發明是將不同性質的藥物製成前體脂質體的方法及專用製備裝置。其特點是將溶解性不同的各類藥物，或其溶液，特別是對熱敏感的藥物或生物活性物質，溶解或混懸或乳化於溶有膜材料的有機溶劑中，分散於水溶性載體上，用本裝置在不加熱的條件下除去有機溶劑，得到乾燥、粒度均勻、流動性好的前體脂質體，遇水後重組成脂質體。本發明採用低成本裝置、簡便操作，以溫和條件製備的前體脂質體，除保留一般前體脂質體的特點外，它既不易聚集且不易滲漏，還可避免製備過程中藥物受熱分解或變質等問題，特別適用於對熱敏感藥物及生物活性物質的前體脂質體製備，為前體脂質體新型給藥系統的實驗室研究與大規模生產均提供了更科學、更先進的方法。
文檔編號A61J3/00GK1411803SQ02133679
公開日2003年4月23日 申請日期2002年8月29日 優先權日2002年8月29日
發明者楊紅 申請人:四川大學